肝移植患者免疫抑制藥物依從性現(xiàn)狀及影響因素分析

章 琳，王融溶，董思依，盧芳燕

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003

肝移植是公認(rèn)的治療終末期肝病的唯一有效手段[1]。移植術(shù)后規(guī)范的免疫抑制治療是保證移植效果的關(guān)鍵，肝臟雖為“免疫特惠器官”，術(shù)后急性排斥反應(yīng)嚴(yán)重程度和發(fā)生率遠(yuǎn)低于其他器官移植，但仍較為常見，為預(yù)防排斥反應(yīng)的發(fā)生，大部分患者移植后需要長期甚至終身服用免疫抑制藥物[2]，因此良好的藥物依從性至關(guān)重要。藥物依從性是指患者的服藥行為與醫(yī)囑的一致程度[3]。多個(gè)中心研究表明，肝移植患者對免疫抑制藥物的依從性普遍較低，其依從性為25.5%～58.5%不等[4-6]。較低的藥物依從性與急性排斥反應(yīng)發(fā)生及移植肝失功能相關(guān)，是導(dǎo)致再次移植及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要原因，并可增加患者的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。已有研究表明，藥物依從性差與多種原因相關(guān)，如年齡、性別、疾病、藥物相關(guān)知識(shí)缺乏等[4-6]。隨著國內(nèi)生活及醫(yī)療水平的迅速提高，術(shù)后隨訪管理團(tuán)隊(duì)專業(yè)化，醫(yī)療保障程度得到提高，用藥提醒工具以及免疫抑制藥物依從性Basel評(píng)估量表[7]應(yīng)運(yùn)而生。基于此，有必要進(jìn)一步調(diào)查肝移植術(shù)后患者免疫抑制藥物依從性現(xiàn)狀水平及影響因素，進(jìn)而為臨床干預(yù)提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 調(diào)查對象

采用便利抽樣法，選取2019年10月至2020年7月浙江省某三級(jí)甲等醫(yī)院門診隨訪的肝移植患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲；肝臟移植術(shù)后；目前正在服用至少一種免疫抑制藥物；能夠進(jìn)行普通話交流。排除標(biāo)準(zhǔn)：器官聯(lián)合移植患者；身體狀態(tài)差、不能完成調(diào)查者。根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求計(jì)算樣本量，本研究含16個(gè)變量，多元線性回歸分析需要樣本量至少為變數(shù)量的10倍即160，考慮樣本有10%左右的流失率，則最小樣本量為176例。

1.2 調(diào)查工具

1.2.1一般資料調(diào)查表

通過檢索相關(guān)文獻(xiàn)后自行設(shè)計(jì)一般資料調(diào)查表，包括性別、年齡、診斷、腫瘤情況、學(xué)歷、婚姻狀況、居住地、醫(yī)療支付方式、家庭年收入、術(shù)后存活時(shí)間、服藥提醒方式、服藥種類、每天服藥次數(shù)、每天服藥顆數(shù)、對藥物了解程度、對藥物不良反應(yīng)的擔(dān)心程度等。

1.2.2中文版免疫抑制藥物依從性Basel評(píng)估量表

該量表由Leuven Basel依從性研究小組研發(fā)，尚雅彬等[8]引入并漢化。量表包含4個(gè)條目，測評(píng)過去1個(gè)月肝移植患者免疫抑制藥物依從性的4個(gè)方面。條目1：在過去1個(gè)月，您是否有漏服1次免疫抑制藥物呢？條目2：在過去1個(gè)月，您是否有連續(xù)漏服2次免疫抑制藥物呢？條目3：在過去1個(gè)月，您是否有提前2 h或者推后2 h服用免疫抑制藥物呢？條目4：在過去1個(gè)月，您是否有不按醫(yī)囑的劑量服用免疫抑制藥物呢？采用6級(jí)負(fù)向評(píng)分法計(jì)分，從“否”到“幾乎每天”或“大于 4次”依次計(jì)1～6分；4個(gè)條目得分相加為量表總分，得分范圍為 4～24 分，得分越高提示患者的服藥依從性越差。按照計(jì)分規(guī)則，得分=4分即為依從性高。本研究中該量表的Cronbach’sα為0.892，KMO值為0.784，Bartlett’s球形檢驗(yàn)值為738.848，采用因素分析法共提取1個(gè)公共因子，可解釋總方差的77.872%。

