邰佳慧，吳軍發(fā)，王婷瑋，吳 毅

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海200040

吞咽是一個(gè)復(fù)雜的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)過(guò)程，涉及多個(gè)肌肉群的協(xié)調(diào)、顱神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控，安全將食物或液體從口腔輸送到胃部。吞咽障礙是腦卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，最新研究報(bào)道我國(guó)腦卒中后吞咽障礙的患病率可達(dá)51.14%，其中急性期46.3%、恢復(fù)期58.8%［1］，國(guó)外發(fā)生率可高達(dá)64%［2］。并發(fā)吞咽困難的腦卒中患者住院時(shí)間明顯延長(zhǎng)，病死率增高，可能與其更易出現(xiàn)誤吸性肺炎及營(yíng)養(yǎng)不良等情況有關(guān)［2］。長(zhǎng)期的吞咽障礙嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，給個(gè)人和家庭帶來(lái)了較大的負(fù)擔(dān)。因此，如何改善患者的吞咽功能、減少各類并發(fā)癥的發(fā)生是康復(fù)治療過(guò)程中需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。

目前臨床上腦卒中后吞咽障礙的傳統(tǒng)治療方式包括吞咽運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、口腔感覺(jué)運(yùn)動(dòng)刺激、神經(jīng)肌肉電刺激、針灸療法、飲食性狀的調(diào)整及進(jìn)食姿勢(shì)的改變等。近年來(lái)用非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)治療吞咽功能障礙的臨床研究報(bào)道日趨增多。經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）利用電磁感應(yīng)的基本原理，當(dāng)電流通過(guò)放置在顱骨上的刺激線圈時(shí)，所產(chǎn)生的變化磁場(chǎng)生成感應(yīng)電流并作用于顱內(nèi)，改變了大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的膜電位，影響腦內(nèi)代謝及神經(jīng)電活動(dòng)，從而起到調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性作用。隨著對(duì)TMS研究的深入，不同的脈沖刺激模式逐漸被開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于臨床吞咽障礙的康復(fù)治療研究中。一般認(rèn)為，腦卒中后吞咽障礙與大腦皮層、皮層下結(jié)構(gòu)以及腦干吞咽中樞相關(guān)病損有關(guān)，不同病損部位導(dǎo)致吞咽障礙的機(jī)制和臨床表現(xiàn)存在明顯差異，故調(diào)控刺激模式也應(yīng)有不同。這些刺激模式的成功干預(yù)主要依賴于對(duì)吞咽及神經(jīng)調(diào)控相關(guān)機(jī)理更好地理解。

本文從腦卒中后吞咽障礙機(jī)理的科學(xué)研究、不同模式TMS的作用機(jī)理及其對(duì)健康人和患者的臨床研究應(yīng)用3個(gè)方面做一綜述。討論TMS目前在腦卒中后吞咽功能康復(fù)中的應(yīng)用是否理想，并確定目前存在的局限性及需進(jìn)一步研究的展望，以更好地指導(dǎo)臨床。

1 腦卒中后吞咽障礙機(jī)制

1.1 皮質(zhì)及皮質(zhì)下?lián)p傷

目前人類的吞咽相關(guān)腦皮質(zhì)中樞的具體定位尚未言明。近年來(lái)隨著腦刺激技術(shù)、功能性核磁共振成像、功能性近紅外光譜等技術(shù)應(yīng)用于吞咽障礙與腦功能區(qū)的研究，人們發(fā)現(xiàn)吞咽過(guò)程需要多個(gè)皮質(zhì)區(qū)共同協(xié)調(diào)參與，包括初級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、前額葉、扣帶回、島葉、頂葉等［3］，這些吞咽相關(guān)的腦皮質(zhì)區(qū)任意一處受到損傷，都可能影響到吞咽功能。然而，上述各個(gè)腦區(qū)對(duì)應(yīng)的具體功能，以及在吞咽過(guò)程發(fā)揮的作用仍不清楚，還有待更深入的研究來(lái)闡明。雖然各個(gè)皮質(zhì)區(qū)的損傷引起的具體吞咽障礙表現(xiàn)尚未達(dá)成共識(shí)，但較多臨床觀察研究顯示腦卒中皮質(zhì)損傷的患者更多地表現(xiàn)為吞咽啟動(dòng)延遲或無(wú)法啟動(dòng)［4］，如一側(cè)或雙側(cè)島蓋受損所致以口面部肌肉隨意運(yùn)動(dòng)受損為核心癥狀的島蓋綜合征。

