5-羥色胺受體在帕金森病治療中的應(yīng)用前景

申延琴

(江南大學(xué)無錫醫(yī)學(xué)院神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)損傷實驗室，江蘇 無錫 214122)

1 帕金森病

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)在65歲以上中老年人中發(fā)病率高達(dá)2%～3%[1]。PD的發(fā)病機制尚不明確，可能與α-突觸核蛋白積累、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激等相關(guān)[2-3]，進而導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元的死亡。PD患者常表現(xiàn)出肌強直和運動遲緩等癥狀[4]。模擬PD病理學(xué)特征的公認(rèn)動物模型為6-羥基多巴胺(6-hydroxydopamine,6-OHDA)損傷的大鼠模型、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(1-methy-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine,MPTP)誘導(dǎo)的獼猴和小鼠模型。

目前，臨床上治療PD主要包括以下方式：①直接提高多巴胺能神經(jīng)傳遞功能，主要藥物有左旋多巴、溴隱亭等[5-6]，但長期使用很容易產(chǎn)生耐受，且會出現(xiàn)運動并發(fā)癥，包括開關(guān)現(xiàn)象[7]。②間接提高多巴胺的功能，通過改變參與黑質(zhì)紋狀體通路中神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽的釋放量，來調(diào)節(jié)直接通路和間接通路的功能活性。此外，也可采用神經(jīng)營養(yǎng)因子補充療法來保護腦內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞。③外科治療包括手術(shù)切除、腦深部電刺激和腦區(qū)局部給藥治療[8-9]，但手術(shù)治療費用高，且具有一定適應(yīng)征。④實驗性細(xì)胞移植治療，主要是移植神經(jīng)干細(xì)胞，尚在初期探索階段且效果并不理想。所以，PD目前尚未有效果良好且持久的治療方法。

2 5-HT受體與PD

PD的5-羥色胺(5-HT)能神經(jīng)系統(tǒng)也受到影響，并且有研究報道5-HT能神經(jīng)元丟失早于多巴胺能神經(jīng)的退行性變[10]。5-HT主要參與運動、痛覺以及自主功能的調(diào)制。5-HT通過與不同的5-HT受體結(jié)合產(chǎn)生不同的生理功能。目前研究顯示，5-HT共有7種受體，14種亞型[11]。以下主要討論5-HT1A、5-HT1B/1D、5-HT2A、5-HT2C、5-HT4受體與PD的關(guān)系。

2.1 5-HT1A受體與PD

在6-OHDA損傷大鼠模型中，5-HT1A受體mRNA表達(dá)和蛋白水平均無明顯變化[12-13]。在MPTP誘導(dǎo)的PD獼猴模型殼核中，5-HT1A受體密度增加，而在海馬區(qū)和中縫核區(qū)5-HT1A受體密度減少[14]，經(jīng)過長期左旋多巴治療后，尾狀核基質(zhì)5-HT1A受體水平增加[15]。PD患者新皮層中5-HT1A受體增加[16]，也有研究表明，PD患者的前扣帶皮層、腦島和尾狀核中的5-HT1A受體水平降低[17]。在6-OHDA損傷的大鼠模型中，5-HT1A激動劑R-(1)-8-OH-DPAT與左旋多巴同時給藥時可以減少細(xì)胞外多巴胺水平[18]。激動劑BAYx3702增加腹側(cè)被蓋區(qū)和內(nèi)側(cè)前額葉皮層多巴胺的釋放[19]。杏仁核5-HT1A激動劑的激活可以改善6-OHDA損傷后大鼠的焦慮水平[20]。此外，受體激動劑可以減輕6-OHDA損傷大鼠和MPTP處理獼猴因長期使用左旋多巴導(dǎo)致的運動障礙[21-22]。丁螺環(huán)酮(5-HT1A激動劑)也可減輕PD患者因長期口服左旋多巴導(dǎo)致的運動障礙[23]。但由于目前沒有特異選擇性5-HT1A激動劑，也無法評估其不良反應(yīng)。有報道R-(1)-8-OH-DPAT會惡化MPTP誘導(dǎo)的PD獼猴模型的運動功能評分[22]。

