軟組織肉瘤化療研究進(jìn)展

葉挺 張潔瑩 周瑀涵 袁思越 陳靜 牛曉輝

軟組織肉瘤是一類來源于非上皮性骨外組織的惡性腫瘤。軟組織肉瘤發(fā)病率低，我國學(xué)者統(tǒng)計(jì)約為2.91萬，40%～60%的患者在疾病發(fā)展過程中出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移[1]。軟組織肉瘤的診治需要多學(xué)科合作，手術(shù)切除是局限期腫瘤最重要的治療方式，放射治療可作為術(shù)后輔助治療或不能手術(shù)切除者的首選治療，包括化療、靶向治療和免疫治療在內(nèi)的系統(tǒng)治療則是針對高危局限期或進(jìn)展期患者的重要治療手段。

化療雖然是目前應(yīng)用最廣泛的系統(tǒng)治療手段，但是相當(dāng)長時(shí)期內(nèi)軟組織肉瘤化療的適應(yīng)證和方案并不像其他腫瘤那樣明確統(tǒng)一，這主要是因?yàn)檐浗M織肉瘤發(fā)病率低，組織類型多樣，生物學(xué)行為各異，對化療敏感性迥然不同。既往臨床研究多為回顧性研究或所納入病例混雜多種組織亞型，缺乏高質(zhì)量大規(guī)模前瞻性臨床研究證據(jù)。得益于循證醫(yī)學(xué)的推廣和科學(xué)研究的進(jìn)步，目前軟組織肉瘤化療的臨床研究正朝著設(shè)計(jì)規(guī)范、病理類型相同、前瞻隨機(jī)的方向發(fā)展。2019年4月26日中國臨床腫瘤學(xué)會(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)發(fā)布了《軟組織肉瘤診療指南》第1版，對我國軟組織肉瘤的規(guī)范化診療起到有力的推動作用。本文結(jié)合該指南和近年來相關(guān)研究進(jìn)展對軟組織肉瘤的化療綜述如下。

隨著對腫瘤生物學(xué)行為了解的不斷深入，大家逐漸明確腫瘤對化療的敏感性是決定對軟組織肉瘤患者是否進(jìn)行化療的最重要依據(jù)。CSCO《軟組織肉瘤診療指南》依據(jù)對化療的敏感性將常見軟組織肉瘤大致分為5類：①高度敏感類：胚胎性或腺泡狀橫紋肌肉瘤，尤因肉瘤家族腫瘤(Ewing family tumour,EFT)；②中高度敏感類：滑膜肉瘤，黏液或圓細(xì)胞脂肪肉瘤，子宮平滑肌肉瘤等；③中度敏感類：多形性脂肪肉瘤，黏液纖維肉瘤，上皮樣肉瘤，多形性橫紋肌肉瘤，平滑肌肉瘤，惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤，血管肉瘤，促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤，頭皮和面部的血管肉瘤等；④不敏感類：去分化脂肪肉瘤，透明細(xì)胞肉瘤；⑤極不敏感類：腺泡狀軟組織肉瘤，骨外黏液性軟骨肉瘤。下文將依據(jù)腫瘤對化療敏感性的不同對不同亞型軟組織肉瘤的化療適應(yīng)證和化療方案進(jìn)行分述。

一、橫紋肌肉瘤

橫紋肌肉瘤是起源于橫紋肌細(xì)胞或向橫紋肌細(xì)胞分化的間葉細(xì)胞的一種惡性腫瘤，是最常見的兒童軟組織肉瘤，在成人軟組織肉瘤中僅占3%。在2013年版世界衛(wèi)生組織(the World Health Orgnization，WHO)軟組織肉瘤分類中，將橫紋肌肉瘤分為4種類型，分別為胚胎性橫紋肌肉瘤、腺泡狀橫紋肌肉瘤、多形性橫紋肌肉瘤、梭形細(xì)胞或硬化性橫紋肌肉瘤[2]。