由于吞咽相關(guān)的腦神經(jīng)核受雙側(cè)皮質(zhì)核束的支配，理論上單側(cè)腦卒中不會(huì)影響吞咽功能。但臨床上常發(fā)現(xiàn)，單側(cè)大腦半球的吞咽相關(guān)皮質(zhì)受損時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)顯著的吞咽障礙，健側(cè)半球并未起到明顯的代償作用（可能是遠(yuǎn)隔抑制的作用）。吞咽障礙受病灶大小的影響，但對(duì)腦卒中患者進(jìn)行的大多數(shù)研究都沒(méi)有觀察到吞咽障礙的發(fā)生與病損位于何側(cè)大腦半球存在直接關(guān)系［5］。目前普遍認(rèn)為，大腦皮質(zhì)中的吞咽功能區(qū)被發(fā)現(xiàn)具有顯著的半球間不對(duì)稱性［6］。單側(cè)半球損傷引起吞咽障礙主要是由于吞咽行為存在“優(yōu)勢(shì)”半球，如果損傷該半球吞咽中樞，則健側(cè)非優(yōu)勢(shì)中樞無(wú)法代償，導(dǎo)致吞咽障礙的發(fā)生。

皮質(zhì)下傳導(dǎo)束受損可導(dǎo)致皮層吞咽高級(jí)中樞向下的纖維投射被中斷。PARK等［7］基于既往研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下?lián)p傷的患者較皮質(zhì)損傷的患者有更高的誤吸發(fā)生率和更長(zhǎng)的吞咽延遲，而皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)域前部受損更易引起吞咽困難。皮層下病變可能使患者由于喉部閉鎖延遲和口咽感覺(jué)減退而面臨更大的誤吸風(fēng)險(xiǎn)。IM等［8］則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)尾狀核病變影響氣道保護(hù)，吞咽時(shí)更易發(fā)生誤吸。內(nèi)囊病變常侵及紋狀體，可伴有不同程度的雙側(cè)錐體束及錐體外系損害癥候。

1.2 腦干及吞咽相關(guān)神經(jīng)損傷

延髓吞咽中樞與腦橋之間存在中轉(zhuǎn)點(diǎn)，來(lái)自外周與皮層的信息在這里進(jìn)行集成處理，延髓背側(cè)的疑核和孤束核負(fù)責(zé)將來(lái)自口咽和喉部的感覺(jué)信息包括味覺(jué)、壓力、溫度和痛覺(jué)刺激等，傳遞至丘腦的腹后內(nèi)側(cè)核［2］。當(dāng)病變直接損傷到延髓的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核或者其發(fā)出的顱神經(jīng)時(shí)，主要是下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的表現(xiàn)，包括吞咽嗆咳、聲音嘶啞、舌肌纖顫萎縮、咽反射消失等。延髓吞咽中樞損傷導(dǎo)致咽部肌肉活動(dòng)失調(diào)，使得咽期延長(zhǎng)，同時(shí)易導(dǎo)致食物殘留及誤吸，而吞咽障礙的嚴(yán)重程度及誤吸的發(fā)生則可能取決于延髓病變的程度及所處的位置。有研究提示縱向蔓延的延髓背外側(cè)損傷更易引起嚴(yán)重的吞咽障礙［9］。舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)和舌下神經(jīng)麻痹則主要導(dǎo)致咽部活動(dòng)障礙和不對(duì)稱、喉關(guān)閉不完全、環(huán)咽肌不完全松弛等。