2.2 5-HT1B/D受體與PD

人類5-HT1B受體和5-HT1D受體具有高度氨基酸序列同源性[24]。大鼠新生黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元被破壞后，紋狀體、蒼白球和黑質(zhì)區(qū)的5-HT1B/D受體水平增加[13]。5-HT1D受體在PD患者黑質(zhì)致密部、伏隔核、尾狀核和殼核區(qū)域密度均無變化[25]。6-OHDA損傷的大鼠給予左旋多巴治療后，5-HT1B受體及其適配器蛋白p11水平增加[26]。MPTP損傷獼猴的黑質(zhì)網(wǎng)狀部和殼核區(qū)域，5-HT1B受體水平增加，左旋多巴治療后，尾狀核、伏隔核和外側(cè)蒼白球5-HT1B/D受體水平增加[27]。盡管動物模型表明了5-HT1B/D受體參與PD，但是6例PD患者尸檢表明，黑質(zhì)和紋狀體內(nèi)5-HT1B/D受體水平無變化[28]，此現(xiàn)象也許與病程有關(guān)。在6-OHDA損傷大鼠模型中，給予5-HT1B受體激動劑治療可減少左旋多巴治療導(dǎo)致的運動障礙[21]。在MPTP誘導(dǎo)的PD獼猴模型中，非選擇性5-HT1B激動劑可減少左旋多巴導(dǎo)致的異動癥運動障礙，但也可加劇PD運動失能[29]。5-HT1B/D激動劑可減輕大鼠和獼猴PD模型中左旋多巴誘導(dǎo)的典型不自主運動障礙[30]。

2.3 5-HT2A受體與PD

在PD患者新皮層中，5-HT2A受體水平增加。在6-OHDA損傷的大鼠中，5-HT2A mRNA表達(dá)在紋狀體中增加，在皮層或丘腦底核中不增加[12，31]，而這種效應(yīng)能被左旋多巴所逆轉(zhuǎn)[32]，但也有研究表明，6-OHDA損傷的大鼠中，紋狀體以及扣帶、島葉、前額葉和初級軀體感覺皮質(zhì)中的5-HT2A受體水平降低[33]。在MPTP損傷的獼猴中，損傷后皮層和基底神經(jīng)節(jié)5-HT2A受體水平?jīng)]有變化。而在慢性左旋多巴治療后，紋狀體、運動皮層中層和前扣帶皮層的5-HT2A受體水平增加[34]。在特發(fā)性PD中，5-HT2A受體水平在顳葉皮質(zhì)下降[35]。也有研究發(fā)現(xiàn)PD患者眼眶頁皮層BA11和顳中回BA21中的5-HT2A受體水平增加[16]。伴有視幻覺的PD患者顳葉皮層的5-HT2A受體水平增加[36]。這些視覺處理和運動控制關(guān)鍵區(qū)域的5-HT2A受體水平的變化極可能表明，它們介導(dǎo)左旋多巴誘導(dǎo)的視幻覺和運動并發(fā)癥。非選擇性5-HT2A拮抗劑利坦色林和氯氮平可以改善雷氯必利導(dǎo)致的強直性昏厥[37-38]，選擇性5-HT2A受體拮抗劑未能減少左旋多巴導(dǎo)致的異動癥運動障礙，但減少了多巴胺D1受體激動劑引起的運動障礙[39]。一種選擇性的5-HT2A反向激動劑被證明在MPTP誘導(dǎo)的PD獼猴模型中減輕了一定程度的左旋多巴導(dǎo)致的異動癥運動癥狀，而沒有惡化運動評分[40]。非選擇性5-HT2A受體拮抗劑已經(jīng)對左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥運動障礙、精神病行為、震顫和抑郁癥顯示出一定程度的療效。大多數(shù)5-HT2A拮抗劑除了對5-HT2A受體具有高親和力外，還對其他5-羥色胺、多巴胺、腎上腺素能和/或毒蕈堿受體具有高親和力，所以對于PD運動和非運動癥狀的療效，不能只歸因于5-HT2A受體。

