腦膠質(zhì)瘤診療一體化研究進(jìn)展

王 勝，李勇剛

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，江蘇 蘇州 215006）

腦膠質(zhì)瘤被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最惡性的腫瘤，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1]。單獨(dú)手術(shù)切除，或聯(lián)合化療/放療，是目前臨床治療膠質(zhì)瘤最常用的技術(shù)，但預(yù)后不佳，患者中位生存期仍不足2 年[1]。診療一體化（theranostics）是將診斷和治療功能集成到一個(gè)平臺(tái)中，有可能推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域向個(gè)性化醫(yī)學(xué)方向邁進(jìn)[2]。隨著納米生物技術(shù)的興起，診療一體化平臺(tái)得到了長(zhǎng)足的發(fā)展[3-4]。診療一體化納米平臺(tái)能夠提供腫瘤位置的實(shí)時(shí)識(shí)別、藥物分布/聚集的監(jiān)測(cè)、腫瘤的選擇性消融和治療結(jié)果的可視化，因此有希望解決未滿足的醫(yī)療需求[5]，為腦膠質(zhì)瘤的診療帶來了更多選擇的可能。血腦屏障（blood brain barrier, BBB）的存在阻礙了藥物在腦膠質(zhì)瘤中的積聚[6-7]。因此設(shè)計(jì)針對(duì)腦膠質(zhì)瘤診療一體化平臺(tái)時(shí)，如何克服BBB是一大重要挑戰(zhàn)。本文按照成像技術(shù)和治療方法對(duì)近五年來腦膠質(zhì)瘤診療一體化的發(fā)展進(jìn)行綜述。

1 成像技術(shù)

1.1 磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）MRI是一種常用的成像方式，它是非侵入和多功能的，不使用電離輻射，可以獲取高分辨率的軟組織解剖和功能信息[8]。MRI造影劑通過縮短水質(zhì)子的縱向（T1）和橫向（T2）弛豫時(shí)間來提高成像靈敏度[9]。T1，也被稱為陽性對(duì)比劑，縮短縱向弛豫時(shí)間并使聚集區(qū)變亮；T2或陰性造影劑相反地縮短橫向弛豫時(shí)間，并使鄰近區(qū)域和周圍區(qū)域變暗[10]。大多數(shù)T2造影劑是鐵磁性無機(jī)納米粒子以及稀土Dy3+和Ho3+離子[11]，大多數(shù)T1造影劑由含Gd3+、Mn2+和Fe3+的順磁性小分子組成[12]。而氧化鐵磁共振造影效果則表現(xiàn)出尺寸依賴性，直徑為5 nm會(huì)產(chǎn)生T1-T2雙模MRI對(duì)比，當(dāng)尺寸小于3 nm時(shí)，T1對(duì)比占優(yōu)勢(shì)，當(dāng)尺寸達(dá)到10 nm左右時(shí)，T2對(duì)比占優(yōu)勢(shì)[13]。

Gao 等[14]開發(fā)了一種通過BBB進(jìn)入腦腫瘤的金納米探針，酸性腫瘤環(huán)境觸發(fā)其組裝，同時(shí)激活磁共振和表面增強(qiáng)共振拉曼光譜（surface-enhanced Raman scattering, SERRS）信號(hào)；該納米探針不僅在術(shù)前體內(nèi)MRI中具有高敏感性，而且還可以在手持拉曼掃描儀的幫助下在術(shù)中引導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤切除。Wu等[15]通過內(nèi)化載有阿霉素的磁性介孔二氧化硅納米粒子炎癥可激活的工程化中性粒細(xì)胞（NDMMSNs），為MRI跟蹤載藥細(xì)胞主動(dòng)靶向炎癥性腦腫瘤提供了可能，從而顯著提高腫瘤內(nèi)藥物濃度，延緩手術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤的復(fù)發(fā)。

