梅 菲 王科委 孫建鋒 官文飛 黃明魁 熊 江 李 裕

1三峽大學第一臨床醫(yī)學院/宜昌市中心人民醫(yī)院血管外科，湖北 宜昌 443000

2解放軍總醫(yī)院血管外科，北京 100853

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一種累及四肢中、小動靜脈的慢性、節(jié)段性、閉塞性疾病，其病理特征是炎性血栓形成[1]。TAO是一種非動脈硬化性炎性疾病，診斷該疾病需排除導致動脈硬化或其他閉塞性血管病的危險因素，如閉塞性動脈硬化、創(chuàng)傷性動脈血栓形成、腘動脈陷迫綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或貝赫切特綜合征等[2]。世界范圍內(nèi)均有TAO發(fā)病，但不同地區(qū)的TAO發(fā)病率存在差異；早期TAO的患病率呈下降趨勢[3]，但近年來女性TAO患者發(fā)病率從11%上升至23%[4]。TAO的病因尚不明確，治療手段有限，預后較差，5 年的截肢風險為25%，10年的截肢風險為38%，20年的截肢風險為46%[5]，且患者多為45歲以下青壯年，造成了巨大的社會負擔。本文對文獻中的TAO危險因素、發(fā)病機制和診療進展并進行綜述，為探索新的診療手段提供理論依據(jù)。

1 危險因素及發(fā)病機制

1.1 吸煙

吸煙在TAO的發(fā)生和發(fā)展中起著關鍵作用，戒煙可以延緩病情進展[6]。煙草中含有大量有害物質(zhì)，尼古丁可導致血管收縮，內(nèi)皮細胞損傷，還可作為抗原使B細胞功能亢進，T細胞功能下降，導致機體免疫功能紊亂，形成免疫復合物積聚于血管壁而誘發(fā)TAO。煙草糖蛋白通過Ⅶ因子激活內(nèi)源性凝血途徑，導致血栓形成。同時，吸煙還與高纖維蛋白血癥相關，導致高凝狀態(tài)[7]。研究表明，TAO患者戒煙后癥狀得到明顯改善，而勸誡后仍吸煙者的截肢率達50%～65%[8-9]。

1.2 免疫炎性因素

1.2.1 T細胞相關的免疫損傷

Ketha和Cooper[10]認為TAO是一種自身免疫性疾病，但目前并沒有足夠的證據(jù)來證明TAO相關的免疫紊亂過程[11]。在一項研究中，TAO患者與對照組比較，其血清中多種免疫復合物水平顯著升高，如抗內(nèi)皮細胞抗體、抗中性粒細胞抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）和抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，ACA）[12]。ACA刺激單核細胞和血管內(nèi)皮細胞分泌組織因子引起高凝狀態(tài)；ACA對抗凝蛋白C、抗凝血酶Ⅲ有抑制作用，對血管內(nèi)皮細胞釋放前列環(huán)素也有抑制作用；ACA介導血管內(nèi)皮細胞過度表達黏附分子，導致血小板和炎性細胞黏附，形成細胞性炎性血栓[13-14]。ANCA干擾T細胞生成和亞群分化。此外，CD4+和CD8+T淋巴細胞聚集于血管內(nèi)膜，導致內(nèi)膜病理性改變。掃描電鏡發(fā)現(xiàn)TAO患者血管閉塞處有免疫復合物和巨噬細胞聚集，以及中性粒細胞浸潤。

