王蔚然，王蓉，王更新，單冬凱

(1中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100853；2中國人民解放軍總醫(yī)院京西醫(yī)療區(qū)為公橋門診部，北京 100089；3中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心心血管病醫(yī)學(xué)部，北京 100048)

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary artery disease，CAD)中的首要臨床癥狀和嚴(yán)重致死原因，檢測發(fā)現(xiàn)具備高危特征的冠狀動脈斑塊對于預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化所導(dǎo)致的不良結(jié)局至關(guān)重要。大量臨床研究已經(jīng)證實和確認(rèn)冠狀動脈CT血管造影(coronary computed tomographic angiography，CCTA)作為診斷疑似CAD的一線檢查地位[1,2]。CCTA不但可提供冠狀動脈循環(huán)和管腔狹窄的可靠信息，同時也可系統(tǒng)性評估冠狀動脈斑塊的組成、形態(tài)和易損性。由于CCTA檢查無創(chuàng)成像的特點，其在檢出“易損”斑塊(vulnerable plaque，VP)方面具有一定的優(yōu)勢。此外，隨著近年機器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)算法和人工智能(artificial intelligence，AI)的興起，這些更為先進的計算機技術(shù)使得從CCTA中提取感興趣的復(fù)雜高維度特征成為可能[3]。本文旨在簡要介紹目前關(guān)于CCTA在檢測量化VP和冠狀動脈相關(guān)炎癥指標(biāo)的臨床證據(jù)，并總結(jié)基于AI架構(gòu)ML算法的影像組學(xué)分析技術(shù)在綜合評估冠狀動脈斑塊風(fēng)險方面的最新進展。

1 傳統(tǒng)斑塊易損特征

1.1 CCTA斑塊易損特征

VP被定義為具有大的壞死脂質(zhì)核心、薄纖維帽及強烈炎癥浸潤的斑塊，目前在血管腔內(nèi)成像技術(shù)中以發(fā)現(xiàn)薄壁纖維粥樣瘤(thin-cap fibroatheroma，TCFA)作為診斷依據(jù)。按照性質(zhì)，冠狀動脈斑塊可分為鈣化斑塊(calcified plaque，CP)、部分鈣化斑塊(partially calcified plaque，PCP)和非鈣化斑塊(non-calcified plaque，NCP)。雖然既往已證實，主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular event，MACE)與冠狀動脈鈣化負(fù)荷的增加有關(guān)，如冠狀動脈鈣化積分(coronary calcification score，CCS)，但在普遍的認(rèn)知中，非鈣化斑塊才被認(rèn)為是VP表現(xiàn)。VP的CCTA成像特異性定性標(biāo)志包括正性重構(gòu)(positive remodeling，PR)、低密度斑塊(low attenuation plaque，LAP)、點狀鈣化(spotty calcification，SC)以及餐巾環(huán)征(napkin ring sign，NRS)等。已有大量研究證實，這些易損定性指標(biāo)與遠(yuǎn)期不良心血管事件密切相關(guān)。一項為期5年，包括1 577例疑似CAD患者的隨訪研究顯示，定量LAP體積可為預(yù)測死亡和ACS的臨床終點提供超出傳統(tǒng)危險因素和阻塞性CAD診斷的增量預(yù)后價值[4]。CCTA和虛擬組織學(xué)血管內(nèi)超聲的比較研究發(fā)現(xiàn)，SC病變表現(xiàn)出更大的NCP和更高的TCFA檢出率[5]。2017年的包含13項研究13 977例穩(wěn)定性CAD患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，NRS與未來的MACE關(guān)聯(lián)最強(HR=5.06)，其次是LAP(HR=2.95)和PR(HR=2.58)[6]。

1.2 斑塊負(fù)荷

除VP定性特征外，通過CCTA定量冠狀動脈總斑塊負(fù)荷也可較好地預(yù)測患者預(yù)后。斑塊負(fù)荷作為CAD嚴(yán)重程度的反映，與斑塊體積和病變節(jié)段長度密切相關(guān)，可以通過自動化分析軟件在CCTA圖像上獲取。斑塊負(fù)荷對于心肌灌注所明確的功能學(xué)異常具有準(zhǔn)確的診斷價值[7]。一項旨在發(fā)現(xiàn)CCTA非鈣化斑塊負(fù)荷對MACE風(fēng)險預(yù)測作用的研究發(fā)現(xiàn)，無論狹窄程度、臨床危險因素或鈣化程度如何，中位時間4.7年內(nèi)MACE的最強預(yù)測因子是低密度斑塊負(fù)荷(HR=4.65)[8]。