磁共振波譜（MR Spectroscopy, MRS）可以評(píng)估體內(nèi)的代謝內(nèi)容和生化信息，它為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是腦腫瘤的診斷和監(jiān)測(cè)提供了重要的成分信息[16]。傳統(tǒng)的MRS通常局限于內(nèi)源性代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物可能對(duì)某些疾病缺乏特異性，如膠質(zhì)瘤與其他腫瘤和非腫瘤性病變的鑒別[17]。因此，外源性MRS造影劑（contrast agents, CAs）可以提高M(jìn)RS的敏感性和特異性，在臨床上具有重要的應(yīng)用價(jià)值。Wang等[18]合成并研究了一種新型的MRS-CA，利用中空介孔二氧化硅納米微球負(fù)載β-丙氨酸，具有高生物安全性和特征MRS譜，實(shí)現(xiàn)了高靈敏度、準(zhǔn)確的腦膠質(zhì)瘤功能MRS診斷。

1.2 熒光成像（fluorescence imaging, FLI） 活體FLI是一種新興技術(shù)，可以利用熒光探針精確地對(duì)包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma, GBM）在內(nèi)的腫瘤進(jìn)行成像，甚至可以顯示手術(shù)過程中殘留的腫瘤細(xì)胞[19-20]。目前，美國(guó)食品和藥品管理局（U.S. food and Drug Administration, FDA）已批準(zhǔn)4種熒光基團(tuán)：亞甲基藍(lán)、熒光素鈉、吲哚菁綠（indocyanine green,ICG）和5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid,5-ALA）可在人體使用[21-24]。 大多數(shù)探針在可見光譜（390～650 nm）或近紅外一區(qū)窗口（NIR-Ⅰ，650～950 nm）中的發(fā)射波長(zhǎng)較短，由于自身熒光、光吸收和散射，限制了穿透（0.2 mm深度）、分辨率和腫瘤與背景比。相反，近紅外二區(qū)窗口（NIR-Ⅱ，1 000～1 700 nm）中的FLI優(yōu)于NIR-Ⅰ窗口成像，具有更深的組織穿透（0～3 mm深度）、更高的時(shí)空分辨率以及更少的自熒光和散射[25-26]。

Kurbegovic等[27]將NIR-Ⅱ熒光團(tuán)與靶向小肽的高親和力uPAR結(jié)合起來，通過將內(nèi)部合成的NIR-Ⅱ熒光團(tuán)CH1055和uPAR靶向肽AE105結(jié)合，開發(fā)了靶向NIR-Ⅱ熒光探針；CuPAR靶向探針可觀察到完整的原位GBM，通過使用一個(gè)小型的uPAR靶向NIR-Ⅱ探針，F(xiàn)LI能夠?qū)BM進(jìn)行特異性成像和檢測(cè)。Liu等[28]在納米顆粒NaNdF4上涂布NaLuF4惰性層，用近紅外染料（IR808）敏化，然后利用聚焦超聲暫時(shí)打開BBB，將這些高亮度納米顆粒送入大腦，在1 340 nm處熒光成像檢測(cè)原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；與短波熒光（即1 060 nm）相比，從長(zhǎng)波長(zhǎng)熒光（即1 340 nm）獲得的圖像具有更好的分辨率和對(duì)比度。Deng等[29]開發(fā)了具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光（aggregation-induced emission, AIE）特性的自然殺傷細(xì)胞模擬納米機(jī)器人（NK@AIEdots），通過在AIE活性聚合物內(nèi)骨架PBPTV（一種高亮度NIR-Ⅱ-AIE活性共軛聚合物）上涂覆自然殺傷細(xì)胞膜；NK@AIEdots具有優(yōu)異的NIR-Ⅱ亮度（水中量子產(chǎn)率0%～7.9%），還可以作為緊密連接（TJ）調(diào)節(jié)劑觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起TJ破壞和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組，幫助其穿過BBB。NK@AIEdots可以在復(fù)雜腦基質(zhì)中的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中開始積累，以獲得高對(duì)比度的腦膠質(zhì)瘤成像圖像。