2.4 5-HT2C受體與PD

在6-OHDA損傷的大鼠中，紋狀體中的5-HT2C受體mRNA表達(dá)降低[32]，L-DOPA處理對5-HT2C mRNA水平?jīng)]有影響[32]。在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型及運動障礙PD患者中，5-HT2C受體水平在黑質(zhì)網(wǎng)狀部升高[41]。對6-OHDA損傷大鼠給予選擇性5-HT2C受體拮抗劑SB-200、646A和SB-206、553可增強喹匹羅抗PD作用[42]。在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中，選擇性5-HT2C受體拮抗劑SB-206、553對運動缺陷沒有影響[43]。在左旋多巴治療中加入5-HT2C受體拮抗劑美舒麥角可改善特發(fā)性PD患者的震顫、強直、運動遲緩和開關(guān)現(xiàn)象[44]。兩項研究發(fā)現(xiàn)，在左旋多巴中添加美舒麥角或溴隱亭可以產(chǎn)生額外抗PD作用[45]，如可改善情緒，但也會引發(fā)幻覺并加劇運動障礙[46]。美舒麥角單獨給藥時，可發(fā)揮抗PD作用，但不如左旋多巴有效[47]。美舒麥角在PD中的作用不完全是由于它對5-HT2C受體的作用，因為美舒麥角及其代謝物與多巴胺D2受體具有高親和性[48]。電生理和生化數(shù)據(jù)表明，5-HT2C受體激動劑減少中腦皮質(zhì)邊緣DA功能，而5-HT2C受體拮抗劑增強其功能。然而，5-HT2C受體對黑質(zhì)紋狀體的DA系統(tǒng)并沒有發(fā)揮相關(guān)作用[49]。

2.5 5-HT4受體與PD

在6-OHDA損傷的大鼠中，紋狀體中5-HT4受體水平?jīng)]有變化[50]，另有研究發(fā)現(xiàn)尾側(cè)紋狀體5-HT4受體水平增加，但吻側(cè)紋狀體和蒼白球區(qū)域沒有變化[51]。PD患者殼核和黑質(zhì)中的5-HT4受體水平?jīng)]有變化[52-53]。5-HT4受體可調(diào)節(jié)大鼠紋狀體和黑質(zhì)區(qū)域多巴胺釋放[54-58]，5-HT4受體也可調(diào)節(jié)嗎啡誘導(dǎo)的大鼠紋狀體多巴胺釋放，但不調(diào)節(jié)伏隔核、安非他明或可卡因誘導(dǎo)的紋狀體多巴胺釋放[59]。

PD患者的非運動癥狀常常出現(xiàn)在運動癥狀之前，表現(xiàn)為胃腸道功能障礙(便秘、胃輕癱等)[60]、情緒障礙(抑郁、冷漠)[61]和認(rèn)知障礙[62]等。特別是胃腸道癥狀中的便秘，是PD患者出現(xiàn)最早、最常見的癥狀[63]。5-HT4受體激動劑已被批準(zhǔn)用于治療慢性便秘[64]。在典型的運動癥狀出現(xiàn)前，PD患者常常會出現(xiàn)胃排空受損、便秘和排便功能障礙等胃腸道癥狀[65]，有臨床研究表明5-HT4受體激動劑可以改善PD患者胃腸道動力和便秘[66-68]，這有可能是因為PD患者腸神經(jīng)元損傷[69-70]，導(dǎo)致的胃腸道動力障礙[71]。多項研究表明，5-HT4受體對腸神經(jīng)元的存活和神經(jīng)發(fā)生是必需的[72-73]，這可能是由于PD患者腸神經(jīng)元損傷導(dǎo)致的[69-70]。另一方面，5-HT4受體激動劑西沙必利增加血漿左旋多巴的平均值和峰值水平，改善視覺-手控協(xié)調(diào)和步態(tài)[74]。5-HT4受體激動劑可能是由于其對胃腸道運動的有利影響，增加了左旋多巴的吸收，從而提高血漿左旋多巴水平。

3 結(jié)束語

綜上所述，5-HT受體可能在PD患者和動物模型中發(fā)生變化，并且參與PD的發(fā)病機制。受體激動劑可調(diào)節(jié)運動障礙、左旋多巴誘導(dǎo)的運動并發(fā)癥、便秘等，只是選擇性受體類藥物甚少，且激動劑?？赏瑫r激活不同受體使問題更加復(fù)雜。5-HT受體在PD中的作用及相關(guān)藥物有待進一步研究開發(fā)。