1.3 冠狀動脈炎癥的無創(chuàng)評估

CAD的本質(zhì)是血管的炎癥病變，應(yīng)用CCTA檢測冠狀動脈炎癥的無創(chuàng)方法，可能為預(yù)測斑塊易損性和相關(guān)心血管風(fēng)險提供新的思路。PVAT作為圍繞在冠狀動脈周圍的脂肪組織，是心外膜脂肪的一部分，同樣是促炎細(xì)胞因子的重要來源。在行血運重建的患者中，罪犯病變節(jié)段的PVAT體積明顯高于非罪犯病變的PVAT體積[(4.90±3.07)和(2.33±2.63)ml][9]。有報道發(fā)現(xiàn)PVAT可以作為一種血管炎癥的替代標(biāo)志物，冠狀動脈血管內(nèi)皮損傷、斑塊穩(wěn)定性減弱和血栓形成等導(dǎo)致的冠狀動脈炎癥，誘導(dǎo)了PVAT結(jié)構(gòu)和功能的改變。Antonopoulos等[10]基于453例接受心臟手術(shù)患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)了新的CT影像學(xué)指標(biāo)——PVAT脂肪衰減指數(shù)(fat attenuation index，F(xiàn)AI)。升高的冠周FAI與冠狀動脈粥樣硬化負(fù)荷呈正相關(guān)，并且發(fā)生急性冠狀動脈事件的PVAT，其FAI也會顯著增加。CRISP-CT評估了接受CCTA檢查的穩(wěn)定性心絞痛的隊列人群，術(shù)后隨訪中位時間72個月，此研究發(fā)現(xiàn)右冠近段血管節(jié)段FAI>-70.1 HU，與升高的全因死亡風(fēng)險和心因性死亡獨立相關(guān)[11]，表明FAI對評估心血管風(fēng)險具有一定的價值。

2 機器學(xué)習(xí)技術(shù)評估斑塊相關(guān)風(fēng)險

2.1 人工智能ML算法

隨著CCTA檢查應(yīng)用廣度和維度的提升，臨床醫(yī)師對CCTA圖像的自動化分析工具需求與日俱增。ML技術(shù)是一種開創(chuàng)性的圖像后處理方法，可幫助快速提取CCS、斑塊易損性、PAVT和血流動力學(xué)參數(shù)等重要冠狀動脈信息。ML算法作為AI的一種應(yīng)用形式，其應(yīng)用場景主要包括圖像分割、配準(zhǔn)標(biāo)識、輔助分析和診斷系統(tǒng)、圖像檢索系統(tǒng)以及影像報告系統(tǒng)等部分。不同于其他檢測技術(shù)需要特定的編程算法，ML獨立創(chuàng)建對輸入數(shù)據(jù)集的學(xué)習(xí)算法模式，并且精準(zhǔn)地輸出臨床決策信息[12]。事實上，采用ML算法對影像指標(biāo)的深度挖掘，將運用到五折甚至更多頻次的隨機交叉驗證，并且運算反復(fù)進行達(dá)到數(shù)千次以上，以實現(xiàn)變量的精確篩選和模型的優(yōu)化。例如，Kolossvary等[13]研究發(fā)現(xiàn)CCTA能夠更好預(yù)測有創(chuàng)易損斑塊的影像特征，對患者進行五折隨機分層和交叉驗證，重復(fù)運算次數(shù)達(dá)到1 000次，對目標(biāo)特征的關(guān)聯(lián)強度進行校正和排序，從而減少了過度擬合的偏差，相當(dāng)于對目標(biāo)特征的進一步精煉，提供了對真實情況預(yù)期性能的穩(wěn)健估計。

2.2 基于ML的影像組學(xué)