多形性橫紋肌肉瘤的化療方案參考非特指型軟組織肉瘤。

非多形性橫紋肌肉瘤中的胚胎性橫紋肌肉瘤和腺泡狀橫紋肌肉瘤對化療非常敏感，化療在任何分期中都占有舉足輕重的地位。梭形細(xì)胞或硬化性橫紋肌肉瘤是非多形性橫紋肌肉瘤中的罕見類型，占5%～10%，2013年版WHO軟組織肉瘤分類將其列為一類單獨(dú)亞型，由于相關(guān)臨床研究較少且均為回顧性研究，目前并無推薦應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。日本國立癌癥中心醫(yī)院1997至2014年收治了16例梭形細(xì)胞或硬化性橫紋肌肉瘤患者，選用長春新堿(vincristine)+更生霉素(actinomycin D)+環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)即VAC方案治療，使56%患者病情達(dá)到客觀緩解，但其中一半以上患者后期出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或病情進(jìn)展。因此，推薦VAC作為梭形細(xì)胞或硬化性橫紋肌肉瘤的初始化療方案，但其化療敏感性及預(yù)后比胚胎性橫紋肌肉瘤和腺泡狀橫紋肌肉瘤要差[3]。

對能夠完整切除的非多形性橫紋肌肉瘤推薦直接行手術(shù)治療，手術(shù)困難者可以在行穿刺活檢術(shù)明確診斷后予以術(shù)前化療；術(shù)后無論分期如何，均需要行輔助化療。目前缺乏成人橫紋肌肉瘤的診療共識。有研究報(bào)道，19歲以上橫紋肌肉瘤患者5年總生存率(overall survival,OS)為27%，顯著低于19歲及以下患者的61% (P<0.0001)，即使是局限期患者，這2個(gè)年齡段5年OS也有顯著差異(分別為47%和82%，P<0.0001)[4]。2003年一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，成人橫紋肌肉瘤患者如果接受兒童橫紋肌肉瘤的治療方案，其5年OS可達(dá)61.5%，其中胚胎性橫紋肌肉瘤患者5年OS高達(dá)72.5%。因此，該研究推薦對成人橫紋肌肉瘤患者參照兒童患者治療方案進(jìn)行治療[5]。2017年中國抗癌協(xié)會小兒腫瘤專業(yè)委員會發(fā)布了《中國兒童及青少年橫紋肌肉瘤診療建議》。該建議結(jié)合腫瘤的病理亞型、術(shù)前-影像TNM分期系統(tǒng)(由國際兒科腫瘤研究協(xié)會提出)和術(shù)后-病理分組系統(tǒng)(由美國橫紋肌肉瘤研究組提出)對橫紋肌肉瘤進(jìn)行危險(xiǎn)度分組，以便進(jìn)行分層治療[6]。CSCO《軟組織肉瘤診療指南》也推薦按照以上方法，對低危、中危、高危及中樞侵犯組患者分別給予不同強(qiáng)度的化療，所用的主要藥物包括長春新堿、更生霉素、環(huán)磷酰胺和伊立替康等。對腫瘤晚期轉(zhuǎn)移患者的化療可以參照高危組進(jìn)行，對部分化療效果好但仍存在病灶殘留的患者也可積極選擇手術(shù)或放射治療等局部治療以爭取治愈機(jī)會。

大多數(shù)局限期橫紋肌肉瘤患者接受標(biāo)準(zhǔn)治療后病情能夠得到完全緩解，但是仍有20%～30%患者會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，對這部分患者挽救治療的效果很差，來自歐洲14個(gè)國家的軟組織肉瘤研究協(xié)作組嘗試在標(biāo)準(zhǔn)治療后加入維持化療以改善患者OS[7]。這項(xiàng)Ⅲ期臨床研究共納入371例年齡6個(gè)月至21歲的高危非轉(zhuǎn)移橫紋肌肉瘤患者，在完成最初的標(biāo)準(zhǔn)治療后，隨機(jī)分配至停止治療或接受6個(gè)月的低劑量維持化療(靜脈用諾維本聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺)，結(jié)果表明標(biāo)準(zhǔn)治療組和維持治療組的5年無病生存率(disease free survival,DFS)分別為69.8%和77.6%，5年OS分別為73.7%和86.5%。這項(xiàng)研究是近30年來首次證明可以改善此類患者OS的隨機(jī)對照研究，入選了2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)年會4項(xiàng)最重要突破性成果(late-breaking oral presentations,LBA)。該研究通過老藥新用，為高風(fēng)險(xiǎn)橫紋肌肉瘤患者提供了新的治療模式，但如何與現(xiàn)有治療模式整合仍需要進(jìn)一步探索。

