非空腹血脂與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生及預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展

程淇，黃雨晴，馮穎青*

(1 華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣州 510006；2廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·廣東省人民醫(yī)院廣東省心血管病研究所高血壓研究室，廣州 510080)

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是一類以動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)為病理基礎(chǔ)的疾病，主要包括冠心病、缺血性腦卒中和外周動(dòng)脈粥樣硬化性血管病等[1]，其發(fā)病率和死亡率逐年上升，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。有研究表明，空腹血脂與ASCVD的發(fā)生和預(yù)后密切相關(guān)，長(zhǎng)期以來被用作心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的檢測(cè)指標(biāo)[2]。但是人體一天中大部分時(shí)間處于非空腹?fàn)顟B(tài)，空腹血脂反映不了一天內(nèi)血脂的平均水平，使用空腹血脂檢測(cè)結(jié)果評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)似乎并不全面。相比空腹血脂，非空腹血脂檢測(cè)無需禁食8 h以上，給醫(yī)患雙方帶來很大便利，且多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)非空腹血脂預(yù)測(cè)ASCVD的發(fā)生及預(yù)后相比空腹血脂無較大差異，甚至優(yōu)于空腹血脂[3-5]。因此，推廣非空腹血脂檢測(cè)對(duì)篩查ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)人群具有重要的臨床意義。

1 非空腹血脂定義、優(yōu)缺點(diǎn)和使用范圍

1.1 非空腹血脂定義

通常情況下，非空腹血脂為在正常用餐后8 h內(nèi)任意時(shí)間點(diǎn)的血脂水平[6-8]，主要檢測(cè)項(xiàng)目包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyce-ride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoproteincholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)等，與空腹血脂檢測(cè)項(xiàng)目相同[9,10]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于非空腹血脂檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)和方法尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2016歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)(European Atherosclerosis Society，EAS)與歐洲臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)聯(lián)盟(European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine，EFLM)聯(lián)合共識(shí)聲明[10]總結(jié)大量數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，非空腹?fàn)顟B(tài)下各個(gè)血脂檢測(cè)項(xiàng)目水平與空腹時(shí)差別細(xì)微，并提出了非空腹血脂的異常濃度標(biāo)準(zhǔn)。但由于不同國(guó)家人群的差異，該共識(shí)也建議各國(guó)應(yīng)建立適合本國(guó)人群的非空腹血脂標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 非空腹血脂檢查優(yōu)缺點(diǎn)

非空腹血脂檢查的優(yōu)點(diǎn)：(1)方便快捷，可提高患者的就醫(yī)積極性和依從性；(2)避免檢測(cè)血脂的工作集中于早晨，提高醫(yī)護(hù)工作效率；(3)減少糖尿病患者長(zhǎng)時(shí)間禁食引起低血糖反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；(4)避免老年人及其他身體較虛弱患者因長(zhǎng)時(shí)間禁食加重身體負(fù)擔(dān)；(5)兒童易受缺少依從性、飲食不規(guī)律等因素干擾，更宜使用非空腹檢測(cè)；(6)對(duì)于急癥患者，可急查發(fā)病早期任意時(shí)間的血脂；(7)目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)非空腹?fàn)顟B(tài)下各個(gè)血脂檢測(cè)項(xiàng)目水平與空腹時(shí)差別細(xì)微，且在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面優(yōu)于空腹血脂[3-5]。非空腹血脂檢查的缺點(diǎn)：(1)患者飲食習(xí)慣層次不齊，非空腹血脂水平個(gè)體差異可能較大；(2)Friedewald公式計(jì)算LDL-C是基于空腹血脂，餐后升高的TG會(huì)使LDL-C計(jì)算結(jié)果偏低[11]；(3)非空腹?fàn)顟B(tài)下患者TG較高，可能降低診斷某些高血脂癥的準(zhǔn)確性[1]。

1.3 非空腹血脂檢查使用范圍

2016EAS-EFLM聯(lián)合共識(shí)聲明[10]提出非空腹血脂可在以下情況使用：(1)大多數(shù)患者的基礎(chǔ)血脂檢測(cè)；(2)心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；(3)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者；(4)兒童；(5)患者贊成；(6)糖尿病患者；(7)老年人；(8)長(zhǎng)期規(guī)律服藥者。多個(gè)指南[12-14]均推薦使用非空腹血脂檢測(cè)。需要注意的是，如果非空腹TG高于某個(gè)臨界值，應(yīng)再做一次空腹血脂測(cè)試，但不同指南對(duì)臨界值有不同的看法[10，13，15]。除此之外， 2016年EAS-EFLM聯(lián)合共識(shí)聲明[10]還提出，出現(xiàn)以下情況需要進(jìn)行空腹血脂檢測(cè)：(1)確診高脂血癥；(2)TG增高的胰腺炎；(3)正在服用可導(dǎo)致嚴(yán)重高脂血癥藥物；(4)患者還有其他需要空腹檢查的項(xiàng)目如空腹血糖等。2018美國(guó)心臟協(xié)會(huì)與美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)膽固醇臨床實(shí)踐指南[15]還提到，測(cè)量空腹血脂有助于了解和識(shí)別家族性脂質(zhì)紊亂。由近年指南和共識(shí)可知，非空腹血脂檢測(cè)和空腹血脂檢測(cè)應(yīng)當(dāng)是相輔相成的，使用哪種檢測(cè)方法應(yīng)該視情況而定[16]。