1.3 小腦損傷

小腦可能通過(guò)豐富的結(jié)構(gòu)和功能連接輔助協(xié)調(diào)皮質(zhì)和腦干控制吞咽，如通過(guò)小腦-丘腦-皮層連接通路調(diào)節(jié)初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1），并參與前饋和反饋控制，其中小腦在調(diào)節(jié)吞咽相關(guān)肌肉興奮性的作用中起到了關(guān)鍵作用［10］。正電子發(fā)射斷層掃描和功能性磁共振等大腦成像研究也陸續(xù)證實(shí)了吞咽過(guò)程中小腦的激活。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于小腦損傷引起吞咽困難的研究報(bào)道較少，多為單病例報(bào)道或小樣本研究［11-13］，提示小腦損傷可能與吞咽障礙有一定的聯(lián)系。小腦在控制人類吞咽方面的作用仍沒(méi)有完全被了解，還需要通過(guò)更多的神經(jīng)影像學(xué)以及臨床證據(jù)研究驗(yàn)證。

腦卒中后吞咽障礙的發(fā)生涉及腦功能區(qū)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)較為復(fù)雜，目前尚不完全清楚，仍需更為深入的研究。卒中后吞咽障礙的早期評(píng)定至關(guān)重要，明確導(dǎo)致吞咽障礙的病損腦區(qū)，有助于臨床上根據(jù)患者病灶早期指導(dǎo)其營(yíng)養(yǎng)、藥物使用和進(jìn)一步的吞咽評(píng)估［14］，對(duì)吞咽障礙發(fā)生機(jī)制的了解也有助于臨床上制定更為針對(duì)性、個(gè)體化的康復(fù)治療手段。

2 不同模式重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作用機(jī)制

目前經(jīng)顱磁刺激用于臨床治療研究的模式主要有重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）、Theta爆發(fā)式磁刺激（theta burst stimulation，TBS）和成對(duì)關(guān)聯(lián)刺激（paired associative stimulation，PAS），每種治療模式具有各自不同特點(diǎn)，具體如下。

2.1 rTMS

rTMS是一連串持續(xù)作用于大腦皮層的TMS脈沖，刺激強(qiáng)度不變。rTMS被證實(shí)可誘導(dǎo)大腦興奮性的改變，并存在長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)。rTMS的后續(xù)效應(yīng)可能與皮質(zhì)神經(jīng)元間突觸連接有效性的活動(dòng)依賴性變化有關(guān)，反映了大腦的可塑性機(jī)制。一般認(rèn)為，低頻rTMS（1 Hz及以下）有抑制局部神經(jīng)元的作用，使皮質(zhì)興奮性降低，臨床上更多地使用低頻rTMS降低健側(cè)半球興奮性，從而解除對(duì)患側(cè)的抑制。高頻rTMS（5 Hz及以上）則有易化局部神經(jīng)元的作用，使皮質(zhì)興奮性增加，臨床上更多地將高頻rTMS用于提高患側(cè)半球興奮性。

2.2 TBS

TBS采用短高頻（50 Hz）脈沖，刺激強(qiáng)度更低，刺激時(shí)間更短，呈爆發(fā)式簇狀或叢狀刺激模式。TBS的不同模式（連續(xù)性TBS與間歇性TBS）對(duì)皮層的興奮性可產(chǎn)生相反的影響。間歇性TBS（intermittent theta burst stimulation，iTBS）范式產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)皮層興奮性長(zhǎng)期長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long term potentiation，LTP）樣增加，而連續(xù)性TBS（continuous theta burst stimulation，cTBS）范式產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)皮層興奮性長(zhǎng)期（long-term depression，LTD）樣下降［15］。

2.3 PAS

PAS是指中樞TMS與外周神經(jīng)電刺激相結(jié)合，成對(duì)激活大腦網(wǎng)絡(luò)。PAS可以誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)皮層神經(jīng)可塑性，主要依賴于2種刺激的刺激間隔（interstimulus interval，ISI）來(lái)達(dá)到興奮和抑制作用，研究表明略長(zhǎng)的ISI＝25 ms的PAS（PAS25），可誘導(dǎo)LTP效應(yīng)，使皮質(zhì)興奮性增強(qiáng)；略短ISI＝10 ms的PAS（PAS10）則可誘導(dǎo)LTD效應(yīng)，使皮質(zhì)興奮性降低［16］。另外如果外周刺激輸入先于皮層刺激，PAS則可引起皮質(zhì)興奮性升高，反之則皮質(zhì)興奮性可能受到抑制。