影像組學(xué)是指通過對標(biāo)準(zhǔn)成像方法獲取的數(shù)據(jù)的深度挖掘提取，將圖像轉(zhuǎn)換為可分析數(shù)據(jù)，然后引入ML算法以改善診斷和預(yù)后的一種影像分析方法。影像組學(xué)意味著一批包含大量影像學(xué)特征的子集，代表著病變感興趣目標(biāo)的紋理和空間分辨率信息。這些特征不同于傳統(tǒng)的影像學(xué)指標(biāo)，通常都是無法用肉眼定性或者簡單的測量工具所測量的，主要包括了一階特征、灰度級運行長度矩陣、灰度尺寸區(qū)域矩陣、灰度依賴矩陣及灰度共生矩陣等多維度影像學(xué)特征集，反映了CT體素的高低、強弱、形狀、排列、順序、紋理及異質(zhì)性等從低維到高維的信息。對于特定的組織影像，可產(chǎn)生的候選組學(xué)特征可達(dá)到上千種。這些信息可能與臨床結(jié)局或者非影像學(xué)指標(biāo)相關(guān)，通過應(yīng)用AI神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的原理，將輸入端的影像特征子集和輸出端的預(yù)測終點聯(lián)系起來，從而最終篩選出與預(yù)測終點相關(guān)的影像學(xué)變量。此外，從影像組學(xué)中提取的數(shù)據(jù)信息，引入統(tǒng)計學(xué)模型中，該模型可以通過將影像、臨床信息、生物學(xué)和遺傳信息整合，建立更加精準(zhǔn)的臨床決策支持系統(tǒng)。影像組學(xué)最早在腫瘤學(xué)中應(yīng)用較廣泛，用以將腫瘤異質(zhì)性的標(biāo)志性影像特征與潛在的基因?qū)W特征建立聯(lián)系[14]，之后基于影像組學(xué)的ML算法應(yīng)用一直是各醫(yī)學(xué)領(lǐng)域在技術(shù)方法學(xué)方面關(guān)注的焦點和熱點。在心臟領(lǐng)域，有研究為識別亞急性和慢性的心肌缺血瘢痕，利用核磁共振延遲強化影像數(shù)據(jù)，采用ML算法建立包含5個組學(xué)紋理質(zhì)地指標(biāo)的多重邏輯回歸模型，此模型對亞急性和慢性的心肌缺血瘢痕具有較好的區(qū)分識別能力[受試者工作特征曲線下面積(area under ROC curve，AUC)為0.92][15]。另外，Mannil等[16]采用CCTA影像組學(xué)的方法來檢測心肌梗死。相較2名CCTA圖像的獨立閱片人，影像組學(xué)指標(biāo)構(gòu)建的ML模型能夠更好地識別是否存在心肌梗死(靈敏度86%，特異度81%，AUC：0.78)。由此而知，發(fā)展和應(yīng)用影像組學(xué)的目標(biāo)，在于整合影像學(xué)、臨床和生物學(xué)信息，通過多模式算法得到精準(zhǔn)模型，提供更加合理的及更高層次的個體化臨床風(fēng)險評估手段。

2.3 ML技術(shù)檢測高危斑塊特征

采用ML技術(shù)對冠狀動脈斑塊的自動測量分析將有助于減少觀察者間的差異，縮短檢查時間，增加預(yù)測效能。Brunner等[17]展示了ML算法與視覺評估在精確分析非增強CT掃描圖像中對于鈣化的檢測能力，其靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別達(dá)到86%、94%和85%。此外，影像組學(xué)的方法可以幫助解決CCTA視覺檢出TCFA的技術(shù)局限。應(yīng)用ML分析模型，與常規(guī)CCTA參數(shù)相比，在檢出TCFA方面具有更高的診斷準(zhǔn)確性(AUC：0.92和0.83)[18]。Dey等[19]發(fā)現(xiàn)，采用ML技術(shù)的自動分析模型測得的斑塊體積，與在同樣圖像上進行的手動測量結(jié)果具有明顯相關(guān)性(NCP：r=0.94；CP：r=0.88)。Kolossvary等[20]驗證了ML算法在識別高危斑塊特征方面優(yōu)于視覺評估方法(AUC：0.73和0.65)，同時，與CCTA傳統(tǒng)指標(biāo)相比，如傳統(tǒng)的非鈣化斑塊體積、低密度CT體素和存在兩種高危斑塊特征等，CCTA影像組學(xué)特征[如高CT值體素的分形盒維數(shù)(fractal box counting dimension)和高CT值體素表面積]在識別有創(chuàng)和核醫(yī)學(xué)影像上的高危易損斑塊方面，具有較好診斷準(zhǔn)確性[13]。此外，研究者也從存在NRS的斑塊中提取分析了相關(guān)組學(xué)特征，結(jié)果顯示近20.6%的組學(xué)特征在存在NRS和無NRS的病變之間存在顯著差異，而最佳的組學(xué)特征(short-run low-gray-level emphasis)與常規(guī)的參數(shù)(平均斑塊衰減CT值)相比，對NRS具有更好的辨別能力(AUC：0.89和0.75)[21]。