二、EFT

EFT包括尤因肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤和Askin瘤等。兒童EFT病例中80%原發(fā)于骨骼，成人EFT患者中75%以上發(fā)病于軟組織。20世紀(jì)70年代由于骨原發(fā)腫瘤保肢手術(shù)所需假體定制周期較長，引入了新輔助化療。尤因肉瘤表現(xiàn)出非常好的化療客觀緩解率，術(shù)前進(jìn)行新輔助化療因此成為尤因肉瘤的治療規(guī)范。由于絕大多數(shù)EFT對化療高度敏感，CSCO《軟組織肉瘤診療指南》把新輔助化療和術(shù)后化療都作為I級推薦，即使對晚期患者也建議通過化療改善無進(jìn)展生存(progression free survival,PFS),對療效良好且潛在腫瘤可切除的患者有望通過多藥聯(lián)合化療獲得手術(shù)根治機(jī)會。

對EFT有效的藥物包括長春新堿、多柔比星、環(huán)磷酰胺、放線菌素D、異環(huán)磷酰胺和依托泊甙等，INT-0091研究中的VCD(長春新堿+多柔比星+環(huán)磷酰胺)/IE(異環(huán)磷酰胺+依托泊甙)交替方案應(yīng)用最為廣泛。該研究將尤因肉瘤患者隨機(jī)分為VCD/IE交替方案和VCD方案2組，先進(jìn)行術(shù)前化療4個(gè)周期，再進(jìn)行局部治療(手術(shù)、放射治療和手術(shù)聯(lián)合放射治療)，術(shù)后進(jìn)行13次原方案化療，結(jié)果顯示2組患者5年無事件生存率(event free survival，EFS)分別為69%和54%(P=0.005)，5年OS分別為72%和61%(P=0.01)，其中亞組分析結(jié)果顯示對發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移的患者采用VCD/IE與VCD方案化療，EFS沒有明顯差異[8]。

為了提高EFT的化療效果，有學(xué)者嘗試提高化療的藥物劑量或強(qiáng)度。2009年JounalofClinicalOncology發(fā)表了1篇臨床研究報(bào)告，將標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案中的環(huán)磷酰胺總量由10.8 g/m2提高到12.0 g/m2，依托泊甙總量由4.0 g/m2提高到5.0 g/m2，但并未改善患者EFS和OS[9]。2012年JounalofClinicalOncology發(fā)表的另一篇COG-AEWS0031研究顯示，將VCD/IE交替方案由1次/3周的常規(guī)方案改為1次/2周的密集方案，可以將患者5年EFS由65%提高到73%(P=0.048)，5年OS由77%提高到83%(P=0.056)，且不良反應(yīng)沒有明顯增加，提示密集方案可以作為青少年患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但不建議對成人患者增加治療強(qiáng)度[10]。

三、非特指型軟組織肉瘤

CSCO《軟組織肉瘤診療指南》將對化療高度敏感、極不敏感和需要特殊處理(如胃腸道間質(zhì)瘤等)以外的一大類軟組織腫瘤定義為非特指型軟組織肉瘤。關(guān)于化療對非特指型軟組織肉瘤的作用存在爭議。