1.2.2 白細胞介素

白細胞介素-33導致內(nèi)皮細胞功能障礙，影響TAO發(fā)生與疾病進展，內(nèi)皮細胞被認為是白細胞介素-33調(diào)節(jié)過敏性炎性反應的首要功能靶點[15]。白細胞介素-33屬于白細胞介素-1細胞因子家族，存在于內(nèi)皮細胞和上皮細胞的細胞核中[16]，是白細胞介素-1受體家族成員致瘤抑制因子2（suppressor of tumorigenicity 2，ST2）的配體[17]。ST2配體是一種跨膜蛋白，包含三個細胞外免疫球蛋白結構域、細胞內(nèi)Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）和白細胞介素-1受體結構域[18]。白細胞介素-33與ST2結合后，激活TLR信號通路，誘導產(chǎn)生白細胞介素-1相關蛋白激酶、腫瘤壞死因子受體相關因子6、絲裂原活化蛋白激酶和核因子κB，觸發(fā)單核細胞黏附和局部炎性反應，導致內(nèi)皮細胞損傷[19]。受損的內(nèi)皮細胞繼續(xù)產(chǎn)生白細胞介素-33，導致免疫激活和Th2細胞積聚，提高局部白細胞介素-4、白細胞介素-5和白細胞介素-13的水平[20]。此外，白細胞介素-33增強內(nèi)皮細胞表面細胞間黏附分子的表達，增強白細胞黏附，破壞內(nèi)皮屏障，最終導致內(nèi)皮細胞不可逆的損傷。

1.3 感染因素

研究表明，牙周病是導致TAO的一個重要危險因素，口腔內(nèi)細菌入血，導致菌血癥，通過直接的細胞毒性或間接的炎性反應誘導加重TAO炎性病變[21-22]。牙周炎患者在咀嚼食物時、不正確使用牙線或刷牙后、其他輕微創(chuàng)傷時，都會導致牙周細菌入血并向全身播散，從而感染和損害血管內(nèi)皮，導致血栓形成及小動脈栓塞[22]。發(fā)炎的牙周組織會釋放炎性介質(zhì)，如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子-α和C反應蛋白等[23]。據(jù)研究顯示，牙周細菌DNA已在腹主動脈瘤壁、動脈粥樣硬化斑塊、原發(fā)性靜脈曲張及TAO患者的閉塞動脈中檢測到[23-24]。

立克次體也被認為是TAO的致病原因。立克次體是一種附著在血管內(nèi)皮細胞膜上的病原體，可通過跳蚤或虱子叮咬后感染人體，其基因組整合到宿主的DNA中，從而抑制內(nèi)皮細胞的凋亡。Fazeli等[25]研究發(fā)現(xiàn)，1例TAO患者行左側膝關節(jié)平面以下截肢手術，從截肢的動脈、靜脈和微血管中提取25份DNA樣本，其中三份樣本為立克次體陽性。因此了解TAO患者的傳染病因至關重要，因為早期的抗生素治療或疫苗接種可以預防立克次體及其他微生物相關的TAO發(fā)生。

1.4 高凝狀態(tài)

多項研究表明TAO與凝血系統(tǒng)異常存在關聯(lián)[26-28]。TAO臨床表現(xiàn)為動脈血栓形成和復發(fā)性血栓性靜脈炎等臨床特征。ACA與TAO的相關性已被公認，一項研究表明，TAO患者的ACA表達率為36%，明顯高于閉塞性動脈硬化患者的8%及匹配的健康對照組的2%，而且ACA滴度越高，截肢風險越大[26]。此外，TAO患者血清中β2-糖蛋白Ⅰ抗體較高[27]。然而，Huh等[28]認為ACA的高表達是一種繼發(fā)現(xiàn)象，并非TAO的促發(fā)因素。

另外，凝血和纖溶系統(tǒng)失衡也與TAO的發(fā)生存在關聯(lián)。在一項針對穩(wěn)定期TAO患者和健康對照組的研究中，穩(wěn)定期TAO患者血漿纖維蛋白凝塊與對照組比較，通透性降低，形成速度更快，溶解速度降低，此外，在穩(wěn)定期TAO患者中觀察到高濃度的D-二聚體、組織型纖溶酶原激活劑、纖溶酶原激活物抑制劑-1和纖維蛋白肽A[29]，這可能是炎性激活的結果。在TAO患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，凝血因子Ⅷ濃度較高，血小板黏附較快，血液黏度增加[30]。

