生物可吸收支架在冠心病介入治療中的研究及應(yīng)用進(jìn)展

梁廣釗

(容縣人民醫(yī)院，廣西 玉林，537500)

冠心病的介入治療在很大程度上推動(dòng)了心臟病學(xué)的發(fā)展，從1977年全球首例球囊血管成形術(shù)的完成之后，冠心病的介入器械得到不斷研究，金屬裸支架、藥物洗脫支架等相繼被臨床應(yīng)用[1]。生物可吸收支架與其他類型支架相比，具備材質(zhì)完全可吸收、不易引發(fā)炎癥反應(yīng)、降解后無殘留異物等優(yōu)點(diǎn)[2]。為此，本文對生物可吸收支架在冠心病介入治療中的研究及應(yīng)用進(jìn)展展開綜述，匯報(bào)如下。

1 生物可吸收支架的分類及在冠心病介入治療中的應(yīng)用

1.1 可吸收聚合物支架國外:Igaki-Tamai 是日本Kyoto 醫(yī)藥公司2000年生產(chǎn)的第一個(gè)應(yīng)用在人體的生物可吸收聚合物支架，由左旋聚乳酸構(gòu)成。日本Igaki 公司的Igaki-Tamai 支架是最早進(jìn)行臨床試驗(yàn)的BRS，有研究給予20 例患者置入Igaki-Tamai 支架，一個(gè)月內(nèi)無任何心血管不良事件發(fā)生，半年后僅僅只有一例出現(xiàn)靶病變血運(yùn)重建[3]。但是該支架需要在80℃的環(huán)境中才能完成后擴(kuò)張，容易導(dǎo)致動(dòng)脈壁壞死、內(nèi)膜損傷等情況引發(fā)形成血栓。目前僅獲批在外周血管應(yīng)用。Absorb BVS 是美國雅培公司1986年生產(chǎn)的生物可吸收聚合物支架，是第一代BRS 的代表，其主體是左旋聚乳酸，表面涂層為消旋多聚乳酸。已經(jīng)在歐洲統(tǒng)一認(rèn)證并且上市的一款生物可吸收聚合物支架為Absorb 支架，其支架的框架就是左旋多聚乳糖[4]。雅培的BVS 也是當(dāng)前臨床應(yīng)用最廣泛的可吸收支架，但是有研究得出[5]，金屬支架和BVS 在硝酸甘油誘導(dǎo)的血管舒張間比較無差異，且BVS 支架內(nèi)晚期管腔丟失也是劣效結(jié)果，另外BVS 組出現(xiàn)血栓的概率更高。當(dāng)前雅培公司生產(chǎn)的BVS 已經(jīng)退出市場，但是置入之后的患者仍然還在隨訪中。有隨訪五年的研究顯示，雖然心血管不良事件發(fā)生情況不斷增多，但是累積的風(fēng)險(xiǎn)主要還是集中在前三年，并且均處于吸收期中，3-5年之間不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)減低[6]。

國產(chǎn):NeoVas 樂普（北京）醫(yī)療器械股份有限公司研究制造的NeoVas 可吸收支架，2019年上市，是我國首個(gè)獲批進(jìn)行市場銷售的BRS。其基體和藥物載藥涂層分別為可吸收材料左旋聚乳酸、外消旋聚乳酸制成，應(yīng)用的藥物為西羅莫司。主要適用于年輕和比較簡單的冠心病患者。NeoVas 完全降解支架系統(tǒng)首次人體試驗(yàn)在2014年完成，六個(gè)月靶病變失敗率僅為3.20%，未發(fā)生支架內(nèi)血栓事件，六個(gè)月晚期管腔丟失為0.25mm± 0.32mm，支架梁覆蓋率為95.70%[7]。有隨機(jī)對照試驗(yàn)研究將560 例患者納入研究，隨機(jī)分成兩組，一組用NeoVas，另一組用鈷鉻合金依維莫司洗脫支架CoCr-EES 治療，研究一年結(jié)果得出NeoVas 術(shù)后一年造影顯示管腔丟失不劣于CoCr-EES，并且NeoVas 術(shù)后一年整體臨床事件與CoCr-EES 相比均無顯著差異[8]。Xinsorb 該支架由山東華安生物科技有限公司生產(chǎn)，是我國首個(gè)自主研發(fā)，并且開始臨床試驗(yàn)的BRS。在2020年3月獲得注冊證，開始在市場銷售，也是我國第二個(gè)獲批上市的BRS。該支架由支架基體、顯影標(biāo)記、藥物載體涂層三個(gè)部分組成。主要適用于治療原發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化血管內(nèi)狹窄。Xinsorb支架在上市前進(jìn)行注冊研究798 例，接受生物可吸收支架治療的第一例患者至今已經(jīng)完成五年隨訪，五年之間該患者未出現(xiàn)任何不良事件，多次復(fù)查造影均顯示原支架植入部位比較通暢，支架幾乎被完全吸收[9]。有研究選擇395 例患者，對照組應(yīng)用愛立Tivoli 鈷鉻合金可降解涂層藥物支架，觀察組應(yīng)用Xinsorb 支架，結(jié)果得出觀察組有更低的靶病變失敗率[10]。Firesorb 該支架由上海微創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，是第二代BRS，也是當(dāng)前國內(nèi)唯一一款壁厚不超過150um 的聚合物BRS。該支架僅僅只在與血管接觸的一面對藥物進(jìn)行保留，載藥量更低，能有效增強(qiáng)藥物的利用率，避免大量藥物長期在體內(nèi)殘留。當(dāng)前該支架還處于臨床試驗(yàn)的階段。Firesorb 臨床試驗(yàn)招募45例患者[11]，結(jié)果隨訪6 個(gè)月后支架覆蓋率為99.00%，定量冠狀動(dòng)脈造影顯示管腔丟失大約為（0.15± 0.11）mm，無支架內(nèi)血栓事件發(fā)生，僅僅只出現(xiàn)1 例血運(yùn)重建和1 例心肌梗死。