1.新輔助化療：新輔助化療又被稱為術(shù)前化療或者誘導(dǎo)化療，主要用于無法手術(shù)完整切除或者無法達(dá)到安全外科邊界的高級別軟組織肉瘤患者。術(shù)前化療具有以下優(yōu)點(diǎn)：①使腫瘤與神經(jīng)、血管、肌肉的邊界清晰，降低截肢風(fēng)險(xiǎn)，提高保肢率和肢體功能；②腹膜后肉瘤患者的術(shù)前化療可以減少對正常器官的切除；③提高手術(shù)切緣陰性率，降低局部腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；④與術(shù)前放射治療聯(lián)合使用具有提高敏感性的效果；⑤可殺滅微小轉(zhuǎn)移灶；⑥降低患者因術(shù)后并發(fā)癥不能按時(shí)行輔助化療對生存的影響；⑦依據(jù)病理緩解率可以制定后續(xù)化療方案[11]。

為了比較不同新輔助化療方案的療效，ISG-STS1001研究隨機(jī)納入5類未經(jīng)放射治療和化療的高級別軟組織肉瘤患者，分為標(biāo)準(zhǔn)化療組(S組)和按照組織學(xué)類型化療組(HT組)。S組應(yīng)用表阿霉素(epirubicin)聯(lián)合異環(huán)磷酰胺(ifosphamide)(EI方案)；HT組中對黏液或圓細(xì)胞脂肪肉瘤患者應(yīng)用曲貝替定，對滑膜肉瘤患者應(yīng)用大劑量異環(huán)磷酰胺，對平滑肌肉瘤患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合達(dá)卡巴嗪，對多形性未分化肉瘤應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合多西他賽，對惡性神經(jīng)鞘膜瘤患者應(yīng)用異環(huán)磷酰胺聯(lián)合依托泊甙；均在3周期化療后行手術(shù)治療。結(jié)果顯示S組和HT組預(yù)計(jì)46個(gè)月時(shí)的DFS分別為62%和38%，OS率分別為89%和64%[12]。2019年ASCO公布了該研究的長期隨訪結(jié)果：2組5年DFS分別為55%和48%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；5年OS率分別為76%和66%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)；且亞組分析結(jié)果顯示高風(fēng)險(xiǎn)組(預(yù)計(jì)5年生存率<60%)OS獲益，提示對高風(fēng)險(xiǎn)肢體(軀干)軟組織肉瘤采用EI方案進(jìn)行新輔助化療可獲益[13]?；谏鲜銮罢靶匝芯孔C據(jù)，推薦非特指型軟組織肉瘤的術(shù)前化療仍然采用蒽環(huán)類藥物聯(lián)合異環(huán)磷酰胺的方案。

2.輔助化療：輔助化療又稱為術(shù)后化療，旨在消滅亞臨床病灶，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的生存率。業(yè)內(nèi)對非特指型軟組織肉瘤的輔助化療一直存在爭議，主要原因是2012年發(fā)表在LancetOncology的探索軟組織肉瘤輔助化療療效的EORTC 62931研究結(jié)果是陰性[14]。這項(xiàng)大規(guī)模的Ⅲ期隨機(jī)對照研究結(jié)果顯示：對于可切除軟組織肉瘤采用阿霉素(adriamycin)聯(lián)合異環(huán)磷酰胺即AI方案化療未能改善患者OS、無復(fù)發(fā)生存時(shí)間(relapse-free survival,RFS)、5年局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。但眾多專家認(rèn)為該研究存在設(shè)計(jì)缺陷，如納入了Ⅱ～Ⅲ期肉瘤患者，腫瘤大小及部位不限及異環(huán)磷酰胺使用劑量偏低(僅5 g/m2，低于常用的8～10 g/m2)等，這些因素有可能導(dǎo)致結(jié)論偏倚。在2018年世界結(jié)締組織腫瘤大會(Connective Tissue Oncology Society,CTOS)上更新了該研究的后續(xù)分層分析結(jié)果，并于2019年發(fā)表于EuropeanJournalofCancer[15]。研究者選取了EORTC 62931入組人群中腫瘤位于肢體或軀干的軟組織肉瘤患者，使用Sarculator預(yù)測指標(biāo)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層分析。結(jié)果顯示這些中高風(fēng)險(xiǎn)肢體或軀干軟組織肉瘤患者的RFS和OS都能從AI方案輔助化療中獲益，此結(jié)果也解釋了該研究既往結(jié)果為陰性可能是因?yàn)榧{入低風(fēng)險(xiǎn)患者稀釋了輔助化療的療效。

