柴 學，黃清玲，肖朝勇，宋 坤

（南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院影像科1，病理科2，江蘇 南京 210029）

1 臨床資料

患者，男性，25 歲，以“發(fā)作性動作停滯1 年余”于2018 年6 月6 日入住南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院。患者1 年前無明顯誘因下出現(xiàn)首次發(fā)作，表現(xiàn)為腦中出現(xiàn)熟悉的畫面，動作停滯，發(fā)作持續(xù)10 余秒鐘，3～4 個月發(fā)作1 次。近3 個月發(fā)作增多，3～5 d發(fā)作1 次，遂來本院就診。既往身體健康，否認腦炎、腦膜炎、腦外傷等，否認高血壓、糖尿病、冠心病病史，否認肝炎、結(jié)核等傳染病史；否認外傷史、輸血史，否認藥物食物過敏史。生于原籍，否認煙酒等不良嗜好，否認長期外地居住史，否認有毒有害物質(zhì)長期接觸史。否認特殊遺傳病史及家族性疾患史。入院查體：T 36.7 ℃，P 65 次/min，R 18 次/min，BP 122/82 mmHg。全身皮膚及鞏膜未見黃染，未見瘀點瘀斑，淺表淋巴結(jié)未觸及。心率65 次/min，律齊，未及明顯病理性雜音，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音。腹平軟，未及壓痛、反跳痛。四肢無水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清，精神可，生命體征平穩(wěn)，視力、視野粗測正常，視乳頭邊界清晰，瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，四肢肌力肌張力正常，無明顯不自主運動，感覺檢查未見異常，生理反射存在，病理征（-）。輔助檢查：頭顱MRI 平掃顯示：右側(cè)顳葉近腦表面見斑片狀長T1、長T2信號影（圖1A，圖1B），大小約5 cm×6 cm×5 cm，病灶與周圍組織分界不清，DWI圖像呈稍低信號影（圖1C），ADC 圖像示病灶稍高信號。頭顱ASL 圖像顯示：右顳葉病灶區(qū)呈低灌注改變，F(xiàn)A 值降低（圖1D）。靜脈注入Gd-DTPA 后顯示右顳葉病灶明顯強化，并見沿著軟腦膜下強化，部分呈結(jié)節(jié)狀強化改變（圖1E，圖1F），并深入鄰近腦溝及腦池，邊界欠清。腦電圖示雙側(cè)顳區(qū)較多慢波，雙側(cè)顳極顯著，右側(cè)顯著。視頻腦電圖示右側(cè)中后顳區(qū)可見尖慢波發(fā)放，睡眠期時有波及同側(cè)頂區(qū)，右側(cè)中顳區(qū)低幅快活動起源。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清，精神可，生命體征平穩(wěn)，視力、視野粗測正常，視乳頭頭邊界清晰，瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，四肢肌力肌張力正常，無明顯不自主運動，感覺檢查未見異常，生理反射存在，病理征（-）。住院過程中檢查血常規(guī)、血脂分析、生化組合、肝功能、尿常規(guī)、凝血檢測、傳傳染病組合、腦脊液常規(guī)、腦脊液生化、腦脊液免疫等未見異常；胸部CT 未見異常。結(jié)合病史及影像資料，考慮為：①肉芽腫性病變（修復性肉芽腫，結(jié)節(jié)病及其他肉芽腫性病變）；②竇性組織細胞增生性巨淋巴結(jié)病RDD；③淋巴瘤待排除?？紤]為病灶明確的難治性癲癇，術(shù)前完善檢查，未見手術(shù)禁忌證，于2018 年6 月14 日全麻下行右側(cè)顳葉癲癇灶切除術(shù)，術(shù)中見右顳腫瘤組織，大小約4 cm×5 cm×5 cm，病變組織質(zhì)軟、淡黃色、血供豐富。顯微鏡下見腫瘤組織沿著軟腦膜生長，未見明確腦實質(zhì)浸潤；腫瘤細胞輕-中等密度，細胞核相對較一致，多為圓形，核染色質(zhì)均勻深染，多數(shù)瘤細胞胞漿空淡，呈少突膠質(zhì)細胞樣細胞，部分呈原漿型星形細胞樣形態(tài)，未見核分裂象；可見較多界限清楚的卵圓形神經(jīng)氈樣小島，少突膠質(zhì)細胞樣細胞圍繞周圍排列，未見神經(jīng)節(jié)細胞，見圖2；瘤組織中未見血管管壁增生及壞死；周圍腦組織局部結(jié)構(gòu)紊亂，神經(jīng)元數(shù)量減少，可見噬神經(jīng)現(xiàn)象及衛(wèi)星現(xiàn)象。免疫組化：瘤細胞S-100、Olig-2陽性，神經(jīng)氈樣小島SYN 陽性，GFAP、Nestin、Neu-N 少量陽性，IDH1、NF、EMA、BRAF 陰性，Ki67 約4%。分子基因組學示1p 染色體單缺失，BRAF V600E 基因突變，IDH1/2 基因野生型，TERI 基因啟動子未突變，MGMT 基因啟動因子甲基化，見圖3。最終病理診斷：彌漫性軟腦膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（級別未定）。手術(shù)順利，術(shù)后予以止血、補液、預防感染、抗癲癇藥等治療好轉(zhuǎn)后要求出院。出院后繼續(xù)抗癲癇治療及進行了化療，目前仍正在隨訪中。

