劉玉蓮 劉 政 季 博 王博文

1山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014

2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院周圍血管病科，山東 濟(jì)南 250014

3山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250014

周圍血管疾病是臨床常見的一類疾病，包括血栓閉塞性脈管炎、糖尿病肢體動脈閉塞癥、下肢閉塞性動脈硬化、血栓性淺靜脈炎、下肢深靜脈血栓形成、丹毒、急性淋巴管炎、淋巴水腫等，其病因繁雜，病程纏綿，治療難度較大，嚴(yán)重威脅著患者的身體健康。目前，西醫(yī)多采用手術(shù)的方式進(jìn)行治療，但手術(shù)多存在風(fēng)險高、費(fèi)用昂貴、術(shù)后并發(fā)癥多等問題。中醫(yī)藥在治療該類疾病中占有重要優(yōu)勢。四妙勇安湯作為中醫(yī)經(jīng)典方劑，始見于唐代孫思邈所編集的《華佗神醫(yī)秘傳》，具有清熱解毒、活血止痛之功效，最早應(yīng)用于熱毒型脫疽的治療。雖然周圍血管疾病的臨床表現(xiàn)不同，但是，凡臨床辨證屬于熱毒蘊(yùn)結(jié)、血行不暢者，均具有相似的病理基礎(chǔ)，即炎性反應(yīng)、血栓，同時也具有疼痛的共同癥狀。根據(jù)異病同治的原則，均可應(yīng)用四妙勇安湯加味以清熱解毒，活血止痛。隨著研究的不斷深入，關(guān)于四妙勇安湯治療周圍血管疾病的報道逐漸增多。本文就近年來四妙勇安湯在周圍血管疾病中的應(yīng)用與研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 四妙勇安湯的臨床研究

1.1 四妙勇安湯在周圍動脈疾病中的臨床研究

1.1.1 血栓閉塞性脈管炎

血栓閉塞性脈管炎屬于中醫(yī)學(xué)的“脫疽”“脈痹”等范疇，其臨床表現(xiàn)為肢體發(fā)涼、怕冷、蒼白、麻木，可伴有間歇性跛行，嚴(yán)重時出現(xiàn)靜息痛，甚至出現(xiàn)潰瘍、壞疽等[1]。劉永建和陳華[2]對51例血栓閉塞性脈管炎患者給予內(nèi)服四妙勇安湯治療，總有效率達(dá)88.24%。周科等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)西藥聯(lián)合四妙勇安湯能夠有效降低血清白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及血栓素B2（thromboxane B2，TXB2）水平，升高血清高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C），降低低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、總膽固醇（total cholesterol，TC）水平，且效果明顯優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療，其結(jié)果說明四妙勇安湯能夠抑制炎性因子水平，調(diào)節(jié)血脂，降低血清中TC水平等。沈德彬[4]的研究結(jié)果亦顯示，四妙勇安湯能夠有效緩解血栓閉塞性脈管炎患者的血管炎性反應(yīng)，降低血脂水平，有助于病情恢復(fù)。

1.1.2 糖尿病肢體動脈閉塞癥

糖尿病肢體動脈閉塞癥是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，常累及大動脈和微動脈，導(dǎo)致肢體發(fā)生缺血、缺氧，甚至感染、壞疽等[1]。高潔和杜雪[5]將糖尿病合并下肢大血管病變患者分為觀察組和對照組，每組30例，對照組患者采用常規(guī)西藥進(jìn)行治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上采用四妙勇安湯加減進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率為50.00%，高于對照組患者的23.33%，且觀察組患者的餐后2 h血糖及糖化血清蛋白水平均明顯低于對照組患者，說明四妙勇安湯能夠有效治療糖尿病并發(fā)下肢大血管病變，并且能夠明顯降低患者的血糖。周甜等[6]將采用加味四妙勇安湯（方藥組成是茵陳15 g、垂盆草30 g、蒲黃10 g、生牡蠣30 g、當(dāng)歸10 g、玄參15 g、金銀花30 g、生甘草6 g、丹參15 g、赤芍10 g、川牛膝15 g、土茯苓30 g、薏苡仁30 g、豨薟草30 g、黃連9 g、肉桂4.5 g）治療的患者作為治療組，將采用西洛他唑片治療的患者作為對照組，結(jié)果顯示，治療組患者的總顯效率明顯高于對照組患者，且紅細(xì)胞沉降率、CRP和基質(zhì)金屬蛋白酶9水平顯著降低，提示四妙勇安湯可明顯提高糖尿病足下肢潰瘍患者的臨床療效，有效降低炎性因子水平。潘虹[7]對40例糖尿病肢體動脈閉塞癥患者給予四妙勇安湯加味聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，結(jié)果顯示，治療后，股淺動脈、脛后動脈內(nèi)徑及血流量、HDL-C水平均明顯高于單純西醫(yī)常規(guī)治療，TC、甘油三酯、LDL-C水平均低于單純西醫(yī)常規(guī)治療，提示四妙勇安湯對糖尿病肢體動脈閉塞癥患者的動脈管徑、血流量及血脂水平具有明顯的改善作用。陳嘯等[8]的研究應(yīng)用了四妙勇安湯治療糖尿病足潰瘍，證實(shí)了四妙勇安湯在促進(jìn)創(chuàng)面血管新生、減輕炎性反應(yīng)、加速創(chuàng)面愈合方面的顯著效果。