針對(duì)腦卒中患者吞咽障礙，在設(shè)計(jì)治療模式時(shí)常需考慮刺激何側(cè)半球，這需要對(duì)腦卒中后吞咽障礙恢復(fù)機(jī)制有所了解。研究發(fā)現(xiàn)吞咽行為受雙側(cè)大腦皮質(zhì)的共同調(diào)節(jié)，通過(guò)大腦半球間胼胝體連接的交互抑制平衡維持正常的吞咽功能。腦卒中導(dǎo)致這種平衡狀態(tài)被打破，使得患側(cè)大腦半球興奮性降低，健側(cè)半球興奮性增強(qiáng)，同時(shí)對(duì)患側(cè)產(chǎn)生過(guò)度抑制，這種失衡狀態(tài)最終影響到正常的吞咽功能。所以重新建立雙側(cè)大腦半球間的平衡成了促進(jìn)吞咽功能恢復(fù)的關(guān)鍵。然而，也有研究表示，健側(cè)半球的代償作用在吞咽障礙恢復(fù)過(guò)程中至關(guān)重要，所以針對(duì)健側(cè)半球的重組是治療的關(guān)鍵。雖然眾說(shuō)紛紜，但是值得肯定的是，吞咽功能的恢復(fù)依賴于吞咽相關(guān)皮質(zhì)的可塑性發(fā)展。TMS作為一種相對(duì)安全、非侵入性的腦刺激技術(shù)，被證實(shí)可以影響神經(jīng)可塑性，已經(jīng)在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

3 不同模式重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療卒中后吞咽障礙的臨床應(yīng)用

3.1 rTMS臨床應(yīng)用

KHEDR等［17］在2009年首次報(bào)道了使用rTMS治療卒中后吞咽障礙的臨床效果。為了增強(qiáng)受損半球的皮質(zhì)興奮性，他們對(duì)單側(cè)腦卒中吞咽障礙急性期患者的受損半球使用了3 Hz rTMS。與對(duì)照組相比，rTMS組在吞咽困難和運(yùn)動(dòng)障礙方面有更大的改善，并在2個(gè)月的隨訪中繼續(xù)保持。此后，對(duì)卒中后吞咽障礙的rTMS研究越來(lái)越多，對(duì)刺激強(qiáng)度、刺激頻率、刺激部位等參數(shù)的選擇不一，療效也存在一定爭(zhēng)議。TARAMESHLU等［18］采用1 Hz低頻rTMS刺激卒中后吞咽障礙患者的健側(cè)半球咽部運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，患者的吞咽功能和誤吸狀況均有明顯改善。然而UNLUER等［19］則發(fā)現(xiàn)同樣的干預(yù)下，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組僅在生活質(zhì)量方面有積極改變，但并沒(méi)有增強(qiáng)吞咽功能。CHENG等［20］給予患者損傷半球舌肌運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)代表區(qū)5 Hz高頻rTMS治療10 d，同樣未觀察到治療吞咽功能的顯著效果。這2項(xiàng)研究的結(jié)果可能與其招募的患者多處于卒中后慢性恢復(fù)期且樣本量較小有關(guān)，需要更多大樣本的研究來(lái)證實(shí)rTMS對(duì)改善慢性吞咽困難的療效。有研究表明，以功能性磁共振成像（functional magnetic resonance，fMRI）相關(guān)指標(biāo)的變化為標(biāo)準(zhǔn)，探討了rTMS治療急性腦梗死后吞咽障礙的相關(guān)機(jī)制，對(duì)患側(cè)半球進(jìn)行3 Hz高頻rTMS治療2周后，結(jié)果顯示rTMS能改善急性腦梗死患者的吞咽功能評(píng)分，其與大腦雙側(cè)尾狀核、豆?fàn)詈撕皖~上回等吞咽相關(guān)腦區(qū)的功能連接增強(qiáng)具有密切關(guān)系［21］。

