龔 驪 蔣 云 黃 飛 顧曉君 朱雪峰 顧建幫

1同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200072

2上海市第十人民醫(yī)院崇明分院神經(jīng)內(nèi)科，上海 202150

隨著影像技術(shù)的發(fā)展、介入材料的進(jìn)步和病例選擇的優(yōu)化，尤其是DAWN研究和DEFUSE 3研究結(jié)果的發(fā)布，近年來，超6 h時間窗的機(jī)械取栓病例日益增多。但對于該類患者，如何通過后續(xù)優(yōu)化治療進(jìn)一步降低出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險等并改善預(yù)后，目前，仍是一個亟待解決的臨床問題。腦卒中是導(dǎo)致人們殘疾和死亡的主要疾病之一，急性缺血性卒中是腦卒中的主要類型，可以導(dǎo)致10%的患者90天內(nèi)死亡，以及超過33.3%的患者致殘[1]，給患者及其家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。近年來，超6 h時間窗機(jī)械取栓在臨床中逐步得到推廣和應(yīng)用，但如何進(jìn)行術(shù)后優(yōu)化治療并進(jìn)一步改善預(yù)后，尚有待進(jìn)一步探討。本研究對此問題進(jìn)行了初步探討，回顧性分析1例超時間窗腦梗死患者的血管內(nèi)治療過程，觀察到基于“不匹配”理念對超時間窗腦梗死患者進(jìn)行機(jī)械取栓可以帶來較好的臨床獲益，并采用抗炎和抗氧化雙靶點(diǎn)的神經(jīng)保護(hù)藥物降低腦梗死出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險，并指出卒中后認(rèn)知障礙同樣應(yīng)該在機(jī)械取栓后患者中受到重視，做到及時發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)。

1 病歷資料

1.1 一般資料與檢查

女性，74歲。因突發(fā)左側(cè)肢體無力伴言語含糊12 h入院?；颊哂谌朐呵?天（2021年3月24日）21：00左右無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，可勉強(qiáng)持物、攙扶行走，伴有口齒不清。23：05于上海市第十人民醫(yī)院崇明分院就診，經(jīng)頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computer tomography，CT）檢查排除腦出血后診斷為急性腦梗死，23：32于上海市第十人民醫(yī)院崇明分院急診予以重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）（總量63 mg）進(jìn)行靜脈溶栓治療。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分由6分降至3分。次日（2021年3月25日）8：30左右發(fā)現(xiàn)左側(cè)肢體無力明顯加重至Ⅰ級，伴言語不能，眼球向右側(cè)凝視，外院復(fù)查頭顱CT未見腦出血或大片低密度灶，9：15轉(zhuǎn)至同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院卒中中心進(jìn)一步治療。既往病史：高血壓史；否認(rèn)糖尿病、消化性潰瘍、痛風(fēng)、哮喘等病史。

?？企w格檢查：嗜睡，自主睜眼，簡單對答，言語含糊，伸舌左偏，雙側(cè)瞳孔等大等圓，瞳孔直徑2 mm，對光反射存在，眼球向右側(cè)凝視，右側(cè)肢體簡單遵囑，左側(cè)肢體肌力Ⅰ級，右側(cè)肢體肌力、肌張力粗測正常。NIHSS評分為15分。

輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝功能、腎功能等生化指標(biāo)及心肌酶無明顯異常。心電圖：竇性心律，伴ST-T缺血性改變。頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）提示右側(cè)大腦中動脈重度狹窄，計(jì)算機(jī)斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）結(jié)果顯示不匹配體積96 ml，比值為10.8，提示小梗死核心區(qū)伴大缺血半暗帶。

1.2 診斷與治療

根據(jù)患者突發(fā)神經(jīng)功能缺損癥狀及體征，結(jié)合頭顱CT及血管評估結(jié)果，右側(cè)大腦中動脈區(qū)腦梗死診斷成立，11：30血管成功開通，腦梗死溶栓（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）分級為3級。術(shù)后復(fù)查CT未見出血。術(shù)后病理結(jié)果：蘇木精-伊紅染色結(jié)果顯示血栓成分為混合血栓，提示大動脈粥樣硬化性腦梗死。

術(shù)后查體：神志清，自主睜眼，簡單對答，言語稍含糊，伸舌左偏，眼球活動到位，左側(cè)肢體肌力Ⅲ級，右側(cè)肢體肌力、肌張力正常。NIHSS評分由15分降至8分。規(guī)范化卒中二級預(yù)防治療：抗血小板聚集（阿司匹林，100 mg，每晚一次，聯(lián)用氯吡格雷75 mg，每晚一次），穩(wěn)定斑塊（阿托伐他汀，20 mg，每晚一次），平穩(wěn)控制血壓（苯磺酸氨氯地平片，5 mg，每日一次）。除此之外，為降低卒中后出血轉(zhuǎn)化、腦水腫等風(fēng)險，進(jìn)一步優(yōu)化超時間窗機(jī)械取栓后藥物治療：清除自由基和抗炎雙靶點(diǎn)治療（依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液，靜脈輸注，2次/日，維持14 d）。

1.3 出院前評估及隨訪情況

出院前1 d（2021年4月9日）改良Rankin量表（modified rankin scale，mRS）評分為1分，NIHSS評分為4分，無出血轉(zhuǎn)化、腎功能損傷。出院前認(rèn)知功能評估：蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分為17分。卒中后認(rèn)知障礙（post stroke cognitive impairment，PSCI）風(fēng)險評估：列線圖預(yù)測風(fēng)險概率為72%，PSCI風(fēng)險評分為9分，提示PSCI高風(fēng)險人群。予以多奈哌齊治療，5 mg，口服，1次/天；3個月時復(fù)測認(rèn)知水平，MoCA評分為22分。