1.1.3 下肢閉塞性動脈硬化

下肢閉塞性動脈硬化是由于下肢動脈內(nèi)膜增厚，管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致肢體發(fā)生血液循環(huán)障礙，甚至出現(xiàn)潰瘍或壞疽等[1]。石曉明等[9]的研究表明四妙勇安湯能夠減輕下肢閉塞性動脈硬化患者的下肢缺血狀態(tài)，降低炎性因子水平，從而有效改善患者的臨床癥狀。田珂等[10]的研究表明，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用四妙勇安湯內(nèi)服，在升高踝肱指數(shù)及趾肱指數(shù)、降低腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素18、全血黏度、血漿黏度、纖維素原水平等方面均優(yōu)于單純常規(guī)西醫(yī)治療，且潰瘍面積與深度、肉芽生長速度、疼痛感評分等均低于單純常規(guī)西醫(yī)治療，該研究結(jié)果與石曉明等[9]的研究結(jié)果基本一致。吳昊等[11]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，加味四妙勇安湯顆粒劑聯(lián)合常規(guī)西藥治療下肢閉塞性動脈硬化所致的間歇性跛行，能夠明顯降低患者的血脂水平，提高踝肱指數(shù)，臨床療效顯著，該研究提示四妙勇安湯能夠有效改善下肢血液循環(huán)，緩解間歇性跛行等臨床癥狀。

1.2 四妙勇安湯在周圍靜脈疾病中的臨床研究

1.2.1 血栓性淺靜脈炎

血栓性淺靜脈炎屬于中醫(yī)學(xué)的“惡脈”“赤脈”“青蛇毒”等范疇，以肢體淺靜脈呈條索狀突起、色赤、形如蚯蚓、硬而疼痛為主要特征。孫家忠[12]將60例血栓性淺靜脈炎患者分為兩組，結(jié)果顯示，研究組（常規(guī)西藥+抗感染治療的基礎(chǔ)上加四妙勇安湯合桃紅四物湯）患者的總有效率明顯高于常規(guī)組（常規(guī)西藥+抗感染治療）患者，且研究組患者的白細(xì)胞介素1、IL-6、TNF-α等各項(xiàng)指標(biāo)的改善程度均優(yōu)于常規(guī)組患者。李玉玲等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯加味可有效治療血栓性淺靜脈炎，明顯降低血清TNF-α水平，升高白細(xì)胞介素10水平，總有效率高。因此，四妙勇安湯治療血栓性淺靜脈炎具有較好的抗炎、止痛作用，臨床療效良好。

1.2.2 下肢深靜脈血栓形成

下肢深靜脈血栓形成屬于中醫(yī)學(xué)“股腫”“瘀血流注”等范疇，是指血液在深靜脈內(nèi)異常凝結(jié)，引起靜脈阻塞、血液回流障礙的疾病。張羨等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯聯(lián)合外敷冰硝散可明顯降低下肢深靜脈血栓形成患者的纖維蛋白原水平及D-二聚體水平，有效延長凝血酶原時間，臨床總有效率明顯高于單純西藥治療組。郭海軍等[15]將82例術(shù)后深靜脈血栓形成患者分為對照組（采取常規(guī)西醫(yī)治療）和觀察組（采取常規(guī)西醫(yī)治療聯(lián)合四妙勇安湯加味治療），結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上服用四妙勇安湯加味可明顯減輕患者的患肢腫脹感，促進(jìn)血栓溶解、復(fù)通，加速患者康復(fù)。