值得注意的是，不管是對(duì)損傷半球提供興奮性刺激，還是通過(guò)抑制健側(cè)半球來(lái)減少對(duì)病變半球的經(jīng)胼胝體抑制，這與肢體運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的基本原理是一致的。然而我們知道，吞咽障礙的恢復(fù)機(jī)制已被證明與肢體運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)機(jī)制并不完全相同，因?yàn)槲词軗p半球的重組對(duì)卒中后吞咽障礙的恢復(fù)具有重要作用。

DU等［22］同時(shí)研究了低頻和高頻rTMS刺激損傷半球?qū)ν萄收系K的改善，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療結(jié)束3個(gè)月后，這2種rTMS刺激在吞咽功能和功能殘疾方面都有明顯改善。張袆辰等［23］則研究了低頻和高頻rTMS作用于健側(cè)半球?qū)δX卒中后吞咽障礙的影響，2周后患者的臨床癥狀改善，2組的吞咽功能評(píng)分均高于假刺激組，其中高頻rTMS的治療效果在評(píng)分表現(xiàn)上更為顯著。PARK等［24］嘗試使用雙側(cè)高頻rTMS的治療方案，結(jié)果提示雙側(cè)下頜舌骨肌運(yùn)動(dòng)皮層刺激比單側(cè)rTMS和假刺激能更快地恢復(fù)吞咽功能。

對(duì)于以上結(jié)果我們可以假設(shè)認(rèn)為任何半球的刺激都是有效的，因?yàn)橥萄始∪饨M織在雙側(cè)半球有代表性，并受雙側(cè)支配?？紤]到接受雙側(cè)皮質(zhì)投射的吞咽肌肉半球間抑制作用與接受對(duì)側(cè)皮質(zhì)投射的手部肌肉的半球間抑制作用不同，兩半球間的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系可能并不明顯。這提示了在腦卒中后吞咽障礙的治療中，相較于抑制健側(cè)半球的皮質(zhì)興奮性，興奮健側(cè)后的半球重組或許更為關(guān)鍵。

此外，一些rTMS對(duì)腦干梗死引起的吞咽困難的研究也值得關(guān)注。KHEDR和ABO－ELFETON［25］對(duì)22例有嚴(yán)重球部表現(xiàn)的急性腦干腦卒中患者進(jìn)行了雙側(cè)咽部運(yùn)動(dòng)皮層3 Hz rTMS刺激，結(jié)果顯示rTMS改善了吞咽困難，這意味著rTMS可能是腦干梗死引起的吞咽困難的神經(jīng)康復(fù)的有效輔助策略。SASEGBON等［26］使用咽肌電圖和測(cè)壓導(dǎo)管記錄健康受試者的MEP和吞咽時(shí)的咽部壓力，檢測(cè)了小腦10 Hz高頻rTMS刺激對(duì)皮層神經(jīng)電活動(dòng)以及吞咽行為的影響，結(jié)果表明小腦蚓部高頻rTMS對(duì)咽部運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)活動(dòng)和吞咽行為存在抑制作用，提示了小腦與吞咽相關(guān)皮質(zhì)通路存在一定聯(lián)系的可能性。