1.3 光聲成像（photoacoustic imaging, PAI） PAI將光激發(fā)和超聲檢測(cè)結(jié)合起來，形成光聲效應(yīng)[30]。它是一種非侵入性和非電離成像方式，可成像幾厘米深，具有高靈敏度和高空間分辨率[31]。這些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)使得PAI正越來越多地用于腫瘤診斷和圖像引導(dǎo)腫瘤治療[32-37]，主要用于皮下腫瘤，對(duì)于更深部位的膠質(zhì)瘤檢測(cè)，需要具有更高PAI靈敏度的造影劑，并且需要克服頭骨產(chǎn)生的強(qiáng)烈的光衰減和散射[38]。

Liu等[39]報(bào)告了一種在MoS2納米片表面共軛ICG的MoS2-ICG雜化物，與MoS2納米片相比，該雜化物顯著增強(qiáng)了PAI靈敏度；這種共軛使得ICG在寬的近紅外光譜范圍內(nèi)具有很高的吸光度，吸收峰紅移，光熱/光聲轉(zhuǎn)換效率提高；在原位腦膠質(zhì)瘤的活體PAI中，使用MoS2-ICG作為對(duì)比劑，可以清楚地觀察到小鼠頭皮下3.5 mm的腫瘤。Liu等[40]制備了形狀可控的A1094@DSPE-PEG2000膠束，其J-聚集體核心具有顯著的1.2～1.3 μm吸收，作為生物相容性有機(jī)試劑，在光熱轉(zhuǎn)換、光穩(wěn)定性和PAI方面有優(yōu)異能力；腹股溝淋巴結(jié)和原位膠質(zhì)瘤切除前后的體內(nèi)PAI均顯示出較高的淋巴/腫瘤靶向性；在1 200 nm處對(duì)深度為4.54 mm的腦病變進(jìn)行成像，與970 nm相比，背景最小化，對(duì)比度增加。Yang等[30]報(bào)道了用1 064 nm脈沖激光作為光源的半導(dǎo)體聚合物聚合物納米顆粒（PDPPTBZ-NP），并證明了其作為原位腦腫瘤PAI對(duì)比劑的潛力；PDPPTBZ NPs在1 064 nm處具有最大吸收，高光熱轉(zhuǎn)換效率（67%）賦予其優(yōu)異的PAI性能，可以清楚地觀察到小鼠顱骨下3.8 mm深的膠質(zhì)瘤。Liu等[41]設(shè)計(jì)并合成了包封在Arg-Gly-Asp修飾的乙型肝炎病毒核心蛋白（RGD HBc）中的中離子染料A1094，用于腦膠質(zhì)瘤的NIR-Ⅱ的PAI，證明了A1094@RGD HBc在NIR Ⅱ窗口中具有增強(qiáng)的吸收，在體內(nèi)顯示9倍的PAI信號(hào)放大，允許腦膠質(zhì)瘤的精確PAI，深度可達(dá)5.9 mm。Geng等[42]構(gòu)建了具有活性靶向特性的血小板偽裝納米探針，用于NIR-Ⅱ癌癥光治療；所制備的仿生納米探針不僅能逃避巨噬細(xì)胞的吞噬作用，而且能與大多數(shù)癌細(xì)胞表面的CD44特異性結(jié)合，在膠質(zhì)瘤小鼠模型中具有主動(dòng)靶向性能，并實(shí)現(xiàn)了具有高信噪比的NIR-Ⅱ的PAI和具有良好腫瘤生長(zhǎng)抑制作用的光熱治療（photothermal therapy,PTT）。Gao 等[43]報(bào)道了一種基于RGD肽修飾亞硫酸氫鋅二硅胺Arg-Gly-Asp[雙（DPA-Zn）-RGD]和超小型Au-ICG納米粒子的原位組裝納米平臺(tái)；由于Bis（DPA-Zn）-RGD的正電荷和新生血管靶向性，Bis（DPA-Zn）-RGD可以被選擇性地傳遞到腫瘤部位，然后在原位組裝成大的納米團(tuán)簇，隨后注入Au-ICG納米粒子；超小尺寸（約7 nm）的金納米粒子能成功穿越BBB，獲得的納米團(tuán)簇具有很強(qiáng)的近紅外紅光吸收和增強(qiáng)的腫瘤保留效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了精確的原位熒光/PAI；在圖像引導(dǎo)下，觀察到納米團(tuán)簇的光熱效應(yīng)抑制腫瘤進(jìn)展，抑制率達(dá)93.9%，正常腦組織未見光熱損傷。