2 非空腹血脂水平與ASCVD發(fā)生及預(yù)后的關(guān)系

Bansal等[17]發(fā)表的女性健康研究對(duì)26 509例美國(guó)女性進(jìn)行平均11.4年的隨訪，發(fā)現(xiàn)空腹和非空腹TG升高都與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，但調(diào)整其他因素后，非空腹TG依然是心血管疾病很強(qiáng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而空腹TG的預(yù)測(cè)價(jià)值減弱。除TG以外，其他血脂項(xiàng)目的異常也與ASCVD密切相關(guān)。新興危險(xiǎn)因素協(xié)作組(Emerging Risk Factors Collaboration，ERFC)[18]對(duì)來自歐美的68項(xiàng)前瞻性研究進(jìn)行meta分析，其中囊括了302 430名無心血管疾病的個(gè)體，發(fā)現(xiàn)空腹和非空腹血脂與心血管事件的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度相當(dāng)，且非空腹非高密度脂蛋白膽固醇和LDL-C預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)更優(yōu)。Doran等[9]對(duì)納入來自美國(guó)人口代表性數(shù)據(jù)庫(kù)的16 161個(gè)個(gè)體的橫斷面調(diào)查研究進(jìn)行分析，隨訪14年，發(fā)現(xiàn)非空腹和空腹LDL-C預(yù)測(cè)心血管病預(yù)后和全因死亡率的價(jià)值相似。不同的非空腹血脂指標(biāo)可能對(duì)不同性別的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力不同。來自丹麥[19]和日本[8]的前瞻性隨訪研究均發(fā)現(xiàn)非空腹TG和TC分別是女性和男性ASCVD最好的預(yù)測(cè)因子，研究者認(rèn)為這可能與女性雌激素的作用使非空腹TG變異程度比男性小有關(guān)。2019年Mora等[20]第一次研究分析了同一個(gè)體的空腹和非空腹血脂水平與心血管事件關(guān)系，發(fā)現(xiàn)空腹和非空腹血脂與心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度無顯著差異，并提示使用非空腹血脂檢測(cè)可為心血管風(fēng)險(xiǎn)篩查和治療提供許多有利條件。

2.1 非空腹血脂與冠心病

冠心病也稱缺血性心臟病(ischemic heart disease，IHD)，是ASCVD的最常見類型，冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)阻塞可導(dǎo)致心肌梗死(myocardial infarction，MI)的發(fā)生。TG為進(jìn)食后變化最明顯的血脂項(xiàng)目，關(guān)于非空腹血脂與ASCVD關(guān)系的早期研究多從非空腹TG入手。2007年Nordestgaard等[21]發(fā)表的前瞻性隊(duì)列隨訪研究納入了13 981例患者，平均隨訪26年，發(fā)現(xiàn)男性及女性餐后TG的增高都會(huì)增加IHD、MI及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。Sarwar等[22]的meta分析涉及29項(xiàng)前瞻性研究中的262 525例患者和10 158起心血管事件，發(fā)現(xiàn)非空腹和空腹TG與IHD的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度無顯著差異。Varbo等[23]比較丹麥普通人群中約9萬人的非空腹殘余膽固醇和LDL-C濃度與IHD、MI和全因死亡率的關(guān)系，隨訪22年，發(fā)現(xiàn)這兩種脂蛋白與IHD和MI的風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。