3.2 TBS臨床應(yīng)用

LIN等［27］探討了不同TBS方案對(duì)健康受試者舌骨上肌群運(yùn)動(dòng)皮層興奮性的影響及其可能機(jī)制。cTBS抑制同側(cè)舌骨上肌群運(yùn)動(dòng)皮層興奮性，同時(shí)激活對(duì)側(cè)舌骨上肌群運(yùn)動(dòng)皮層區(qū)，而iTBS促進(jìn)同側(cè)舌骨上肌群運(yùn)動(dòng)皮層興奮性，但不影響對(duì)側(cè)，且對(duì)興奮性的影響至少持續(xù)30 min，另外iTBS可以逆轉(zhuǎn)cTBS對(duì)舌骨上肌群運(yùn)動(dòng)皮層的抑制作用。ZHANG等［28］通過(guò)比較靜息狀態(tài)下功能性磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance，Rs-fMRI）的功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）進(jìn)一步驗(yàn)證了此作用，說(shuō)明了TBS可以有效調(diào)節(jié)舌骨上肌群運(yùn)動(dòng)皮層的興奮性，單半球興奮性的抑制會(huì)導(dǎo)致對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層的進(jìn)一步激活。這與既往TBS應(yīng)用于腦卒中后運(yùn)動(dòng)障礙治療的研究結(jié)果相一致。RUAN等［29］則在功能連接的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過(guò)檢測(cè)區(qū)域同質(zhì)性（regional homogeneity，ReHo）來(lái)研究不同TBS方案對(duì)健康受試者在靜息狀態(tài)下舌骨上肌群運(yùn)動(dòng)皮層自發(fā)活動(dòng)的后效應(yīng)，得到了較前相似的結(jié)果。

COSENTINO等［30］對(duì)42例包含腦卒中在內(nèi)的神經(jīng)源性原發(fā)或繼發(fā)吞咽障礙患者在右側(cè)咽部運(yùn)動(dòng)皮層應(yīng)用iTBS連續(xù)治療5 d，在刺激前、刺激后1個(gè)月、刺激后3個(gè)月，采用吞咽困難結(jié)局及嚴(yán)重程度量表（dysphagic outcome and severity scale，DOSS）評(píng)估患者的吞咽功能，結(jié)果提示iTBS對(duì)吞咽障礙存在長(zhǎng)時(shí)程有效的改善。但是該研究的患者間異質(zhì)性較大，尤其是存在繼發(fā)性吞咽障礙患者，而且總療程較短，故對(duì)于該方案的療效還有待商榷。

目前TBS在腦卒中后吞咽障礙中的應(yīng)用研究較少，多為健康人的機(jī)制研究。結(jié)合來(lái)看，iTBS作為一種刺激強(qiáng)度小、刺激時(shí)間短、刺激作用強(qiáng)的刺激模式，在腦卒中后吞咽障礙的治療中有著較好的應(yīng)用前景。然而，為了最大限度地發(fā)揮這些治療的有益和長(zhǎng)期效果，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確認(rèn)目前的結(jié)果并確定最佳的刺激方案（如刺激參數(shù)、皮層靶區(qū)、持續(xù)時(shí)間、治療周期等）和患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 PAS臨床應(yīng)用

2009年SINGH等［31］首次將PAS技術(shù)引入卒中后吞咽障礙的治療中，在15名健康志愿者身上研究了雙側(cè)咽部運(yùn)動(dòng)皮層PAS的最佳參數(shù)和半球間的相互作用。結(jié)果顯示，使用ISI＝100 ms的PAS（PAS100）時(shí)，咽部皮層興奮性增加最大，且可持續(xù)2 h，對(duì)側(cè)半球有類似但相對(duì)較小的變化；另外在接受刺激的咽部運(yùn)動(dòng)皮層中谷氨酸有短暫的減少。這提示PAS誘導(dǎo)的人類咽部運(yùn)動(dòng)皮層的可塑性是依賴于時(shí)間和半球，同時(shí)谷氨酸在調(diào)節(jié)這一效應(yīng)中存在著潛在的作用。

MICHOU等［32］對(duì)6例腦卒中后嚴(yán)重慢性吞咽困難患者使用了半球靶向PAS，PAS顯著增加了健側(cè)半球的咽部運(yùn)動(dòng)皮層興奮性，并表現(xiàn)出即時(shí)的神經(jīng)生理學(xué)效應(yīng)，治療后患者的滲透-吸入評(píng)分顯著降低。之后，他們又對(duì)18例健康志愿者進(jìn)行了進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照研究，分為PAS組、重復(fù)成對(duì)關(guān)聯(lián)刺激（repeated paired associative stimulation，rPAS）組和假刺激組。結(jié)果顯示，在進(jìn)行rPAS的1 h內(nèi)，95%咽部運(yùn)動(dòng)皮層興奮性提高；與另外2組相比，rPAS組的皮質(zhì)興奮性提高更為顯著。