1.4 拉曼成像 拉曼光譜是一種強(qiáng)大的技術(shù)，它可以通過監(jiān)測(cè)入射單色光與分子內(nèi)化學(xué)鍵相關(guān)的虛能態(tài)之間的相互作用而產(chǎn)生的非彈性散射來描述樣品的化學(xué)成分[44]。拉曼光譜的無創(chuàng)性、樣品制備量小、受水分子干擾小、能同時(shí)檢測(cè)多個(gè)分子，是生物醫(yī)學(xué)研究的理想方法[45]。與其他醫(yī)學(xué)成像技術(shù)（如iMRI）相比，拉曼光譜可以以相對(duì)較低的成本提供實(shí)時(shí)（或接近實(shí)時(shí)）的分子信息。表面增強(qiáng)拉曼散射（SERS）是指靶分子的拉曼信號(hào)被表面粗糙的納米貴金屬放大，突破了拉曼光譜轉(zhuǎn)換率低的限制[46]。表面增強(qiáng)共振拉曼散射（SERRS）探針的靈敏度則更高，提高了光穩(wěn)定性，具有在活體內(nèi)同時(shí)檢測(cè)多達(dá)10種目標(biāo)化合物的潛力[47]。因此，SERRS具有在術(shù)中通過顯示腫瘤浸潤(rùn)邊緣來指導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤手術(shù)的希望[48]。

Arami等[49]使用金納米粒子結(jié)合SERS技術(shù)進(jìn)行腦膠質(zhì)瘤成像。Han等[50]開發(fā)了SERRS探針，用于術(shù)中指導(dǎo)膠質(zhì)瘤切除；該SERRS探針顯示出超高靈敏度，MRI顯示，與白光引導(dǎo)手術(shù)相比，SERRS引導(dǎo)手術(shù)顯著降低了腫瘤復(fù)發(fā)率并改善了大鼠模型的總體存活率。Neuschmelting等[51]設(shè)計(jì)了一種利用新開發(fā)的金納米星合成方法、拉曼報(bào)告化學(xué)和硅化方法來制備用于SERRS和多光譜光聲層析成像（multispectral optoacoustic tomography, MSOT）聯(lián)合成像的雙模對(duì)比劑的策略；在腦腫瘤荷瘤小鼠中靜脈注射SERRS-MSOT納米星后，在活體內(nèi)進(jìn)行連續(xù)MSOT成像，然后進(jìn)行拉曼成像；這種雙模態(tài)SERRS-MSOT納米星造影劑能夠通過拉曼成像和MSOT成像在小鼠GBM模型中高精度地描繪GBM浸潤(rùn)的程度。

2 治療方法

2.1 PTT PTT是一種基于分布在患病組織中的光熱劑的熱療技術(shù)[52]。在PTT期間，光熱劑在近紅外光照射下誘導(dǎo)局部加熱導(dǎo)致細(xì)胞膜破壞和蛋白質(zhì)變性，從而引起細(xì)胞和組織損傷；與包括手術(shù)和化療在內(nèi)的常規(guī)治療方法相比，PTT具有侵襲性小，操作方便，特異性高，治療效果好的特點(diǎn)，對(duì)癌癥等疾病的治療具有廣闊的潛力[53-56]。