導(dǎo)致斑塊穩(wěn)定性降低的因素包括冠狀動脈內(nèi)血流壓力和剪切力等，因此采用ML技術(shù)確定這些因素對于檢測VP也具有重要參考價值。血流動力學(xué)異常通常是通過有創(chuàng)血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)來進行檢測，最新研發(fā)的基于CCTA成像的計算機流體力學(xué)FFR定量(FFR-CT)則可以通過無創(chuàng)方式檢測冠狀動脈功能學(xué)異常[22,23]。在此方面，ML技術(shù)具備獨特的優(yōu)勢，基于ML算法獲取的FFR-CT值無需復(fù)雜的流體力學(xué)計算，其測算得到的 FFR-CT值與計算機流體力學(xué)FFR-CT值顯著相關(guān)(r=0.99)，并且ML技術(shù)的FFR-CT可以較好地預(yù)測有創(chuàng) FFR陽性結(jié)果，靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性分別為81.6%、83.9%和83.2%[24]。由于FFR-CT在評估有功能學(xué)意義的冠狀動脈狹窄方面具有重要臨床意義，因此推廣應(yīng)用ML算法獲取FFR-CT值可有效提升對冠狀動脈病變的評估效率和準(zhǔn)確性。

2.4 ML技術(shù)預(yù)測心血管預(yù)后風(fēng)險

ML技術(shù)不但可以分析各種成像方式獲取的海量影像數(shù)據(jù)，也可以構(gòu)建ML預(yù)測模型，從而精確預(yù)測心血管風(fēng)險。利用CONFIRM研究的患者數(shù)據(jù)，ML算法模型在預(yù)測5年全因死亡方面相較傳統(tǒng)的Framingham評分和其他CCTA嚴(yán)重程度評分，呈現(xiàn)了更高的準(zhǔn)確性。另有研究采用ML算法，納入了32例心臟死亡的患者，同時匹配32例疑似CAD接受CCTA檢查的對照者，對比結(jié)果發(fā)現(xiàn)，更高的NCP體積、低密度NCP和任意一支血管內(nèi)的造影劑密度差均與升高的心臟死亡風(fēng)險相關(guān)[25]。有SCOT-HEART的子研究也采用了ML模型，分析檢測了PVAT的影像組學(xué)特征，通過為101例5年內(nèi)發(fā)生MACE的患者匹配101例對照，研究者分析發(fā)現(xiàn)，共納入1 391個組學(xué)特征的ML算法模型相較常規(guī)的臨床風(fēng)險預(yù)測模型，可以精確辨別發(fā)生MACE的高風(fēng)險人群，這種辨別能力在自身隊列驗證集和SCOT-HEART隊列中均得到了有效驗證[26]。

3 總結(jié)和前景展望

CCTA技術(shù)的飛速發(fā)展為疑似CAD的診斷及臨床治療決策帶來了強有力的支持。由于CCTA檢查在確定病變狹窄、斑塊特點、功能學(xué)改變及炎癥病理等方面呈現(xiàn)了良好的技術(shù)特點，其在無創(chuàng)評估CAD風(fēng)險方面的價值已得到充分肯定。另一方面，ML技術(shù)雖然在CCTA成像中的推廣應(yīng)用尚屬早期階段，但是AI技術(shù)的發(fā)展為更加精準(zhǔn)、全面和詳盡地評估個體心血管風(fēng)險帶來了新的變化，也為臨床治療決策提供了大量有用的信息。更為重要的是，在目前所處的數(shù)字化時代，依靠AI技術(shù)可以為建立遠(yuǎn)程的虛擬醫(yī)療方式提供強有力的支持，尤其是對復(fù)雜CAD患者的評估、診斷及治療計劃均可以通過遠(yuǎn)程智能化評估實現(xiàn)。層出不窮的新興CT技術(shù)，如雙能CT、光譜CT、超高分辨率CT和CT分子成像技術(shù)等，提高了成像的分辨率，降低了輻射劑量和造影劑的使用量，在識別血流動力學(xué)異常、斑塊組成及斑塊易損性方面各具優(yōu)勢。且影像特征與基因表達(dá)內(nèi)在聯(lián)系的影像基因組學(xué)也在不斷發(fā)展進步，應(yīng)用ML算法不但可以探尋CCTA影像表現(xiàn)和基因表達(dá)的內(nèi)在聯(lián)系，也可以通過整合CCTA斑塊、脂肪特征譜和基因轉(zhuǎn)錄特征譜，得到無創(chuàng)評估冠狀動脈風(fēng)險的精確預(yù)測模型。