阮瑤瑤，尹德春綜述 曲秀芬審校

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)外周部分主要分為交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，負(fù)責(zé)調(diào)控心臟的機(jī)械電活動(dòng)，保證充足的心臟泵血。已知自主神經(jīng)紊亂參與心室的異常復(fù)極，而異常的復(fù)極特性可能會(huì)觸發(fā)心律失常[1]。有研究證實(shí)，在急性心肌梗死、心力衰竭等器質(zhì)性心血管疾病中，交感神經(jīng)張力增高引起心室復(fù)極異常，容易觸發(fā)室性心律失常[2]。除此之外，一些心臟結(jié)構(gòu)正常的遺傳性疾病如長(zhǎng)QT間期綜合征、兒茶酚胺敏感性多形性室速等，常因自主神經(jīng)過度興奮，觸發(fā)潛在的致命性室性心動(dòng)過速[3]。同時(shí)有研究報(bào)道，急性應(yīng)激狀態(tài)、慢性負(fù)面情緒也會(huì)因自主神經(jīng)異常影響心室復(fù)極，進(jìn)而增加發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[4]，文章就自主神經(jīng)對(duì)心室復(fù)極的影響進(jìn)行綜述。

1 自主神經(jīng)概述

自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system,ANS)主要由內(nèi)臟傳出神經(jīng)組成，分交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，它們分布于機(jī)體內(nèi)臟、心血管、平滑肌和腺體，負(fù)責(zé)控制除骨骼肌以外的所有器官和組織，不受人的主觀意識(shí)支配，因此自主神經(jīng)又稱為內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)神經(jīng)或植物神經(jīng)。已有文獻(xiàn)對(duì)ANS在軀體的具體解剖分布及在眼、肺、腸道等器官中的作用作了詳盡描述[5]，因此筆者將重點(diǎn)介紹自主神經(jīng)在心臟中的分布和作用。心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)(cardiac autonomic nervous system,CANS)由心臟的外在神經(jīng)和心臟固有神經(jīng)系統(tǒng)(intrinsic cardiac nervous system,ICNS)組成，解剖上是一個(gè)多層級(jí)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，最高層級(jí)是前腦系統(tǒng)、腦干和脊髓，第二層級(jí)是胸內(nèi)心外神經(jīng)節(jié)(如星狀神經(jīng)節(jié)、頸中神經(jīng)節(jié))，最后是位于心臟水平的ICNS[6]。第二、三層級(jí)位于外周，分別對(duì)傳入信號(hào)進(jìn)行處理，并通過反饋環(huán)路相互協(xié)調(diào)整合，將信息傳至系統(tǒng)最高層級(jí)，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)作為最終通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)心臟變時(shí)、變力、變傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)。同時(shí)，CANS也受中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制，保證心輸出量能夠供應(yīng)機(jī)體所需。

心臟交感神經(jīng)的分布相較于迷走神經(jīng)更豐富,主要位于心房和心室，且心房?jī)?nèi)的交感神經(jīng)纖維多于心室，右側(cè)分布多于左側(cè)，右側(cè)交感神經(jīng)主要影響心率，左側(cè)主要影響心肌收縮力[7]。交感神經(jīng)節(jié)后纖維主要以去甲腎上腺素(NE)為遞質(zhì)，交感神經(jīng)興奮引起NE釋放量增加，聯(lián)合循環(huán)血液中的兒茶酚胺，與心臟的β-腎上腺素能受體結(jié)合，Ca2+內(nèi)流增加，同時(shí)交感神經(jīng)末梢會(huì)釋放少量神經(jīng)肽Y和甘丙肽，抑制副交感神經(jīng)末梢乙酰膽堿(ACh)的分泌，最終效應(yīng)是增加心率、心肌收縮力及增強(qiáng)房室結(jié)傳導(dǎo)[8- 9]。

心臟副交感神經(jīng)的作用是通過頸迷走神經(jīng)來協(xié)調(diào)的，迷走神經(jīng)分為心上神經(jīng)和心下神經(jīng)，最后通過心叢進(jìn)入心臟。副交感神經(jīng)纖維在竇房結(jié)、房室結(jié)、心室等均有明顯分布，ACh是心臟副交感神經(jīng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)，副交感神經(jīng)興奮時(shí)，ACh與M2受體結(jié)合，降低心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，通過減少竇房結(jié)放電、延緩房室結(jié)傳導(dǎo)的途徑來減慢心率[10]。