1.5 性激素

TAO好發(fā)于20～45歲的吸煙男性，女性較少，可能和雌激素對血管壁的保護作用有關，有研究表明，對小鼠持續(xù)使用麥角胺醇可致足趾壞死，若同時給小鼠注射雌二醇，可保護雌鼠的足趾不再發(fā)生壞死，而雄鼠并無此保護作用[31]。流行病學研究顯示，女性TAO患者出現(xiàn)逐漸增多的趨勢，這可能與女性吸煙人群上升有關，也可能與年齡增大，雌激素分泌減少，對血管壁的保護作用降低有關[4]。

1.6 遺傳因素

一項研究針對TAO患者與健康對照組的遺傳因素進行探討，7例TAO患者存在溶基質(zhì)素-15A/6A純合子，5例對照組和3例TAO患者存在一氧化氮合酶基因5’-側翼區(qū)T-786C純合子，1例對照組和7例TAO患者存在C677T位點-亞甲基四氫葉酸還原酶純合子或復合C677T位點-A1298C位點雜合子。同時，還發(fā)現(xiàn)了溶基質(zhì)素-15A/6A多態(tài)性的3代垂直傳遞[32]。Avcu等[33]研究認為，TAO患者存在較多的基因突變，如凝血酶原基因20210G突變?yōu)锳、凝血因子V1691G突變?yōu)锳、凝血因子V4070A突變?yōu)镚突變。

2 TAO診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

TAO通常始于遠端中、小動脈，隨著疾病進展可累及近心端血管。少數(shù)情況下也可累及較大動脈[34]。早期癥狀表現(xiàn)為患肢發(fā)涼、麻木、間歇性跛行、游走性血栓性靜脈炎，后期可出現(xiàn)靜息痛、患肢遠端動脈搏動消失、肢端壞死或者潰瘍、干性壞疽或濕性壞疽等。

動脈造影是診斷TAO的關鍵檢查，但不能作為診斷的金標準。典型的動脈造影表現(xiàn)為病變通常累及肘關節(jié)和/或膝關節(jié)以遠的中、小動脈；出現(xiàn)跳躍和節(jié)段性的閉塞性病變；閉塞段鄰近的側支循環(huán)形成；典型的螺旋狀（Corkscrew征），也被稱為“樹根”或“蜘蛛腿”征[35]。

TAO患者常具有典型的病理特征。TAO急性期病理表現(xiàn)為高度細胞化的炎性血栓，血栓內(nèi)微膿腫形成，血管壁炎性較少；可能存在多核白細胞、多核巨細胞[3]。TAO穩(wěn)定期病理表現(xiàn)為動脈和靜脈血栓形成；包括內(nèi)彈性層在內(nèi)的血管壁結構保持完整。這一特征可將TAO與動脈粥樣硬化和其他類型的血管炎進行區(qū)分，后者通常會破壞內(nèi)彈性層和中膜[36]。

2.2 診斷標準

目前沒有公認的TAO診斷標準，臨床上常用的有以下兩個標準。Shionoya標準[37]：（1）吸煙史；（2）50歲以前出現(xiàn)癥狀；（3）腘動脈以遠動脈閉塞；（4）上肢受累或游走性靜脈炎；（5）不存在除吸煙以外的動脈粥樣硬化危險因素。Olin標準[3]：（1）年齡＜45歲；（2）有近期吸煙史或正在吸煙；（3）下肢缺血表現(xiàn)為跛行、靜息痛、缺血性潰瘍或壞疽；（4）排除明確的自身免疫性疾病、血液高凝狀態(tài)、糖尿??；（5）超聲心動圖或動脈造影排除近端來源的栓子；（6）受累和非受累肢體的臨床癥狀與動脈造影的結果一致。

Papa等[38]提出了一個更為具體的TAO評分系統(tǒng)，對TAO的診斷也有一定的臨床指導意義，通過該評分系統(tǒng)，患者可以被客觀地分層和分類，診斷的確定性也可以進行量化：確定計為6分及以上，可能計為4～5分，可疑計為2～3分，排除計為0～1分。