1.2 可吸收金屬支架生物可吸收鎂合金支架。2003年有研究以動(dòng)物模型為研究對象，首次得出鎂支架和血管組織的生物相容性并且得出低炎癥反應(yīng)和快速內(nèi)皮化反應(yīng)，在兩個(gè)月內(nèi)完全吸收[12]。但是由于降解過快，血管內(nèi)膜會(huì)出現(xiàn)明顯的增生，導(dǎo)致病變處管腔丟失，容易引起血管再狹窄。改進(jìn)后的支架BIOSOLVE-IV 還在深入進(jìn)行中。

生物可吸收鎂合金支架同樣應(yīng)用于急性心肌梗死（AMI）患者，有項(xiàng)研究顯示，69 例患者置入生物可吸收鎂合金支架后9 個(gè)月之內(nèi)未發(fā)生任何血栓事件[13]。鎂支架也是全世界研究的熱點(diǎn)，中國科學(xué)院的AZ31 鎂合金支架也在體內(nèi)外試驗(yàn)進(jìn)行中。生物可吸收鐵基支架。2001年，Armno 鐵是第一個(gè)生物可吸收鐵支架，被植入新西蘭兔的降主動(dòng)脈血管內(nèi)，結(jié)果增生和炎癥的情況均不明顯[14]。先健科技設(shè)計(jì)的鐵基可吸收支架是當(dāng)前全世界唯一一款使用鐵作為材料的全降解血管支架，該支架梁的厚度僅僅只有70um，厚度雖然較小但是強(qiáng)度比鈷鉻合金大，同時(shí)降解的時(shí)間也顯著縮短。有研究[15]將生物可吸收鐵支架植入豬的肺動(dòng)脈中，了解支架血管的支撐效能和吸收降解情況等，在整個(gè)隨訪過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件和毒副作用，表明可吸收鐵基支架在兒童先天性心臟病大血管病變的治療中也具有可行性，但是長期的臨床有效性和安全性仍然需要進(jìn)行不斷研究。生物可吸收鋅基支架。在2013年可吸收鋅合金支架的概念被提出，鋅的毒性比較低，純鋅也比較軟，但是鋅合金能夠滿足可吸收支架所需的強(qiáng)度、延展性和耐腐蝕性等。有研究將99.99%的高純度鋅絲植入大鼠動(dòng)脈腔內(nèi)，金屬絲表面出現(xiàn)少量血栓，管腔暢通[16]。還有研究[17]將純鋅支架植入兔主動(dòng)脈中進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其徑向支撐力不足，其生物安全性還需要進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

2 結(jié)語

BRS 是當(dāng)前新型的冠心病介入治療技術(shù)，其組織相容性比較好、能縮短雙抗療程、允許后續(xù)介入手段等，在臨床已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用，我國作為世界植入治療的最大市場，積極趕上國際技術(shù)尖端對于未來中國的植入醫(yī)療是大有裨益的。雖然可吸收生物支架相比于其他類型支架能夠解決一些問題，但是仍然存在很多不足，包括支架主體吸收不同步，出現(xiàn)斷裂的風(fēng)險(xiǎn)比較高、支架過厚會(huì)影響冠狀動(dòng)脈的血流、擴(kuò)張彈性較差等?？傮w來看BRS 大多數(shù)用于簡單病變中，在鈣化病變、慢性閉塞性病變、急性心肌梗死中的應(yīng)用情況較少。但是任何新生事物的發(fā)展都需要經(jīng)過一個(gè)長期的過程，隨著材料的不斷改進(jìn)，介入操作、制備工藝的不斷優(yōu)化，可吸收生物支架技術(shù)會(huì)更加成熟。從藥物涂層技術(shù)來看，降低藥量，提高藥物利用率，采用單面涂層技術(shù)、可降解涂層或無涂層、促內(nèi)皮化技術(shù)等技術(shù)，降低支架再狹窄，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，也是未來藥物支架發(fā)展方向。