2 心室復(fù)極過程

2.1 正常心室復(fù)極 正常心肌細(xì)胞的心電周期包括靜息電位和動(dòng)作電位。靜息狀態(tài)下，心肌細(xì)胞處于“內(nèi)負(fù)外正”的極化狀態(tài)，動(dòng)作電位是由除極和復(fù)極化離子電流形成的，除極是指心肌細(xì)胞的Na+內(nèi)流，逐漸形成“內(nèi)正外負(fù)”的膜電位差；復(fù)極則是多種離子通道相繼開放，但總體趨勢(shì)為K+外流，恢復(fù)靜息時(shí)的極化狀態(tài)。心電圖上，QRS波群代表心室的快速除極，J點(diǎn)、ST段和T波代表心室的復(fù)極過程。因此心電圖上QT間期是心室除極和復(fù)極過程的總和。目前復(fù)極標(biāo)志主要有QT/QTc間期、QT離散度(QT dispersion,QTd)、T波頂點(diǎn)至T波終末的時(shí)間(Tpeak-Tend interval,Tp-e)等[11]。

2.2 復(fù)極儲(chǔ)備 復(fù)極儲(chǔ)備是心室復(fù)極的固有特性，它被定義為：心肌細(xì)胞在復(fù)極延長(zhǎng)效應(yīng)的情況下，通過代償性增加未受影響的“儲(chǔ)備”外向K+電流，維持充分復(fù)極的能力[10]。研究表明，復(fù)極儲(chǔ)備正常時(shí)，心電圖上可以觀察到QT間期的頻率依賴性，即QT間期時(shí)長(zhǎng)隨心率增快而縮短，在心率變慢時(shí)延長(zhǎng)[12]， 當(dāng)原發(fā)性遺傳缺陷或繼發(fā)性病理?xiàng)l件(包括慢性心力衰竭中的電重構(gòu)、臨床使用離子通道調(diào)節(jié)劑，以及低鉀血癥等)引起心肌細(xì)胞K+電流異常時(shí)，復(fù)極儲(chǔ)備功能受損，心電圖上QT間期在心率增快時(shí)不變或延長(zhǎng)，這與室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)[13]。

2.3 心肌電異質(zhì)性 心肌電異質(zhì)性被定義為相鄰心室肌細(xì)胞除極和復(fù)極化的不均勻，即心室肌不會(huì)同時(shí)激活或復(fù)極，它是心室肌的固有特性，保證心臟有效的泵血作用，T波就是心室不同部位復(fù)極異質(zhì)性產(chǎn)生的結(jié)果[14]，這是由于心室肌中M細(xì)胞相比心內(nèi)膜、心外膜細(xì)胞，擁有較小的緩慢激活延遲整流鉀通道(IKS)電流和較大的晚期INa和Na-Ca交換電流，導(dǎo)致M細(xì)胞復(fù)極化延遲[15]。目前復(fù)極異質(zhì)性的測(cè)量指標(biāo)主要是復(fù)極跨壁離散度(transmural dispersion of repolarization,TDR)，即心室復(fù)極最早和最晚結(jié)束的時(shí)間差，而Tp-e能直接反映DOR的大小，Tp-e延長(zhǎng)，提示DOR增大，致心律失常底物的形成增加[14,16]。

3 自主神經(jīng)功能異常對(duì)心室復(fù)極的影響

3.1 自主神經(jīng)張力增高對(duì)心室復(fù)極的影響 研究發(fā)現(xiàn)，在包括人類在內(nèi)的大型哺乳動(dòng)物中，心室復(fù)極主要由快速激活延遲整流電流(IKR)通道及IKS通道控制[17]。其中，IKR為3時(shí)相快速?gòu)?fù)極期的主要外向電流，IKS通道主要在2時(shí)相平臺(tái)期開放，形成參與“復(fù)極儲(chǔ)備”的外向K+電流[18]。自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心臟電生理調(diào)節(jié)的最后通路始終是通過交感和副交感神經(jīng)傳出。

交感神經(jīng)張力增高時(shí)，QT間期隨心率增加而縮短的程度更為劇烈，并伴有T波形態(tài)的改變[12]，其機(jī)制是：一方面，交感神經(jīng)張力增高直接引起IKS通道更加活躍；另一方面， L型Ca2+通道的活性增強(qiáng)，Ca2+內(nèi)流增加，后者間接激活I(lǐng)KS通道，最終引起IKS通道K+電流急劇增加，QT間期顯著縮短，在心率升高的情況下保證足夠的心臟舒張期充盈[19]。交感神經(jīng)張力增高對(duì)IKS通道的影響較大，能明顯增加心室肌DOR, 此時(shí)容易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(torsades de pointes,TdP)[13]。

而副交感神經(jīng)張力增高時(shí)，Ach與M2受體結(jié)合，可以激活特定的IK-ACh通道，以及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能使鉀通道功能異常以控制超極化電流，最終導(dǎo)致動(dòng)作電位時(shí)程(action potential duration，APD)延長(zhǎng)，QT間期延長(zhǎng)[20]。