Zhu等[57]發(fā)展了一步法制備全轉(zhuǎn)鐵蛋白-吲哚菁綠（holo-Tf-ICG）納米組裝體，用于膠質(zhì)瘤的熒光和光聲雙模成像及PTT。holo-Tf與ICG通過疏水作用和氫鍵形成納米組裝體，具有良好的腫瘤靶向性和生物相容性；在皮下和原位膠質(zhì)瘤模型中，高表達(dá)Tf受體的腦腫瘤可以被熒光和光聲雙模成像清晰地觀察到；在近紅外激光照射下，腫瘤區(qū)聚集的holo-Tf-ICG納米組裝體可以有效地將激光能量轉(zhuǎn)化為熱能用于腫瘤的消融。Guo等[58]開發(fā)了用于在NIR-Ⅱ窗口中具有強(qiáng)吸收的環(huán)[Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys（mpa）]修飾的生物相容性和光穩(wěn)定的共軛聚合物納米顆粒，用于精確的PAI和透過頭皮與顱骨進(jìn)行腦腫瘤的PTT；與普通的808 nm激光相比，1 064 nm激光穿透頭皮和顱骨的效率更高，通過實(shí)時(shí)PAI系統(tǒng)，可以清晰定位深度接近3 mm的膠質(zhì)瘤；PTT后，腫瘤進(jìn)展受到有效抑制。Qian等[59]開發(fā)了用于制備多色高結(jié)晶碳納米點(diǎn)（HCCD）的原位固態(tài)轉(zhuǎn)化方法，合成產(chǎn)生6～8 nm大小的HCCD，其含有高度結(jié)晶的碳納米核和親水表面，因此可以同時(shí)提供較強(qiáng)的光聲和光熱性能以及可調(diào)的熒光激發(fā)；HCCD特異性地積聚在腦腫瘤中并促進(jìn)雙模式成像引導(dǎo)的PTT，具有治療性抗腫瘤作用而對(duì)正常組織沒有任何明顯損傷。Lai等[60]設(shè)計(jì)了偽裝了DSPEPEG的巨噬細(xì)胞膜負(fù)載的近紅外Ⅰb區(qū)（NIR-Ⅰb）熒光染料IR-792納米顆粒（MDINPs）；MDINPs能夠穿透BBB并選擇性地積聚在腫瘤部位，然后可用作靶向腫瘤成像的NIR-Ⅰb熒光探針，MDINPs可以通過光熱效應(yīng)殺死腫瘤細(xì)胞。Yang等[61]報(bào)道了一種仿生過氧化氫酶集成白蛋白光熱納米探針（ICG/AuNR@BCNP）實(shí)現(xiàn)多模式成像，在穿透BBB后放大光療并指導(dǎo)膠質(zhì)瘤手術(shù)，通過白蛋白結(jié)合蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)積累到深層膠質(zhì)瘤中；光熱診斷納米探針能夠?qū)崿F(xiàn)熒光，光聲和紅外熱成像，具有理想的檢測(cè)深度和高信噪比用于清楚地區(qū)分腦腫瘤和周圍組織。同時(shí)，納米探針可通過將內(nèi)源性過氧化氫分解為氧氣以放大光療，在緩解缺氧膠質(zhì)瘤微環(huán)境的基礎(chǔ)上，有效誘導(dǎo)局部熱療，提高單線態(tài)氧水平，表現(xiàn)出顯著抑制腦膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)存活時(shí)間，減輕腫瘤缺氧，改善細(xì)胞凋亡和抗血管生成作用，同時(shí)對(duì)正常組織具有低毒性。Wen等[62]開發(fā)了新型半導(dǎo)體聚合物納米顆粒（SPNs），其在NIR-Ⅱ中具有強(qiáng)吸收性；SPNs具有優(yōu)異的光聲和光熱性能，高光穩(wěn)定性，適當(dāng)?shù)某叽绾偷投拘缘葍?yōu)點(diǎn)，靜脈注射后在皮下腫瘤和腦腫瘤有效積累，從而在NIR-Ⅱ光照射下實(shí)現(xiàn)PAI引導(dǎo)PTT治療腦膠質(zhì)瘤。