為了比較PAS和傳統(tǒng)rTMS對(duì)慢性卒中后吞咽障礙患者的療效，MICHOU等［33］研究發(fā)現(xiàn)單次應(yīng)用PAS可增加健側(cè)皮質(zhì)興奮性，并與誤吸減少相關(guān)，效果較rTMS顯著。為進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性，有必要進(jìn)行更大規(guī)模的隊(duì)列研究。

功能性磁共振成像可以研究吞咽過(guò)程中全腦神經(jīng)激活的變化，而磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）則可評(píng)估活體相關(guān)的腦代謝分子變化。有研究發(fā)現(xiàn)，PAS應(yīng)用于健康人后，在執(zhí)行吞咽任務(wù)時(shí)刺激部位腦區(qū)及對(duì)側(cè)對(duì)應(yīng)腦區(qū)的血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）信號(hào)均顯著增高，而刺激部位對(duì)側(cè)的γ-氨基丁酸／肌酸比值則表現(xiàn)出增加的趨勢(shì)［34］。這提示靶向PAS應(yīng)用于人類咽部運(yùn)動(dòng)皮層，可同時(shí)引起局部和遠(yuǎn)處的腦功能活動(dòng)及神經(jīng)遞質(zhì)的改變，為吞咽相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)連接機(jī)制提供了證據(jù)。結(jié)合SINGH等［31］的研究，我們可以假設(shè)，谷氨酸和γ-氨基丁酸或許是PAS調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性的關(guān)鍵。

以上研究證明了對(duì)腦卒中后吞咽困難患者進(jìn)行PAS干預(yù)的可行性和可接受性，并為未來(lái)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供了一定依據(jù)。與TBS一樣，作為新興的經(jīng)顱磁刺激模式，PAS在腦卒中吞咽障礙領(lǐng)域受到的關(guān)注不多，但可以預(yù)見(jiàn)其有著較好的發(fā)展前景。在吞咽困難患者中，外周刺激和中樞刺激都能調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性，改善吞咽功能，那么將這兩者結(jié)合或許可以為理解大腦皮層神經(jīng)調(diào)控和功能重組提供思路。

4 結(jié) 語(yǔ)

TMS作為一種無(wú)創(chuàng)性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，是卒中后吞咽障礙的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制研究和臨床治療的有力工具，受到了越來(lái)越多的重視，而隨著iTBS、PAS等新興模式的研究與應(yīng)用，在未來(lái)卒中后吞咽障礙康復(fù)勢(shì)必有著較好的前景。

TMS在臨床和科學(xué)研究中已經(jīng)有著廣泛的應(yīng)用，使用TMS進(jìn)行吞咽康復(fù)的研究在大多數(shù)研究中也取得了顯著的結(jié)果，但由于各研究之間存在較大差異，這些不同模式的刺激技術(shù)的療效仍難以得出結(jié)論，需要更多大樣本臨床研究以及神經(jīng)電生理機(jī)制研究進(jìn)行佐證。目前TMS針對(duì)卒中后吞咽障礙的研究整體上數(shù)量不多，樣本量少，納入的吞咽障礙患者急慢性不一，iTBS和PAS模式更是多為健康人的相關(guān)機(jī)制研究，而且刺激參數(shù)、刺激部位、治療時(shí)間以及評(píng)價(jià)手段等并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，未來(lái)還需要更多設(shè)計(jì)良好、納入標(biāo)準(zhǔn)清晰、樣本量更大、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的RCT研究進(jìn)行佐證。隨著研究數(shù)據(jù)的積累，我們可以根據(jù)患者吞咽障礙的特點(diǎn)，確定更為優(yōu)化的刺激方式，設(shè)計(jì)個(gè)性化的康復(fù)治療方案。