3.2 自主神經(jīng)張力減低對(duì)心室復(fù)極的影響 Lo等[21]提出，合并交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)張力減低的原發(fā)性自主神經(jīng)衰竭者對(duì)比健康對(duì)照組，QT間期延長(zhǎng)，但QTd不會(huì)增加。然而Choy等[22]認(rèn)為，自主神經(jīng)衰竭的患者除了QT間期增加，經(jīng)校正的QTd也顯著增加，并且與室性心律失常的發(fā)生及人群猝死率的預(yù)測(cè)有關(guān)，可能的機(jī)制是：慢性自主神經(jīng)張力減低導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜離子通道表達(dá)或功能改變，減少了外向復(fù)極電流(主要是K+電流)，而不是增加內(nèi)向去極化電流(主要為Na+和Ca2+電流)，從而導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)；同時(shí)因?yàn)槿ソ桓猩窠?jīng)區(qū)域的不均勻性，使心室不同部位復(fù)極異質(zhì)性增大，QTc離散度增加。但由于文獻(xiàn)資料太過陳舊，而且樣本量有限，因此自主神經(jīng)張力減低對(duì)心室復(fù)極的影響尚未完全明確，未來需要大量的研究來驗(yàn)證上述觀點(diǎn)。

4 自主神經(jīng)介導(dǎo)QT異常的疾病

4.1 長(zhǎng)QT間期綜合征(long QT syndrome, LQTS) LQTS是一種先天性心室復(fù)極離子通道表達(dá)異常的疾病，其特征是交感神經(jīng)和/或副交感神經(jīng)興奮觸發(fā)早期后除極，心電圖上QT間期延長(zhǎng)，心室TDR擴(kuò)大，伴有室性心律失常甚至心源性猝死[23]。從首次描述LQTS到現(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了16個(gè)遺傳性LQTS，其中LQT1、LQT2和LQT3型約占整體LQTS的75%[24]。

LQT1是由編碼IKS通道的KCNQ1基因突變所致[15]，IKS電流缺失，心室肌3種細(xì)胞的QT間期均勻延長(zhǎng)，但TDR變化不大，靜息狀態(tài)下不會(huì)發(fā)生TdP。交感神經(jīng)張力增高會(huì)觸發(fā)LQT1事件的發(fā)生[24]，可能機(jī)制是：NE流量增加使心內(nèi)、外膜的QT間期縮短，而M細(xì)胞延長(zhǎng)或保持不變，TDR急劇增大，為刺激TdP的發(fā)生提供了底物。同時(shí)向內(nèi)Ca2+流量增加，細(xì)胞內(nèi)Ca2+通過Na+/ Ca2+交換導(dǎo)致新的Na+內(nèi)流，觸發(fā)早期后除極介導(dǎo)的室性早搏，這是TdP的觸發(fā)因素[23]。LQT2是HERG基因編碼的IKR通道功能缺失的結(jié)果，IKR電流減少，心電圖上QT間期延長(zhǎng)，心室TDR增大，誘導(dǎo)發(fā)生TdP的底物形成增加，交感神經(jīng)興奮性增高時(shí)，除了早期后除極被觸發(fā)，由于M細(xì)胞擁有較小的IKS電流，TDR被進(jìn)一步放大，增加了發(fā)生TdP的風(fēng)險(xiǎn)[15, 25]。與Brugada綜合征一樣[26]，LQT3源自 SCN5A基因的突變，在動(dòng)作電位的平臺(tái)期和晚期INa電流增加，機(jī)體處于休息或睡眠時(shí)，迷走神經(jīng)張力增加，M細(xì)胞的復(fù)極時(shí)間被拉長(zhǎng)，類似LQT1、LQT2型的LQTS，M細(xì)胞的QT間期過度延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致TDR的增大，最終觸發(fā)TdP[27]。

LQTS臨床事件在自主神經(jīng)尤其是交感神經(jīng)張力增高時(shí)更易觸發(fā)，心電圖QT間期延長(zhǎng)是LQTS的特征，但這可能并不總是存在，而刺激性試驗(yàn)可以識(shí)別靜息時(shí)QTc正常的LQTS[23]。LQTS一經(jīng)診斷，應(yīng)盡早給予β受體阻滯劑藥物、左心交感神經(jīng)切斷術(shù)和/或植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器治療，降低心因性猝死風(fēng)險(xiǎn)[28]。