2.2 光動(dòng)力治療（photodynamic therapy, PDT） PDT是通過可見光或者近紅外光激發(fā)光敏劑，產(chǎn)生單線態(tài)氧和活性氧（reactive oxygen species, ROS）來誘導(dǎo)細(xì)胞毒作用的[63-64]。PDT需要三種成分：光敏劑、分子氧和光。照射后，光敏劑吸收光子，產(chǎn)生激發(fā)電子態(tài)。然后，光敏劑的激發(fā)單線態(tài)可經(jīng)歷系統(tǒng)間交叉以產(chǎn)生長(zhǎng)壽命的激發(fā)三線態(tài)和弛豫，能量以熒光、熱或其他形式的光物理能發(fā)射。激發(fā)的三重態(tài)隨后通過兩種機(jī)制促進(jìn)ROS的產(chǎn)生：在Ⅰ型途徑中，光敏劑參與電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)產(chǎn)生自由基和自由基離子，而在Ⅱ型途徑中，光敏劑將能量轉(zhuǎn)移到三重態(tài)基態(tài)分子氧（3O2），從而產(chǎn)生高活性單重態(tài)氧（1O2）[65]。作為癌癥治療的非侵入性和高選擇性方法，PDT引起了廣泛關(guān)注[66]。

Tsai等[67]開發(fā)了負(fù)載IR-780/mTHPC的有機(jī)/UCNP雜化納米組裝體（ANG-imnp），并通過將膽固醇部分錨定到NP疏水區(qū)域來修飾C-PEG-ANG。雜化納米顆粒能夠克服BBB選擇性地向腦膠質(zhì)瘤提供雙重光敏劑，用于光熱/光動(dòng)力聯(lián)合治療；由于angiopep-2靶向性地遞送腫瘤，ANG-IMNPs在腫瘤部位的積聚增強(qiáng)。體內(nèi)光激活雙重療法可導(dǎo)致接受ANG-IMNPs治療的腦腫瘤廣泛的凋亡和壞死。Zhu等[68]開發(fā)了具有雙重定位功能的介孔釕納米系統(tǒng)RBT@MRN SS-Tf/Apt，轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）和適體AS1411（Apt）接枝在具有高負(fù)載能力的介孔釕納米顆粒（MRN）的表面上，作為封端劑和靶向配體，能夠有效滲透BBB并靶向腦膠質(zhì)瘤，RBT@MRN-SS-Tf/Apt在808 nm激光照射下產(chǎn)生ROS，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而為膠質(zhì)瘤提供PDT。Xu等[69]制備了脂質(zhì)聚合物納米粒子（LN）（DOX+ICG），發(fā)現(xiàn)LN（DOX+ICG）可以穿透BBB并靶向腦膠質(zhì)瘤，在術(shù)中膠質(zhì)瘤治療中，采用LN（DOX+ICG）通過ICG組分實(shí)現(xiàn)PDT和PTT聯(lián)合治療，并通過DOX組分實(shí)現(xiàn)靶向細(xì)胞毒治療。Lu等[70]開發(fā)了由喜樹堿（CPT）和聚乙二醇（PEG）組成的二硫鍵結(jié)合的前藥聚合物，并對(duì)iRGD肽進(jìn)行了進(jìn)一步的修飾；CPT-S-S-PEG-COOH聚合物可自組裝成直徑約100 nm的納米級(jí)聚合物膠束，并負(fù)載光敏劑IR780進(jìn)行聯(lián)合治療；膠束在生理環(huán)境下表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性和控釋性，iRGD修飾的聚合物膠束在體外和體內(nèi)均顯示出良好的通過αvβ整合素和neuropilin-1介導(dǎo)的配體轉(zhuǎn)運(yùn)穿過BBB和靶向膠質(zhì)瘤細(xì)胞的能力。

2.3 磁熱療（magnetic hyperthermia, MH） MH是腫瘤熱療的有效策略，通過Néel-Brownian弛豫，在交變磁場(chǎng)（AMF）中的磁性納米粒子（MNPs）可以將能量轉(zhuǎn)化為熱量，來顯著提高治療效果[71]。具有無穿透深度限制，無創(chuàng)和遠(yuǎn)程可控性的優(yōu)點(diǎn)[72-73]，由MNPs誘導(dǎo)的局部熱量作為由內(nèi)而外的高溫可導(dǎo)致癌癥治療的細(xì)胞死亡[74-75]。