1.3 調(diào)查方法

問卷發(fā)放和填寫由主要研究者和另一名研究人員同時(shí)進(jìn)行，2人均為肝移植患者的隨訪工作人員，熟悉患者的一般情況。研究人員在獲得患者知情同意后，使用統(tǒng)一的指導(dǎo)語，通過一對一、口語化的解說，幫助患者準(zhǔn)確理解每個(gè)條目的意思，以確保了解其真實(shí)的服藥情況，由研究人員當(dāng)場完成量表填寫。年齡較大的患者和不容易理解的情況予多次解釋。

1.4 倫理學(xué)

本研究經(jīng)醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)審批，符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)錄入軟件EpiData 3.1，由參與調(diào)查問卷發(fā)放的2位研究人員雙人錄入原始數(shù)據(jù)，并進(jìn)行邏輯檢查，確保沒有邏輯錯(cuò)誤。使用SAS 9.4軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，一般資料采用例(%)表示，依從性得分使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析及多元線性回歸對肝移植患者免疫抑制藥物依從性的影響因素進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 問卷回收情況

本次調(diào)查共發(fā)放問卷 270份，回收有效問卷264份，有效回收率97.8%。

2.2 患者一般資料及依從性得分

本研究中264例肝移植患者的一般資料見表1。264例患者依從性總分為(4.53±2.21)分，其中依從性高225例，占85.23%；依從性差39例，占14.77%。中文版免疫抑制藥物依從性Basel評(píng)估量表4個(gè)條目得分情況：條目1得分(1.19±0.70)分，27例(10.23%)患者存在漏服1次免疫抑制藥物；條目2得分(1.06±0.45)分，7例(2.65%)患者存在連續(xù)漏服2次免疫抑制藥物；條目3得分(1.15±0.66)分，21例(7.95%)患者存在提前2 h或者推后2 h服用免疫抑制藥物；條目4得分(1.14±0.70)分，15例(5.68%)患者存在不按醫(yī)囑劑量服用免疫抑制藥物。

2.3 影響肝移植患者免疫抑制藥物依從性的單因素分析

單因素分析結(jié)果提示不同婚姻狀況、術(shù)后存活時(shí)間、服藥提醒方式、每天服藥次數(shù)的患者依從性得分比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 肝移植患者一般資料及免疫抑制藥物依從性的單因素分析(n=264)

表1(續(xù))

2.4 肝移植患者免疫抑制藥物依從性影響因素的多元線性回歸分析

以肝移植患者免疫抑制藥物依從性總分為因變量，單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的4個(gè)變量(婚姻狀況、術(shù)后存活時(shí)間、服藥提醒方式、每天服藥次數(shù))為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析。變量賦值情況見表2。多元線性回歸分析結(jié)果顯示婚姻狀況和服藥提醒方式2個(gè)因素是影響肝移植患者免疫抑制藥物依從性的因素，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 肝移植患者免疫抑制藥物依從性的多元線性回歸分析(n=264)

3 討論

3.1 肝移植患者免疫抑制藥物依從性現(xiàn)狀分析

本研究結(jié)果顯示，264例肝移植患者中文版免疫抑制藥物依從性Basel評(píng)估量表得分為(4.53±2.21)分，其中39例患者得分>4分(依從性差)，占14.77%，這一比例低于其他研究的報(bào)道水平(25.5%～58.5%)[4-6]。因依從性評(píng)估方法、納入排除標(biāo)準(zhǔn)、研究時(shí)間、樣本量及隨訪管理等的差異，不同中心研究對象依從性水平差距較大。本研究中的225例(85.23%)患者依從性高，表明大部分患者均能按時(shí)、按醫(yī)囑劑量服藥，這可能與移植中心逐漸規(guī)范的術(shù)后隨訪管理有關(guān)[9]。本研究中肝移植患者免疫抑制藥物不依從行為以條目1“漏服1次免疫抑制藥物”的發(fā)生率最高，占10.23%。此外，隨著術(shù)后存活時(shí)間的延長，患者的依從性呈下降趨勢，術(shù)后存活時(shí)間≤3年的患者依從性得分為(4.30±1.29)分,依從性高于術(shù)后存活時(shí)間>3年的患者，其依從性得分為(4.99±3.32)分。尚雅彬等[5]也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果，這可能與肝功能長期穩(wěn)定后，患者對免疫抑制劑重要性的認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)變有關(guān)；另一方面，術(shù)后隨訪和管理的重點(diǎn)多在于術(shù)后早期，患者缺乏持續(xù)性的健康教育也可能導(dǎo)致依從性降低?；诖?，移植中心可定期召開藥物相關(guān)知識(shí)講座，或通過隨訪平臺(tái)推送相關(guān)注意事項(xiàng)，保持術(shù)后長期存活患者對藥物重要性的認(rèn)識(shí)“慣性”。