此外，采用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析，篩選出1998至2012年Ⅲ期軟組織肉瘤患者16 370例，其中5 377例可以納入生存分析，發(fā)現(xiàn)化療組和觀察組的中位OS分別為82.7和51.3個(gè)月(P<0.01)[16]。法國肉瘤組隨訪數(shù)據(jù)也顯示FNCLCCⅢ級患者接受輔助化療,可使5年無轉(zhuǎn)移生存率由49%提高為58%，5年OS由45%提高為58%(P=0.02)[17]。

在化療方案的選擇上，1997年發(fā)表的一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示以多柔比星為基礎(chǔ)的輔助化療可以明顯延長局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間，改善總無復(fù)發(fā)生存時(shí)間，但僅有延長OS的趨勢[18]。2008年發(fā)表的一項(xiàng)meta分析在此基礎(chǔ)上納入了部分新的臨床研究，結(jié)果顯示接受輔助化療患者與術(shù)后觀察患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比為0.73(P=0.02)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及總復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比均為0.67(P=0.0001)，而且在死亡風(fēng)險(xiǎn)比方面，應(yīng)用單藥多柔比星和應(yīng)用多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺患者分別為0.84(P=0.09)和0.56(P=0.01)，提示聯(lián)合化療在改善OS方面更具有優(yōu)勢[19]。

綜上所述，對Ⅲ期軟組織肉瘤化療敏感患者推薦術(shù)后化療，Ⅱ期患者具備以下高危因素時(shí)也可考慮術(shù)后化療：腫瘤位置深，腫瘤累及周圍血管，包膜不完整或突破間室以及局部復(fù)發(fā)二次切除術(shù)等。但術(shù)后是否選擇化療以及治療方案的選擇還需要根據(jù)患者的具體情況和意愿綜合考慮。

3. 姑息化療：姑息化療是指對于廣泛轉(zhuǎn)移或不能完整切除的腫瘤患者采取的化療，其目的是為了使腫瘤縮小、穩(wěn)定，以減輕癥狀，延長生存期，提高生活質(zhì)量。

(1)一線治療方案。對于晚期非特指型軟組織肉瘤患者的姑息化療，一線治療方案仍以蒽環(huán)類±異環(huán)磷酰胺為主，應(yīng)用單藥蒽環(huán)類藥物治療的緩解率為10%～25%，聯(lián)合異環(huán)磷酰胺使緩解率提高10%的同時(shí)也明顯增加不良反應(yīng)。EORTC 62012研究對單藥多柔比星(A)和多柔比星聯(lián)合異環(huán)磷酰胺(AI)方案治療晚期軟組織肉瘤患者的療效進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示AI組客觀緩解率(objective response rate,ORR)(26%)遠(yuǎn)高于A組(14%)(P=0.0006)，中位PFS(7.4個(gè)月)也高于A組(4.6個(gè)月)(P=0.003)，但兩組OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別為14.3和12.8個(gè)月，P=0.076)，其原因可能與AI方案的不良反應(yīng)發(fā)生率較高有關(guān)[20]。2018年ASCO年會上發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究將阿霉素聯(lián)合達(dá)卡巴嗪、阿霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺和單藥阿霉素一線治療晚期平滑肌肉瘤患者的療效進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示3組的中位PFS分別為9.2、8.2和4.8個(gè)月，中位OS(median OS,mOS)分別為36.8、21.9和30.3個(gè)月，ORR分別為30.9%、19.5%和25.6%[21]。這是迄今針對晚期平滑肌肉瘤患者一線化療樣本量最大的回顧性研究，提示阿霉素聯(lián)合達(dá)卡巴嗪可能作為晚期平滑肌肉瘤患者的一線治療選擇，但需大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)。表柔比星和多柔比星脂質(zhì)體的不良反應(yīng)尤其是心臟毒性和血毒性均小于多柔比星，但療效未見提高。對應(yīng)用多柔比星接近最大累積劑量或年齡較大合并心臟疾病的患者，可以考慮使用表柔比星和多柔比星脂質(zhì)體代替多柔比星，但目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究證據(jù)[22]。