3 TAO的治療

3.1 戒煙

目前，TAO的發(fā)病機制尚不明確，治療手段較多但收效甚微，而停止吸煙和禁止其他任何形式的煙草攝入可獲得確切療效，從而有效減緩TAO進展和避免截肢[39]。研究顯示，所有失去肢體的患者都沒有嚴格戒煙，而該研究中戒煙患者均沒有出現(xiàn)截肢的結局[40]。正在吸煙的TAO患者截肢的風險將持續(xù)存在，但有吸煙史的TAO患者在戒煙8年后，吸煙所帶來的危險因素已逐漸被消除，盡管這類戒煙患者的TAO發(fā)病率高于年齡相匹配的對照組，而且生活質(zhì)量受到影響，但兩組預期壽命比較無顯著性差異[41]。因此，醫(yī)師必須著重教育和勸告患者停止使用所有煙草制品，同時，還應告知患者，即使每天只吸1～2支煙，也會使疾病長期存在，如果能夠停止吸煙，疾病將得到緩解，從而避免截肢。另外，必須強調(diào)控煙衛(wèi)生保健政策的重要性，鼓勵年輕人遠離煙草[42]。

3.2 藥物治療

無論是急性期還是緩解期的TAO患者，均應根據(jù)泛大西洋學會聯(lián)盟和美國心臟病學會/美國心臟學會的建議使用抗血小板藥物和輕度步行運動策略進行治療，嚴重肢體缺血（靜息痛或組織缺失）的患者應及時住院治療[43]。目前，對急性期TAO患者有效的治療方法主要是前列環(huán)素類藥物。在一項隨機對照試驗中，與單用阿司匹林相比，聯(lián)合使用前列環(huán)素類似物能有效促進潰瘍的愈合，且靜息痛在28 d后消失，但6個月后截肢率相似，這一研究表明，聯(lián)合靜脈注射前列環(huán)素類似物在治療靜息痛和缺血性潰瘍方面比單用阿司匹林更有效[44]。

3.3 外科手術治療

TAO患者中，動脈閉塞通常位于肢體遠端，并且沒有流出道，多數(shù)情況下不宜進行外科血運重建，一項236例TAO患者的研究中，只有11例患者有條件接受旁路手術；平均隨訪2.8年，一期和二期通暢率分別為49.0%和62.5%[45]。一項探討216例TAO患者手術療效的研究中，分為交感神經(jīng)切除術組及血管重建手術組，其中血管重建手術組又分為血管內(nèi)膜剝脫組（A組）及血管旁路組（B組），A組隨訪30個月，4例患者血管閉塞，通暢率為20%；B組隨訪1～7年，有6例患者出現(xiàn)移植物閉塞，通暢率為62.5%[46]。一項包含了266例TAO患者的研究中，納入了38例行旁路手術患者，在6個月～8年的隨訪中，總體通暢率僅為24%[47]。同樣，一項包含198例TAO患者的研究中，血管旁路術患者19例，平均隨訪5.4年，通暢率為57.9%[48]。在積極戒煙的基礎上，采取旁路手術治療解剖條件合適的嚴重肢體缺血TAO患者，對于緩解癥狀和延緩截肢有一定的臨床價值。

一項探討大網(wǎng)膜移植術治療TAO的研究納入43例TAO患者，15例接受游離大網(wǎng)膜移植，28例接受帶蒂大網(wǎng)膜移植，兩組患者在患肢皮膚溫度、顏色改變、間歇性跛行、靜息痛、潰瘍及截肢后潰瘍愈合等方面比較無統(tǒng)計學差異，且均無大截肢[49]。這表明TAO患者接受大網(wǎng)膜移植可獲得較好的臨床效果，降低截肢率。

