趙瑩，常穎，尤鑫，陳敘

世界衛(wèi)生組織2019 年的數據顯示，2017 年全球有295 000 名產婦死亡[1]。出血一直是孕產婦死亡的首要原因，占孕產婦死亡原因的27.1%，其中2/3為產后出血（postpartum hemorrhage）[2]。據全國婦幼衛(wèi)生數據顯示，我國2016 年產后出血發(fā)生率為10.8%，其中宮縮乏力為產后出血的第一大原因（占40.6%）[3]。近年來，一些發(fā)達國家的產后出血發(fā)生率出現了升高趨勢，特別是宮縮乏力性產后出血[4]。以美國為例，每40 例分娩中就有1 例發(fā)生宮縮乏力，76.6%的產后出血病例歸因于宮縮乏力[5]。這就強調需要進一步研究潛在的產后出血危險因素，尤其是產程中相關危險因素，因為在產程管理中可以根據情況進行干預和調整，進而減少產后出血的發(fā)生。

縮宮素（oxytocin）作為產程管理中經常使用的藥物，通常用于催產、引產。分娩過程中使用縮宮素似乎越來越普遍，尤其是在初產婦中，甚至成為一種常規(guī)程序[6]。我國一直將靜脈滴注縮宮素列入高警示藥品目錄中，其使用不當可能對產婦造成嚴重的不良后果，最常見的不良反應是宮縮過頻和胎心率異常。然而目前，縮宮素使用方案尚未達成共識。Daly等[7]對12 個國家使用的21 種不同縮宮素方案進行分析，發(fā)現其使用廣泛且存在差異，縮宮素輸注的起始濃度從1～15 mU/min 不等，最大濃度從15～60 mU/min 不等，8 h 輸注總劑量從2.38～27 IU 不等，其使用安全性的評估仍在繼續(xù)。有研究表明，分娩過程中使用縮宮素增加了宮縮乏力性產后出血的發(fā)生率[8]。現就其可能的病理生理機制和臨床研究進展綜述如下。

1 縮宮素與縮宮素受體（oxytocin receptor，OTR）

妊娠后，母體血漿縮宮素基礎水平較非妊娠期增高3～4 倍，并隨孕周增加而逐漸增高，產時分泌達到峰值[9]。同時，OTR 表達也隨妊娠進展而逐漸增強，足月時其表達數量較妊娠早期可增加至12 倍，臨產前達到高峰。子宮肌層、羊膜和蛻膜組織中均分布OTR，縮宮素與子宮肌層的OTR 結合后，通過磷脂酶C 途徑增加細胞內鈣離子濃度，刺激子宮平滑肌產生節(jié)律性收縮。而羊膜、蛻膜組織上的OTR 可促進前列腺素的合成，進一步介導子宮肌層局部旁分泌信號的傳導，刺激子宮收縮[10]。

自然分娩過程中，縮宮素脈沖的頻率和振幅都會隨產程進展而逐漸增加，分娩結束時最多可達每10 min 3 個脈沖[9]。當給予外源性縮宮素時，生理性縮宮素釋放模式被打破，宮縮變得更頻繁、持續(xù)時間更長。但長時間內、外源性縮宮素的刺激會引起OTR的脫敏，從而減弱子宮肌層對縮宮素的反應，進而導致宮縮乏力的發(fā)生。

2 OTR 的脫敏反應導致宮縮乏力的病理生理機制

OTR 為G 蛋白耦聯受體，當縮宮素持續(xù)刺激OTR 時，可導致受體——G 蛋白解耦聯，若在解耦聯后縮宮素再次刺激OTR，則不能引起下游信號的轉導，即受體發(fā)生了脫敏反應，此時子宮肌層對縮宮素反應性降低[11]。一些學者為此進行了體外和體內研究。Balki 等[12]在不同的體外研究發(fā)現，縮宮素預處理會降低產婦子宮肌層細胞OTR 的結合水平，并減弱后續(xù)縮宮素誘導的收縮反應。Foley 等[13]的臨床研究也發(fā)現，與行選擇性剖宮產的產婦相比，分娩過程中使用外源性縮宮素的產婦剖宮產后需要使用更多的縮宮素才能達到同等的子宮收縮力。以上研究均證實，縮宮素持續(xù)刺激造成OTR 的脫敏反應，進而引起子宮收縮反應性降低。