4.2 兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,CPVT) CPVT是一種潛在的心臟結(jié)構(gòu)正常的原發(fā)性疾病，好發(fā)于兒童，靜息心電圖正常，在情緒或身體壓力下會(huì)出現(xiàn)腎上腺素能依賴性的TdP，暈厥是最常見的臨床表現(xiàn)，其次是非致命性心臟驟停[29]。其中60%的CPVT病例與RYR2基因錯(cuò)義突變有關(guān)[30]，大多數(shù)RYR2變體產(chǎn)生的離子通道具有功能增益，導(dǎo)致舒張期大量Ca2+從肌漿網(wǎng)漏入胞漿，β-腎上腺素能的刺激則進(jìn)一步增強(qiáng)Ca2+滲漏，進(jìn)而激活Na+/Ca2+交換器，導(dǎo)致延遲后除極，引起觸發(fā)反應(yīng)和室性心律失常的發(fā)生[31]。Paavola等[32]對(duì)比19例CPVT患者及健康對(duì)照組的動(dòng)態(tài)心電圖后發(fā)現(xiàn)，RR間期為400～600 ms時(shí)，CPVT患者的平均QT間期比健康對(duì)照組短1/2，且腎上腺素能刺激會(huì)增加CPVT患者心肌細(xì)胞Ca2+瞬變的非交替性，猜測(cè)這是 CPVT組QT間期變異性增加的基礎(chǔ)，并證實(shí)了量化心電圖QT間期短期變異性可作為評(píng)估CPVT患兒發(fā)生TdP風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，然而具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前的治療手段主要是應(yīng)用β受體阻滯劑。

4.3 Takotsubo心肌病(Takotsubo cardiomyopathy,TCM) TCM與復(fù)極異常有關(guān)，包括QT延長(zhǎng)和獲得性長(zhǎng)QT綜合征。TCM常由強(qiáng)烈的情緒或身體壓力引發(fā)，臨床表現(xiàn)類似急性心肌梗死發(fā)作，但有創(chuàng)血管造影顯示冠狀動(dòng)脈未閉塞，伴典型的左心室膨脹，心電圖可表現(xiàn)為ST段抬高及明顯的彌漫性T波倒置和QT間期延長(zhǎng)[33]。有關(guān)心肌損傷的機(jī)制，主流觀點(diǎn)是交感神經(jīng)過度活躍，兒茶酚胺水平升高導(dǎo)致心臟毒性和冠狀動(dòng)脈痙攣，復(fù)極儲(chǔ)備減少和交感神經(jīng)張力增高介導(dǎo)的鈣超載導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)[34]。與QT間期正常的患者相比，QT間期延長(zhǎng)或出現(xiàn)獲得性長(zhǎng)QT綜合征的TCM患者更容易出現(xiàn)室性心律失常、猝死等不良預(yù)后結(jié)局，到目前為止，還沒有效果顯著的治療方法用于恢復(fù)損傷心肌和降低早期住院病死率[33]。

4.4 焦慮癥 研究表明，患有慢性焦慮癥的患者存在交感神經(jīng)過度激活，同時(shí)在驚恐障礙患者中發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素溢出增加和QT間期變異性增加，并有研究證實(shí)高度焦慮與QTd增加有關(guān)[35-36]。一直以來有關(guān)精神疾病的復(fù)極障礙研究較少，實(shí)際上心理因素如壓力、抑郁等負(fù)面情緒，都可能會(huì)影響心臟的電穩(wěn)定性并誘發(fā)心律失常[37]。然而焦慮癥患者發(fā)生心律失常事件的具體機(jī)制尚未明確，并不是所有焦慮癥患者都會(huì)出現(xiàn)惡性心律失常，在何種條件下心律失常會(huì)被觸發(fā)，仍需要進(jìn)一步探究。但至少提示了精神類疾病需要被心血管內(nèi)科醫(yī)師重視，它們并不總是慢性非致命性的。同時(shí)一些精神藥物可能會(huì)阻斷HERG基因從而延長(zhǎng)QT間期[38]，因此臨床醫(yī)生在使用精神病藥物時(shí)應(yīng)該對(duì)QT間期延長(zhǎng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

5 小 結(jié)

無論是LQTS和CPVT這類先天性離子通道異常心臟病，還是與情緒相關(guān)的TCM、焦慮癥，在自主神經(jīng)(尤其是交感神經(jīng))過度活躍時(shí)，心電圖上可能出現(xiàn)QT間期延長(zhǎng)，心室TDR被進(jìn)一步擴(kuò)大，此時(shí)容易發(fā)生TdP，借助體表心電圖可識(shí)別猝死高危人群。Dressler等[15]提出，長(zhǎng)QT綜合征的致命問題不是長(zhǎng)QT間期，而是TDR的增加，這可能解釋了先天性QT間期延長(zhǎng)的患者只有在壓力或運(yùn)動(dòng)時(shí)引發(fā)TdP的原因，同時(shí)也提示了無癥狀QT間期延長(zhǎng)的患者，盡早預(yù)防性給予β-受體阻滯劑，或許可以改善患者預(yù)后，然而具體有效的治療方法還待進(jìn)一步研究明確。