(2)二線治療方案。對非特指型軟組織肉瘤患者的二線治療目前沒有公認(rèn)的化療方案。如果一線治療已用過AI方案，二線治療方案可以參照病理類型進(jìn)行選擇，如對平滑肌肉瘤患者可以選擇吉西他濱聯(lián)合達(dá)卡巴嗪或多西紫杉醇、曲貝替定等，對脂肪肉瘤患者可以選擇曲貝替定或艾立布林，對滑膜肉瘤患者可以選擇大劑量異環(huán)磷酰胺，對未分化多形性肉瘤患者可以選擇吉西他濱聯(lián)合多西紫杉醇，對血管肉瘤患者可以選擇紫杉醇等[23-28]。艾立布林是海洋天然產(chǎn)物軟海綿素B的類似物，可抑制微管蛋白解聚。2011年發(fā)表的進(jìn)展期軟組織肉瘤患者Ⅱ期治療研究結(jié)果顯示，艾立布林僅能提高脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤的3個(gè)月無進(jìn)展生存率[29]；Ⅲ期研究僅納入脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤2種病理類型患者，結(jié)果顯示艾立布林較對照組達(dá)卡巴嗪的mOS延長2個(gè)月(分別為13.5和11.5個(gè)月,P=0.0169)，PFS無明顯差異；亞組分析結(jié)果顯示脂肪肉瘤患者的mOS由8.4個(gè)月延長到了15.6個(gè)月，而在平滑肌肉瘤患者沒有明顯差別[25]。因此，2016年1 月 28 日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)艾立布林用于不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性脂肪肉瘤患者的二線治療。2019年ASCO報(bào)道了日本學(xué)者應(yīng)用艾立布林治療晚期軟組織肉瘤患者真實(shí)世界研究，結(jié)果顯示平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤患者的ORR分別為7%和4.6%，疾病控制率(disease control rate,DCR)分別為49.3%和50.8%，mOS分別為12.7和20.8個(gè)月，滑膜肉瘤患者ORR和DCR分別達(dá)到23.1%和46.2%，未分化多形性肉瘤、血管肉瘤、橫紋肌肉瘤和黏液纖維肉瘤患者也獲得一定緩解率[30]。該項(xiàng)研究結(jié)果表明艾立布林的優(yōu)勢病理亞型仍然是平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤，也可嘗試用于其他亞型軟組織肉瘤患者的后線治療。曲貝替定是一種四氫異喹啉結(jié)構(gòu)的生物堿類化合物，主要作用于 DNA 雙螺旋小溝處的鳥嘌呤N-2，進(jìn)而阻斷 DNA 的復(fù)制和合成。二線治療轉(zhuǎn)移性脂肪肉瘤與平滑肌肉瘤患者的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，曲貝替定和達(dá)卡巴嗪的中位PFS分別為1.5和4.2個(gè)月(P=0.001)，OS無明顯差別。亞組分析結(jié)果顯示所有平滑肌肉瘤(子宮和非子宮)和脂肪肉瘤(去分化脂肪肉瘤、黏液或圓細(xì)胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤)患者都可以通過接受曲貝替定治療獲益[26]。2015年10月23日美國FDA批準(zhǔn)曲貝替定用于不能手術(shù)切除或晚期(轉(zhuǎn)移性)脂肪肉瘤與平滑肌肉瘤患者的二線治療。

總之，在腫瘤治療進(jìn)入靶向治療和免疫治療時(shí)代的今天，化療仍是軟組織肉瘤治療的基石，化療的時(shí)機(jī)、適應(yīng)證和方案選擇需要結(jié)合治療目的和腫瘤的化療敏感性、危險(xiǎn)度以及患者的一般情況等因素綜合決定。為更好地提高軟組織肉瘤的化療效果，化療與靶向治療或免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用將成為下一步研究的重要方向。