Alphandéry等[76]通過趨磁細(xì)菌合成氧化鐵納米顆粒（磁小體），純化以除去大多數(shù)內(nèi)毒素和有機(jī)物質(zhì)，然后用聚-L-賴氨酸（M-PLL）包被以產(chǎn)生穩(wěn)定的氧化鐵納米顆粒，由于它們的鐵磁行為，高結(jié)晶度和鏈排列，這些涂有M-PLL的磁小體比目前在臨床試驗(yàn)中使用的化學(xué)合成的磁小體具有更高的磁熱能力；通過向1.5 mm3的顱內(nèi)U87-Luc腫瘤施用500～700 mg含F(xiàn)e的M-PLL并且將腫瘤暴露于27 mT和202 kHz的交變磁場(chǎng)中，施用27 次30 min時(shí)，所有小鼠均存活并且在注射后350 d明顯治愈。Pucci等[77]合成了基于脂質(zhì)的納米載體，這些納米載體封裝了一種藥物nutlin-3a和超順磁性氧化鐵納米顆粒，以結(jié)合藥物的促凋亡作用和超順磁性氧化鐵納米顆粒在交變磁場(chǎng)中介導(dǎo)的熱療；納米載體與肽angiopep-2功能化，靶向膠質(zhì)瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的受體，并通過BBB誘導(dǎo)受體介導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)；這些納米載體成功地穿越了BBB模型，維持了它們對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的靶向能力；納米載體輔助的熱療誘導(dǎo)溶酶體膜通透性，不僅啟動(dòng)了caspase依賴的凋亡途徑，而且增強(qiáng)了藥物的抗癌效果。

2.4 聲動(dòng)力療法（sonodynamic therapy, SDT） SDT是基于超聲觸發(fā)聲致敏劑產(chǎn)生ROS來治療腫瘤的一種方式[78]。除了氧化損傷外，SDT還可以通過不依賴于聲致敏劑的空化對(duì)腫瘤細(xì)胞造成不可逆轉(zhuǎn)的損傷[79]。并且由于SDT對(duì)靶病變的特異性可以使其對(duì)正常組織的損傷達(dá)到最小化[80]。SDT以其無創(chuàng)性及強(qiáng)組織穿透力對(duì)于深部腫瘤的治療來說是合適的選擇[52]。

Wu等[81]通過自組裝設(shè)計(jì)ROS響應(yīng)性IR780/PTL-納米顆粒（NP），其含有ROS可切割的硫酮接頭（TL）以促進(jìn)SDT期間紫杉醇（PTX）的釋放；在超聲刺激下，IR780/PTL NPs產(chǎn)生大量的ROS，不僅誘導(dǎo)人腦膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞凋亡，而且通過分解ROS敏感的TL促進(jìn)釋放的PTX。在U87荷瘤小鼠模型中，IR780/PTL NPs在超聲照射后以受控方式在靶位點(diǎn)釋放藥物顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)并誘導(dǎo)腫瘤組織凋亡，無明顯毒性。Qu等[82]通過將Ce6和自噬抑制劑羥氯喹（HCQ）摻入angiopep-2肽修飾的脂質(zhì)體（ACHL）中用于原位膠質(zhì)瘤治療診斷，設(shè)計(jì)了“一體化”納米增敏劑平臺(tái)；初始超聲脈沖破壞微泡并促進(jìn)ACHL進(jìn)入可逆打開的BBB，ACHL選擇性地累積在腦腫瘤中；而第二次超聲刺激產(chǎn)生SDT效應(yīng)，同時(shí)卸載HCQ并在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中產(chǎn)生ROS；SDT引發(fā)細(xì)胞凋亡以及MAPK/p38-PINK1-PRKN依賴性線粒體自噬，其中抗氧化劑減輕了聲毒性和MAPK/p38活化，而MAPK/p38的抑制通過損害PRKN的再分布減弱了向線粒體自噬的進(jìn)展；HCQ阻斷自噬體降解，增加細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生并導(dǎo)致氧化損傷再生環(huán)。