2 討論

急性缺血性卒中治療的關(guān)鍵在于盡早開通阻塞血管，挽救缺血半暗帶。根據(jù)《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2018》，在發(fā)病6 h內(nèi)，符合一定的診斷標(biāo)準(zhǔn)時，可以進(jìn)行血管內(nèi)治療[1-2]。在超時間窗血管內(nèi)治療領(lǐng)域，DAWN和DEFUSE 3這兩項(xiàng)研究表明對發(fā)病6～24 h的急性缺血性卒中患者，利用影像學(xué)檢查和卒中嚴(yán)重程度評分選擇“小梗死體積，但大缺血半暗帶”的患者，通過機(jī)械取栓聯(lián)合藥物治療仍能夠顯著降低致殘率，改善患者預(yù)后[3-4]。本例患者靜脈溶栓治療后病情暫時好轉(zhuǎn)，后續(xù)又發(fā)生惡化，在發(fā)病超過12 h后才進(jìn)行血管內(nèi)治療，治療后NIHSS評分由15分降至8分。同時在血管內(nèi)治療后給予抗血小板、穩(wěn)定斑塊、控制血壓、清除自由基和抗炎藥物治療，在后續(xù)檢查中未出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化、腎功能損傷。

近年來，隨著取栓技術(shù)的廣泛開展，急性大血管閉塞的再通率顯著增加。然而，血管再通率增加并沒有帶來進(jìn)一步的臨床獲益。缺血再灌注損傷會引起炎性反應(yīng)或氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)血-腦脊液屏障破壞和出血轉(zhuǎn)化，是最終卒中預(yù)后不良的重要機(jī)制之一[5-7]，因此，針對這一關(guān)鍵病理過程和治療靶點(diǎn)進(jìn)行早期識別和優(yōu)化藥物治療，是進(jìn)一步提升卒中患者預(yù)后的重要干預(yù)措施。有研究顯示，亞洲人腦卒中靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化率較高，出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生風(fēng)險是白色人種的1.5倍[8]。有研究對機(jī)械取栓獲得的血栓進(jìn)行了病理學(xué)分析，結(jié)果顯示，機(jī)械取栓患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險增高與血栓內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞含量的減少有關(guān)[9]。有研究對行機(jī)械取栓的老年患者不良預(yù)后的危險因素進(jìn)行了分析，提示外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）增高與卒中預(yù)后不良相關(guān)[10]。這些結(jié)合臨床和病理研究的結(jié)果進(jìn)一步支持抗炎、抗氧化策略是超時間窗機(jī)械取栓治療時代優(yōu)化神經(jīng)保護(hù)治療的主要治療靶點(diǎn)。鑒于此，本病例患者接受了依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液治療，該藥物包含了依達(dá)拉奉和右莰醇兩種活性成分，通過清除自由基和抗炎雙靶點(diǎn)治療，發(fā)揮了減輕缺血再灌注損傷、降低出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險的神經(jīng)保護(hù)作用[11]。

值得注意的是，該患者雖然在出院前獲得了良好的肢體功能恢復(fù)，但是通過認(rèn)知測評提示發(fā)生了急性期認(rèn)知損傷。PSCI是近年來卒中和認(rèn)知障礙領(lǐng)域共同的研究熱點(diǎn)，同時也是進(jìn)一步優(yōu)化機(jī)械取栓術(shù)后藥物治療的另一個重要焦點(diǎn)?！蹲渲泻笳J(rèn)知障礙管理專家共識2021》[12]推薦，卒中患者一旦病情穩(wěn)定，應(yīng)完善出院前認(rèn)知功能評估，并對患者3～6個月時PSCI的發(fā)生風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測及定期隨訪。上海第十人民醫(yī)院劉學(xué)源教授團(tuán)隊(duì)建立了PSCI列線圖預(yù)測模型隊(duì)列，并對腸道菌群及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行了宏基因組學(xué)分析，結(jié)果顯示，PSCI患者有獨(dú)特的腸道菌群結(jié)構(gòu)，并且其主要代謝產(chǎn)物氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）在PSCI患者中顯著增高[13]。這些研究結(jié)果提示卒中急性期的氧化和炎性反應(yīng)可能也是PSCI發(fā)生的機(jī)制之一。本例患者經(jīng)過早期評估提示是卒中發(fā)病6個月時發(fā)生PSCI的高危人群，因此，在卒中急性期時采用清除自由基和抗炎策略可能是降低PSCI發(fā)生風(fēng)險和進(jìn)一步優(yōu)化取栓后神經(jīng)心理功能恢復(fù)的重要干預(yù)措施。但需要注意的是，根據(jù)PSCI治療指南推薦，該例患者同時也接受了多奈哌齊治療，需要進(jìn)一步的臨床對照研究對其療效進(jìn)行證實(shí)。

綜上所述，對于發(fā)病超過6小時的缺血性卒中患者，需積極評估是否進(jìn)行超時間窗血管內(nèi)治療，從而有效恢復(fù)血流。在取栓之后，早期采用清除自由基/抗炎的治療策略可能降低出血轉(zhuǎn)化及PSCI的發(fā)生風(fēng)險，是目前優(yōu)化取栓后肢體和認(rèn)知功能恢復(fù)的重要神經(jīng)保護(hù)措施，從而更大程度地改善患者預(yù)后，幫助患者更早恢復(fù)正常生活。