1.2.3 下肢靜脈曲張

下肢靜脈曲張屬于中醫(yī)學(xué)的“筋瘤”范疇?！锻饪普凇吩疲骸敖盍稣撸瑘?jiān)而色紫，壘壘青筋，盤曲甚者，結(jié)若蚯蚓?！蔽麽t(yī)學(xué)認(rèn)為本病多由于下肢靜脈瓣膜功能不全、靜脈壁薄弱及淺靜脈內(nèi)壓力持續(xù)升高所引起。過童等[16]報道，運(yùn)用四妙勇安湯治療右下肢靜脈曲張伴右下肢脈管炎，證型屬濕熱瘀阻，療效顯著，隨訪結(jié)果顯示右下肢色素沉著減少，活動正常。王平東等[17]的研究表明，對于濕熱下注型的下肢靜脈曲張患者，在經(jīng)皮靜脈腔內(nèi)激光閉合術(shù)的基礎(chǔ)上聯(lián)用四妙勇安湯治療的臨床效果明顯優(yōu)于單純應(yīng)用經(jīng)皮靜脈腔內(nèi)激光閉合術(shù)治療，這是由于四妙勇安湯可減少激光閉合術(shù)帶來的不良反應(yīng)，有效提高臨床療效。

1.3 四妙勇安湯在淋巴系統(tǒng)疾病中的臨床研究

四妙勇安湯辨證運(yùn)用于淋巴系統(tǒng)疾病亦具有顯著療效。白志剛[18]報道了運(yùn)用四妙勇安湯加減治療反復(fù)下肢丹毒患者1例，證型為濕毒蘊(yùn)結(jié)型，治療原則為健脾利濕，清熱解毒，方藥為四妙勇安湯合四妙散加川芎、牡丹皮、白芍、柴胡、生地黃、黃芩、連翹、蒲公英、黃芪、炒白術(shù)、焦麥芽等，經(jīng)口服7劑后，患者的紅斑完全消退，腫脹、疼痛感消失，繼續(xù)服用3劑后臨床痊愈，隨訪2個月再無復(fù)發(fā)。急性淋巴管炎屬于中醫(yī)學(xué)的“紅絲疔”等范疇，有研究認(rèn)為急性淋巴管炎在急性活動期多屬于中醫(yī)證型的“熱毒血瘀”，可運(yùn)用四妙勇安湯進(jìn)行清熱解毒，臨床療效顯著[15]。淋巴水腫是由淋巴管解剖變異或功能障礙導(dǎo)致淋巴液聚集在皮下組織，繼而引起纖維增生、組織腫脹，后期脂肪硬化，皮膚粗糙，硬如象皮，故有“象皮腫”之稱[1]。馮凌云和范興超[19]將上肢淋巴水腫患者隨機(jī)分為研究組和對照組，各40例，對照組采取常規(guī)西藥治療，研究組在對照組的基礎(chǔ)上應(yīng)用四妙勇安湯加味治療，結(jié)果顯示，研究組患者的治療有效率（95.00%）明顯高于對照組（72.50%），提示四妙勇安湯能有效改善淋巴液的回流，達(dá)到消腫通絡(luò)之功效。

2 四妙勇安湯配伍成分現(xiàn)代藥理及動物實(shí)驗(yàn)研究

四妙勇安湯由金銀花、玄參、當(dāng)歸、甘草四味藥物組成，具有清熱解毒、活血止痛之功。方中金銀花性甘、寒，可清熱解毒；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；玄參味甘、苦、咸，微寒，入肺、胃、腎經(jīng)，有清熱涼血、滋陰降火、解毒散結(jié)之效；甘草味甘性平，清解百毒，配伍金銀花以加強(qiáng)清熱解毒之功。四藥合用，功效顯著。

2.1 金銀花

金銀花具有疏風(fēng)散熱、清熱解毒等功效，有“中藥抗生素”之稱。近年來，炎性反應(yīng)是周圍血管疾病的誘導(dǎo)因素之一，研究表明，綠原酸類化合物是金銀花的主要化學(xué)成分，且綠原酸抗動脈粥樣硬化的作用機(jī)制與其抑制炎性反應(yīng)及脂質(zhì)堆積的作用有關(guān)[20]。TNF-α和IL-6是介導(dǎo)急性期炎性反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，二甲苯可誘導(dǎo)TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的釋放，刺激炎性反應(yīng)發(fā)生。曾安琪等[21]通過研究發(fā)現(xiàn)，金銀花提取物可顯著減輕二甲苯所致小鼠的耳腫脹、降低小鼠毛細(xì)血管通透性、減少炎性滲出，對急慢性炎性反應(yīng)具有顯著的抑制作用。在體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，金銀花提取物可顯著抑制一氧化氮（nitrous oxide，NO）的釋放，降低白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、TNF-α水平[22]。