2.5 化學(xué)動(dòng)力療法（chemodynamic therapy, CDT）CDT是一種新興的腫瘤治療策略，其定義為使用Fenton反應(yīng)或類似Fenton反應(yīng)在腫瘤部位生成˙OH的原位治療[83]。簡(jiǎn)單地說，鐵基納米材料在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME）的微酸性條件下溶解亞鐵離子，引發(fā)Fenton反應(yīng)，產(chǎn)生H2O2，生成˙OH，觸發(fā)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤。與連續(xù)照射下依賴ROS生成的PDT相比，CDT作為一種持久的化學(xué)過程，不依賴于氧，因而有利于缺氧腫瘤的深部組織治療[84]。CDT在癌癥治療中顯示出幾個(gè)獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：(1)CDT可以由內(nèi)源性化學(xué)能觸發(fā)；(2)高毒性的˙OH產(chǎn)生顯示出高TME特異性；(3)CDT可以調(diào)節(jié)缺氧和免疫抑制性TME[85]。

Tan等[86]使用改進(jìn)的溶劑熱法合成了油酸一氧化錳的單分散納米顆粒，將納米顆粒封裝在具有替莫唑胺（TMZ）的聚合物膠束（聚乙二醇-聚(2-(二異丙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯，PEG-PDPA）中，并通過iRGD肽來修飾膠束（iRPPA@TMZ/MnO）。含有iRGD肽的納米顆?？赏ㄟ^與αvβ3整合素和神經(jīng)氈蛋白-1（NRP-1）的相互作用穿透腫瘤血管和組織，并穿過BBB靶向腦質(zhì)瘤細(xì)胞；iRPPA@TMZ/MnO納米粒子為膠質(zhì)瘤TME觸發(fā)，同時(shí)產(chǎn)生TMZ、Mn2+和O2，釋放的TMZ誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而Mn2+誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激，通過Fenton樣活性引起腫瘤細(xì)胞死亡；同時(shí)，原位釋放的O2減輕腫瘤缺氧并增強(qiáng)針對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的化學(xué)療法/化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療效果。

3 總結(jié)和展望

納米技術(shù)讓各種成像方式和治療方式的組合變得更加多樣，可以克服單一成像模式和治療方法帶來的不足，例如，NIRF探針具有較低的分辨率和較弱的組織穿透性，MRI具有較差的靈敏度，結(jié)合NIRF和MRI設(shè)計(jì)多模態(tài)成像，可以克服不同成像模式的缺點(diǎn)以在體內(nèi)獲得更準(zhǔn)確和充分的影像學(xué)信息[87]。PAI制劑自然具有PTT功能，它們可以協(xié)同提供深穿透、高空間分辨率和有效的治療功能，并且副作用最小[5]。如Yang等[61]融合6種成像模式（FLI、PAI、IRT、BLI、MRI和PET）和2種治療方式（PTT/PDT）的納米探針對(duì)腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行診療，達(dá)到了精確診斷和良好的治療效果。

開放BBB的策略包括生物、化學(xué)和物理刺激等方法， 如炎癥調(diào)節(jié)劑和血管活性介質(zhì)等生物化合物（例如緩激肽、組胺和腎上腺素）。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可通過受體發(fā)出信號(hào)，增加BBB的通透性[88]。病毒可以通過趨化因子上調(diào)打開緊密連接（TJs），浸潤(rùn)腦內(nèi)的炎癥細(xì)胞[89]?；瘜W(xué)刺激，如高滲阿拉伯糖或甘露醇溶液，可引起劑量依賴性內(nèi)皮收縮，導(dǎo)致可逆和短暫的BBB開放[90]。化學(xué)和生物刺激都會(huì)引起全身BBB破壞，導(dǎo)致非特異性攝取和潛在的不良影響。聚焦超聲（FUS）、微波、激光、電磁場(chǎng)等物理方法被認(rèn)為是更安全的策略[91]。如Liu等[28]等利用FUS開放BBB，實(shí)現(xiàn)了納米探針腦膠質(zhì)瘤部位的高效遞送。這些穿過BBB的技術(shù)都為腦膠質(zhì)瘤的診療一體化鋪平了道路。

優(yōu)化成像和治療的結(jié)合方式，更安全地穿過BBB，達(dá)到高效、低毒性的組合，對(duì)腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)診斷和治療，可能是未來腦膠質(zhì)瘤診療一體化發(fā)展的方向。