2.2 非空腹血脂與腦卒中

有研究表明，非空腹血脂的異常與腦卒中的發(fā)生相關(guān)。哥本哈根一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究[7]對(duì)13 956名普通丹麥人群隨訪31年，發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中的累積發(fā)病率隨著非空腹TG水平的增加而增加。但有研究發(fā)現(xiàn)升高的非空腹TG與良好的腦卒中預(yù)后相關(guān)。Kang等[24]對(duì)556例急性缺血性腦卒中患者隨訪3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)高非空腹TG患者腦卒中后3個(gè)月內(nèi)功能活動(dòng)良好的可能性更大，死亡可能性更小，并提出較高的非空腹TG是良好腦卒中預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。崔琴等[25]的回顧性研究也得到類似結(jié)論。這種結(jié)果可能與嚴(yán)重腦卒中患者進(jìn)食減少等原因有關(guān)，因此臨床中要注意區(qū)分腦卒中發(fā)病前與發(fā)病后的TG濃度。2009年ERFC[18]的meta分析表明，血脂異常與腦卒中的關(guān)系強(qiáng)度遠(yuǎn)小于與冠心病的關(guān)系強(qiáng)度。研究還發(fā)現(xiàn)，血脂指標(biāo)對(duì)缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力較出血性腦卒中更強(qiáng)，因此，為了更詳細(xì)地描述血脂異常與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，臨床中可能需要對(duì)腦卒中的不同病因進(jìn)行分類[20]。

2.3 非空腹血脂與外周動(dòng)脈粥樣硬化性血管病

外周動(dòng)脈粥樣硬化性血管病也是ASCVD的一種常見類型，多數(shù)患者在疾病早期無臨床癥狀。但只要存在外周動(dòng)脈粥樣硬化或狹窄，患者心血管病發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)顯著增加[26]。臨床上常使用頸動(dòng)脈超聲等檢查篩查早期外周動(dòng)脈疾病人群[27]。Miura等[28]研究發(fā)現(xiàn)，非空腹TG是頸動(dòng)脈狹窄進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，頸動(dòng)脈狹窄程度越高，非空腹TG水平的控制需要越嚴(yán)格。該研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)非空腹TG水平可能是預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)或頸動(dòng)脈支架植入術(shù)后頸動(dòng)脈再狹窄的有用指標(biāo)[29]。目前非空腹血脂與外周動(dòng)脈粥樣硬化性血管病的相關(guān)研究較少，仍有待進(jìn)一步研究。

由以上多項(xiàng)研究可知，使用非空腹血脂預(yù)測(cè)ASCVD的發(fā)生及預(yù)后是可行的，且某些非空腹血脂項(xiàng)目的預(yù)測(cè)性甚至優(yōu)于空腹血脂。未來如何選用非空腹血脂指標(biāo)，如何使用非空腹指標(biāo)劃分ASCVD風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，是我們需要努力的方向。

3 非空腹血脂致AS的可能機(jī)制

3.1 TG升高致AS

TG是空腹與非空腹血脂檢測(cè)中差異最顯著的的項(xiàng)目，血清TG主要存在于極低密度脂蛋白及乳糜微粒中，這兩種脂蛋白合稱為富含甘油三酯的脂蛋白(triglyceride rich lipoprotein，TRL)。血漿中增高的TRL可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過內(nèi)皮屏障進(jìn)入動(dòng)脈壁內(nèi)沉積；還可促進(jìn)血栓形成，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[30]，從而導(dǎo)致AS發(fā)生。流行病學(xué)的新發(fā)現(xiàn)表明，TRL是ASCVD和全因死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[31]。

3.2 LDL-C升高致AS

LDL-C目前被認(rèn)為是導(dǎo)致AS的主要危險(xiǎn)因素，LDL-C可通過血管內(nèi)皮進(jìn)入血管壁內(nèi)并被修飾氧化，巨噬細(xì)胞吞噬氧化型LDL-C后形成泡沫細(xì)胞，后者不斷地增多、融合，構(gòu)成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心[2]。同時(shí)，餐后升高的TRL可決定低密度脂蛋白的亞型，使LDL-C更易被氧化修飾，致AS能力更強(qiáng)[32]。

3.3 HDL-C降低致AS

HDL-C可以逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，即從外周細(xì)胞中攝取膽固醇，將膽固醇運(yùn)輸至肝臟，由膽汁排泄，從而減少血液中膽固醇含量。因此，HDL-C被視為是人體內(nèi)具有抗AS的脂蛋白，餐后HDL-C的下降，促進(jìn)的AS發(fā)生與發(fā)展[33]。

4 展 望

綜上所述，非空腹血脂檢測(cè)方便快捷，且多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)非空腹血脂對(duì)ASCVD的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于空腹血脂，但我國(guó)目前仍未有針對(duì)非空腹血脂的指南，關(guān)于亞洲人群的相關(guān)臨床研究也較少。因此，未來應(yīng)開展更多大規(guī)模人群研究，建立中國(guó)人群的非空腹血脂數(shù)據(jù)，制定適合國(guó)人的非空腹血脂參考值范圍和非空腹血脂劃分ASCVD的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)注意的是，在推廣非空腹血脂檢測(cè)的同時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況進(jìn)行相應(yīng)檢測(cè)方式的選擇。