3.2 肝移植患者免疫抑制藥物依從性的影響因素

3.2.1婚姻狀況

本研究結(jié)果顯示已婚肝移植患者免疫抑制藥物依從性高于單身、離異或喪偶的患者。這與Lamba等[10]的研究相似，其研究結(jié)果表明離異的肝移植患者免疫抑制藥物依從性最低。其他疾病的相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，關(guān)于血液透析患者的薈萃分析表明，離異或喪偶是藥物依從性不佳最重要的影響原因之一[11]；離異或喪偶的糖尿病患者依從性低于已婚患者[12]。配偶是患者的親密同伴，可為患者提供有力的家庭支持和同伴教育，幫助患者建立良好的用藥習(xí)慣，并能發(fā)揮監(jiān)督敦促作用；同時(shí)，患者的家庭責(zé)任感也會(huì)提高其對治療的配合程度。此外，移植后患者的生活、工作及身體狀態(tài)發(fā)生巨大改變，患者可能面臨較大的經(jīng)濟(jì)壓力，因此一部分患者會(huì)出現(xiàn)抑郁、焦慮等心理變化。因此，如缺乏足夠的家庭支持可能不利于患者術(shù)后的心理健康狀態(tài)，進(jìn)而降低其依從性水平。

3.2.2服藥提醒方式

陳瀟等[13]的研究發(fā)現(xiàn)記憶力下降是肝移植術(shù)后患者最常見的癥狀之一，高達(dá)34.5%的患者存在記憶力減退。本研究中年齡≥51歲的肝移植患者有140例，隨著年齡增長，患者記憶力呈下降趨勢，較容易發(fā)生漏服或不按時(shí)服藥。本研究中85.61%的患者使用鬧鐘或使用藥盒提前分裝好藥物，其依從性得分為(4.32±1.27)分，依從性高于未借助任何提醒工具、僅靠自己記憶的患者，其依從性得分為(5.81±4.80)分，這表明服藥提醒工具在肝移植患者免疫抑制藥物依從性管理中能夠發(fā)揮重要作用，值得普及和推廣。當(dāng)前除了較為基礎(chǔ)的鬧鐘和藥盒，已有研究嘗試使用移動(dòng)健康設(shè)備。Shellmer等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，移動(dòng)健康應(yīng)用程序可以改善青少年實(shí)體器官受者的藥物依從性。Morawski等[15]開展了使用智能手機(jī)APP提供高血壓藥物提醒的隨機(jī)對照試驗(yàn)，隨訪12周后，干預(yù)組依從性較低的比例下降了12%，依從性中等的比例上升了11%。大部分肝移植患者需接受終身的免疫抑制治療，且因術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生導(dǎo)致部分患者服藥種類繁多，面臨藥物相互作用多、用藥時(shí)間安排復(fù)雜等諸多難題，往往易導(dǎo)致其藥物依從性較差的問題。鬧鐘或藥盒提醒已不能有效解決這部分人群的用藥問題，移植中心可借鑒其他慢性病人群智能手機(jī)APP的應(yīng)用，嘗試開發(fā)和使用針對性、多功能的軟件幫助肝移植患者智能、便捷地管理術(shù)后長期用藥，提升藥物依從性。

3.3 局限性

本研究選取肝移植中心門診隨訪的患者為研究對象，定期復(fù)診的患者與不定期復(fù)診者藥物依從性可能存在差異，導(dǎo)致結(jié)果偏倚。研究人員和調(diào)查對象一對一進(jìn)行問卷調(diào)查， 可能會(huì)導(dǎo)致患者在直接面對醫(yī)務(wù)人員時(shí)未如實(shí)反映依從情況。