圖1 頭顱MRI

圖2 顯微鏡HE 染色（×100）

圖3 分子檢測

2 討論

彌漫性軟腦膜膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（diffuse leptomeningeal glioneuronal tumors，DLGNT）是2016 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤修訂版中新增加的一種罕見的混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤[1]。DLGNT 一般發(fā)生于兒童及青少年，但是成年患者的報道也逐年在增加，本文是一名成人患者，與文獻相符[2]。有研究統(tǒng)計[3]，各種病例報告結(jié)果顯示男性多于女性，男女發(fā)病比例為1.6∶1。常見病變部位是脊髓和軟腦膜，發(fā)生于脊髓者易出現(xiàn)腫瘤結(jié)節(jié)[4]。DLGNT 通常具有低級別神經(jīng)上皮腫瘤的組織學形態(tài)，但由于軟腦膜或脊膜廣泛浸潤，伴有間變特征的DLGNT 也有報道[5-7]。DLGNT 影像學具有一定特異性，增強后顯示沿腦表面和基底池的軟腦膜彌漫性強化并增厚；脊髓和軟腦膜也可見線性或結(jié)節(jié)樣強化征象；特征性改變是軟腦膜下和脊髓多部位散在分布的小囊腔。一般不累及腦實質(zhì)的，脊髓受累表現(xiàn)為脊髓外周膜下囊腫和髓內(nèi)實性囊性腫瘤成分實質(zhì)，可能與脊髓空洞積水充血有關(guān)[8-10]。本文病例呈現(xiàn)典型的顱內(nèi)DLGNT影像學表現(xiàn)，右側(cè)顳葉軟腦膜明顯異常強化，部分呈結(jié)節(jié)狀強化，未累及腦實質(zhì)。

Lyle MR 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在15例DLGNT 病例中有7例脊髓受累，并發(fā)現(xiàn)脊髓結(jié)節(jié)早于顱內(nèi)病灶出現(xiàn)，提示脊髓病灶是一種脊髓原發(fā)性腫瘤可能。Deng MY 等[3]在15例患者的綜合影像數(shù)據(jù)分析顯示，14例（93%）脊髓受累。這些報道表明，脊髓受累在DLGNT 中很常見，本文中病例只發(fā)生軟腦膜病灶，未累及脊髓。在DLGNT 早期階段可能沒有典型的軟腦膜囊性改變，給診斷帶來困難，在后期發(fā)展中軟腦膜和實質(zhì)中出現(xiàn)囊性改變，其數(shù)量和大小隨著疾病的進展而增加出現(xiàn)典型的影像特征。本文病例中盡管出現(xiàn)典型軟腦膜強化，但未見軟腦膜下囊性改變，故在診斷中增加了困難。