此外，體外實驗表明，病態(tài)肥胖[14]和硫酸鎂的應用[15]均是OTR 脫敏的相關危險因素，如臨床上肥胖和子癇前期的產婦臨產后長時間輸注縮宮素，需要警惕宮縮乏力和產后出血的風險。

然而，OTR 脫敏后可再次復敏，其主要機制是受體的再循環(huán)利用，而并非是受體降解后合成新的受體，這一觀點得到大多數學者的認同[16]。脫敏反應是受體內吞的先導信號，其所引發(fā)的內吞作用導致受體數量下調。受體進入胞質后，一部分被轉運至溶酶體進行降解，而另一部分可再循環(huán)至胞質表面復敏。為此，許多學者對OTR 的復敏時間進行了體外研究。Balki 等[17]對持續(xù)性縮宮素預處理后的子宮肌層細胞進行研究，發(fā)現分別靜置30 min、60 min、90 min后細胞對后續(xù)縮宮素的反應性均有所降低，但組間細胞反應性（收縮頻率×振幅）差異無統(tǒng)計學意義。Talati 等[18]的研究發(fā)現，與持續(xù)性預處理相比，子宮肌層細胞對間歇性預處理后縮宮素誘導的收縮反應更為敏感。由于預處理方案及細胞培養(yǎng)方法的不同，造成研究結論有所差異。此外，是否存在體外研究中未發(fā)現的體內信號轉導通路介導OTR 的再循環(huán)利用，仍有待探討。一項回顧性隊列研究對縮宮素催產（均輸注縮宮素＞2 h）后因產程異常行剖宮產的產婦進行分析，發(fā)現停止縮宮素輸注至剖宮產的時間與產后估計失血量存在相關性，時間每增加10 min，其估計失血量減少10 mL，反映了產后失血量的時間依賴性減少可能是OTR 復敏化所致，當產后預防性給予縮宮素時，子宮肌層恢復了對縮宮素的反應性[19]。這也預示著在產程中改變縮宮素的使用方案，有可能會增強產后子宮肌層對縮宮素的反應性，避免宮縮乏力的發(fā)生。

其次，遺傳變異可能影響了OTR 的功能。對分娩過程中使用縮宮素的產婦進行基因組檢測，發(fā)現OTR 的5 種單核苷酸多態(tài)性與最大輸注濃度相關，2種單核苷酸多態(tài)性與縮宮素輸注總劑量相關，其可能調控了OTR 的脫敏反應[20]。Reinl 等[21]發(fā)現3 種OTR 變異（2 種新型變異R150L 和H173R，1 種已知變異R151C），其可能損害了OTR 的功能，增加了產婦需要高劑量縮宮素的風險，進而影響產程時間和分娩方式。

總之，長時間內外源性的縮宮素刺激可以引起OTR 脫敏，臨床上可表現為縮宮素誘導的子宮收縮反應性降低，導致宮縮乏力和產后出血。目前，OTR脫敏后再循環(huán)復敏的時間和機制研究仍處于體外研究階段，如何將研究結果指導臨床用藥方案仍需進一步明確。

3 分娩過程中使用縮宮素與產后出血的相關性研究

盡管存在病理生理學證據，但人類觀察性研究與隨機對照試驗（random control trial，RCT）的證據顯示出不一致的結果。對RCT 的薈萃分析均未證實使用縮宮素增加了產后出血的發(fā)生率，然而，觀察性研究中確實顯示了使用縮宮素與產后出血風險增加的相關性。但需要注意的是，分娩過程中使用縮宮素可能是產程時限增加的標志，即產程延長本身就是產后出血的危險因素。因此，重要的是注意各研究中使用的調整變量，以準確評估使用縮宮素與產后出血的因果關系。