2.2 玄參

玄參具有清熱、解毒、養(yǎng)陰、利咽等功效，在四妙勇安湯中起到滋陰清熱、瀉火解毒的作用。李亞娟等[23]通過大鼠離體血管環(huán)功能實(shí)驗(yàn)裝置探究玄參提取物對血管的舒張作用，結(jié)果顯示，玄參提取物具有非內(nèi)皮依賴性血管舒張作用，能夠有效擴(kuò)張血管，改善血液循環(huán)。同時，研究表明，玄參提取物具有降低炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6等濃度、提高抗炎因子IL-10濃度、抑制動脈壁中膜增厚等作用，有效改善動脈粥樣硬化[24-25]。

2.3 當(dāng)歸

當(dāng)歸常被稱為“藥王”，藥理作用廣泛。揮發(fā)油部分和水溶性部分是當(dāng)歸的主要化學(xué)成分。其中，揮發(fā)油部分的主要成分是藁苯內(nèi)酯[26]。血栓素A2（thromboxane A2，TxA2）是導(dǎo)致血管收縮、血小板聚集和血栓形成的關(guān)鍵成分，研究發(fā)現(xiàn)，藁苯內(nèi)酯可以降低血小板釋放TxA2，抑制局部血栓形成，達(dá)到抗凝的作用，同時能夠抑制血管收縮，改善血液循環(huán)[26]。當(dāng)歸還可降低血清甘油三酯的濃度，清除氧自由基，提高血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，從而發(fā)揮抗氧化作用，進(jìn)而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。同時，研究表明，當(dāng)歸油亦能顯著延長化學(xué)性缺氧模型小鼠的存活時間，并改善能量代謝，改善缺血再灌注損傷細(xì)胞的細(xì)胞膜通透性[27]。

2.4 甘草

甘草的主要化學(xué)成分為黃酮、三萜皂苷、生物堿、多糖等。甘草黃酮可顯著抑制脂多糖誘導(dǎo)NO的生成及TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)；抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）/促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）及核因子-κB的表達(dá)，同時通過活化過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPARγ）通路抑制炎性因子的表達(dá)，降低炎性因子水平[28]。張霞等[29]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究表明，抗糖尿病可能是甘草的主要藥理作用之一，胰島素信號通路是甘草中黃酮類化合物發(fā)揮作用的主要信號通路之一，可有效降低血糖水平，減緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

2.5 四妙勇安湯網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)整體性、系統(tǒng)性的特點(diǎn)與中醫(yī)學(xué)所強(qiáng)調(diào)的整體觀、辨證論治原則相統(tǒng)一，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)已被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥研究[30]。王繼雪等[31]借助中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫和分析平臺（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）篩選四妙勇安湯的有效活性成分、靶點(diǎn)和通路，證實(shí)了四妙勇安湯通過抑制Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transduction and activator of transcription 3，STAT3）信號通路的活化治療下肢閉塞性動脈硬化，達(dá)到抗炎和抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用。劉湘等[32]使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究的方法預(yù)測四妙勇安湯治療下肢深靜脈血栓形成的有效成分，獲取靶點(diǎn)、通路等，發(fā)現(xiàn)四妙勇安湯可通過作用于關(guān)鍵靶點(diǎn)及介導(dǎo)多種通路等達(dá)到抗炎、降脂、保護(hù)血管內(nèi)皮、改善血管功能等作用，從而對下肢深靜脈血栓形成起到治療的作用。

3 小結(jié)與展望

目前，四妙勇安湯靈活辨證加減，被廣泛應(yīng)用于周圍血管疾病的治療，可聯(lián)合西藥與中醫(yī)外治等方法，不良反應(yīng)少，臨床療效顯著。但目前對于四妙勇安湯治療周圍血管疾病的研究多以小樣本量為主，且多為臨床療效觀察，缺乏大數(shù)據(jù)、大樣本量的支撐，缺少治療后隨訪及遠(yuǎn)期療效的評價[33]，缺少現(xiàn)代藥理及動物實(shí)驗(yàn)研究。四妙勇安湯作為中藥復(fù)方，是通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路的藥理作用發(fā)揮療效，作用機(jī)制復(fù)雜。因此，在未來的工作中應(yīng)充分提高證據(jù)質(zhì)量，以大數(shù)據(jù)、多中心為支持，并充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)深入開展藥理學(xué)和動物實(shí)驗(yàn)研究，為未來四妙勇安湯治療周圍血管疾病提供更有力的臨床和科研參考。