DLGNT 的組織學具有膠質(zhì)細胞形態(tài)，除了表達OLIG2 和S-100 外，還表達突觸素。但與少突膠質(zhì)瘤不同，這些腫瘤沒有IDH 突變[11]。大多數(shù)DLGNT 的組織分級較低，有絲分裂指數(shù)較低（中值為1.5%），少數(shù)病例細胞不典型增生，有絲分裂率增加，微血管增生，此時腫瘤更具侵襲性。多數(shù)DLGNT 患者存在KIAA1549-BRAF 基因融合和染色體1p 的缺失，偶1p/19q 共缺失，未見IDH 突變，BRAF V600E 基因突變少見。本文存在BRAF V600E 基因突變，Dodgshun AJ 等[12]發(fā)現(xiàn)9例DLGNT 患者也存在BRAF V600E 基因突變，這表明DLGNT 具有腫瘤異質(zhì)性。此腫瘤的疾病分類學仍不清楚，有些病理和基因特征提示與毛細胞型星形細胞瘤或膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤有關(guān)。由于病例數(shù)較少和隨訪程度有限，目前WHO 尚未具體分級。Deng MY 等[3]研究基于基因組DNA 甲基化譜，DLGNTs 包括兩個甲基化類別（methylation classe，MC），分別是DLGNT-MC-1 和DLGNT-MC-2，其中所有DLGNT-MC-2 均觀察到了染色體1q，而在DLGNT-MC-1 中則較少，并提議將DLGNT-MC-1 歸為WHO 的Ⅰ級腫瘤，而DLGNT-MC-2 則歸為WHOⅡ～Ⅲ級腫瘤。他們的研究為當前DLGNT 的組織病理學分類提供了新的診斷依據(jù)，對于組織學和神經(jīng)影像學并不典型的少數(shù)患者來說，這一點尤其重要。相關(guān)文獻[12]也證明此類觀點，并建議將染色體1q 的獲得作為DLGNT 預后不良的指標。DLGNT 腫瘤生長緩慢，從發(fā)病到繼發(fā)性腦積水，死亡率為20%，伴有間變特征的DLGNT 死亡率更高[13]。當然，預后不良是否與生長方式及手術(shù)不易切除干凈有關(guān)，還有待更多臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)論證。作為一個罕見的新腫瘤實體，目前還沒有建立DLGNT 治療指南。Aguilera D 等[5]認為DLGNT 患者可以首先考慮使用低級別膠質(zhì)瘤的標準化療方案（如卡鉑/長春新堿）。Lyle MR 等[10]推薦替莫挫胺治療具有更強侵襲性DLGNT 腫瘤的患者。另外，丙戊酸可作為輔助治療用于治療有癲癇發(fā)作的患者。因此，致力于研究該腫瘤的分子遺傳學特征，以期開發(fā)出更為精準的靶向治療。

DLGNT 的主要影像學鑒別診斷包括慢性感染性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎、結(jié)節(jié)病、彌漫性星形細胞瘤的軟腦膜播散和多細胞性星形細胞瘤。由于該腫瘤的罕見以及某些影像學特征與感染性腦膜炎及部分膠質(zhì)瘤重疊，常被誤診為感染性腦膜炎或膠質(zhì)瘤。然而，T2序列下軟腦膜與腦實質(zhì)間囊性病變的存在及ASL 序列低灌注改變，應該有助于確診。

綜上所述，DLGNT 是一種低級別的混合性膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤，具有特征性影像學、病理組織學特征和生物學行為。影像學表現(xiàn)為軟腦膜下及脊髓多發(fā)囊性病變，伴彌漫性軟腦膜斑塊樣強化，臨床需要提高對這一腫瘤的認知，在診斷困難的情況下，應及時進行病理活檢，以防誤診以及感染或炎癥條件下的不必要治療。