觀察性研究證實分娩過程中使用縮宮素與產后出血風險增加之間存在相關性。Belghiti 等[22]進行了一項基于人群的回顧性巢式病例對照研究，將1 483例嚴重產后出血（sPPH，分娩前后血紅蛋白下降≥40 g/L 或需要輸血）產婦與隨機選取的1 758 例無產后出血的產婦進行比較，分析了縮宮素的輸注總劑量、輸注時間、最大濃度和以最大濃度輸注的時間與產后出血的相關性。通過校正產婦體質量指數、產次、引產、硬膜外鎮(zhèn)痛、器械助產、會陰裂傷、胎兒出生體質量、主動用力期時間和第一產程活躍期時間等相關影響因素后，發(fā)現在第三產程中未接受預防性縮宮素治療的產婦分娩過程中使用縮宮素是sPPH 的獨立危險因素（aOR=1.8，95%CI：1.3～2.6），且隨縮宮素暴露水平升高，sPPH 的風險逐漸升高；對于接受預防性縮宮素治療的產婦，僅在最高暴露水平組，使用縮宮素與sPPH 的風險顯著相關。Frolova 等[23]校正肥胖、初產、引產和產程時間≥24 h 等影響因素后，發(fā)現使用縮宮素時間≥15 h、濃度≥20 mU/min 增加了產后出血的發(fā)生風險（aOR=2.10，95%CI：1.34～3.29；aOR=2.48，95%CI：1.72～3.59）；對縮宮素濃度的分層分析顯示，僅在低濃度組（＜20 mU/min）中，使用縮宮素時間＞15 h 與產后出血、sPPH 和需要輸血有關，提示長時間使用低濃度的縮宮素，產后出血發(fā)生率更高。Erickson 等[24]對27 072 例經陰道分娩的產后出血低危產婦的回顧性橫斷面研究顯示，通過校正產次、年齡、孕周、妊娠期體質量增長和第二產程時限等影響因素后，自然臨產的產婦縮宮素使用時間＞4 h 增加產后出血的發(fā)生率；引產的產婦縮宮素使用時間＞7 h 增加產后出血的發(fā)生率，尤其當引產時間＞12 h 和第二產程時限＞3 h 時，其風險更為顯著。

相反，來自澳大利亞的一項單中心研究納入522例經陰道分娩產婦，其中492 例接受第三產程積極處理，分析顯示縮宮素催產、引產并未增加產后出血的發(fā)生率[25]。但是，文中并沒有提及產程中縮宮素使用的具體濃度和時間，而這可能對結果造成影響。

RCT 研究得到了與觀察性研究不一致的結論，研究通過比較高、低劑量（6.6 mU/min、3.3 mU/min）縮宮素催產方案，探討產后出血的發(fā)生風險，未發(fā)現不同縮宮素給藥方案增加了產后出血的發(fā)生率[26]。高、低劑量（6 mU/min、2 mU/min）縮宮素引產方案的比較也得到了同樣的結果[27]。但這些RCT 在分析不良結局方面存在局限性：首先，產后出血并不是其主要結局；其次，雖然規(guī)定了縮宮素起始濃度及調整濃度，但對照組的縮宮素暴露水平有時與干預組差異不大。

因此，文獻通常傾向于支持分娩過程中使用縮宮素增加了產后出血的發(fā)生率。但是，縮宮素的使用是一個可改變的產后出血危險因素，分娩過程中縮宮素使用的嚴格管理、第三產程積極處理等均可降低產后出血的發(fā)生風險。目前，因研究人群、縮宮素使用方案的不同和混雜因素的影響，導致結論并不統(tǒng)一，仍需大樣本、多中心的研究明確縮宮素最佳的使用方案及其與產后出血的相關性。

4 結語與展望

大量研究證實分娩過程中縮宮素的使用增加了產后出血的發(fā)生風險，尤其是在縮宮素使用時間過長、濃度過高或未積極管理第三產程時。長時間縮宮素刺激引起OTR 的脫敏反應是其主要病理生理機制。因此，分娩過程中縮宮素的使用管理尤為重要，如何減少不必要的干預、如何進行最佳的干預是目前面臨的挑戰(zhàn)。目前縮宮素使用方案尚有爭議，指南建議各有不同，仍需更多研究探討縮宮素使用的時機與方案，從而最大程度地減少產后出血的發(fā)生。