3.4 血管腔內(nèi)治療

血管腔內(nèi)治療可應用于無遠端流出道或無足夠靜脈橋血管的患者[50]。研究表明，對于患有嚴重肢體缺血的TAO患者，血管腔內(nèi)治療具有較高的技術成功率和保肢率[51]。一項研究將納入33例存在嚴重肢體缺血的TAO患者分為血管腔內(nèi)組和外科搭橋組。血管腔內(nèi)組1年和3年的血管通暢率分別為95.0%和87.7%，與外科搭橋組相似（1年和3年血管通暢率分別為100%和87.5%）[52]。另一項包含13例嚴重肢體缺血的TAO研究中，首次行血管腔內(nèi)手術的技術成功率為92.3%，所有患者的潰瘍均愈合，但有4例患者在隨訪中出現(xiàn)靜息痛或潰瘍復發(fā)[53]。一項探討腔內(nèi)球囊成形術治療TAO的研究納入82例TAO患者，52例隨機接受腔內(nèi)球囊成形術治療的患者為血管腔內(nèi)組，30例接受西洛他唑和阿司匹林治療的患者為保守治療組，血管腔內(nèi)組無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，膝上和膝下病變的技術成功率分別為100%和90%，血管腔內(nèi)組的缺血性潰瘍在術后6個月完全愈合，平均愈合時間為（3.0±0.9）個月，而保守治療組缺血性潰瘍的平均愈合時間為（5.8±1.7）個月，差異有統(tǒng)計學意義[54]。這表明血管腔內(nèi)治療對TAO患者是一種有效的治療策略，可緩解TAO的臨床癥狀。

3.5 自體骨髓源性干細胞治療

干細胞治療是一種通過植入多能干細胞，誘導其定向分化為血管內(nèi)皮細胞，形成新的血管，從而改善局部微循環(huán)、緩解靜息痛、促進潰瘍愈合的治療手段。自體干細胞的來源包括骨髓、臍血及脂肪組織[55]。在一項納入了59例TAO患者的研究中，19例單用阿司匹林治療，40例口服阿司匹林聯(lián)合注射自體骨髓來源的單核細胞為干細胞組，干細胞組10年無截肢生存率為85.3%，而單用阿司匹林者10年無截肢生存率為40%，潰瘍面積、踝肱指數(shù)、經(jīng)皮氧分壓和疼痛評分也隨著自體骨髓來源的單核細胞治療而顯著改善[56]。另一項研究中，共有5例嚴重肢體缺血患者（4例TAO患者，1例閉塞性動脈硬化患者）使用自體骨髓干細胞療法，所有患者均觀察到疼痛、步行距離、踝肱指數(shù)得到改善；3例患者潰瘍消失，1例患者潰瘍變??；3例患者血管造影檢測到新的側支循環(huán)[57]。

3.6 交感神經(jīng)切除術

除吸煙外，交感神經(jīng)高活性引起的血管痙攣被認為是導致TAO的另一個危險因素[58]。目前，交感神經(jīng)切除術，特別是腰交感神經(jīng)切除術，已用于潰瘍不愈合的缺血性病變患者[59]。然而，研究表明踝肱指數(shù)＜0.3的患者對交感神經(jīng)切除術的療效較差[60]。考慮到交感神經(jīng)切除術的并發(fā)癥（如性功能障礙和自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂），其風險獲益比尚無定論，應研究如何降低該術式的并發(fā)癥或制定其他替代治療策略[61]。

3.7 中西醫(yī)結合療法

采用中西醫(yī)結合療法治療TAO患者也具有一定臨床價值。研究顯示，61例組織壞死期的TAO患者經(jīng)靶動脈灌注銀杏葉提取物，手術成功率100%，患肢在疼痛評分、皮溫、跛行距離、踝肱指數(shù)、潰瘍愈合等指標上均顯著優(yōu)于術前，這說明控制炎性反應可緩解急性期TAO患者的臨床癥狀，改善肢體存活率，提高生活質(zhì)量[62]。

TAO是一種好發(fā)于青壯年男性的缺血性炎性疾病，常累及中、小動脈，具有較高的截肢風險。目前，發(fā)病機制尚不明確，治療效果不甚滿意，需要對TAO的發(fā)病機制進行更加深入而系統(tǒng)的研究，為對因治療提供理論依據(jù)。