林根瓊 陳立暢 周惠娟 謝青 賴(lài)榮陶 蔡偉

患者，男性，58歲，因“反復(fù)間歇發(fā)熱2月余”于2020年7月27日就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院感染科。患者2020年6月初體溫升高，最高達(dá)39 ℃，無(wú)畏寒，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)胸悶、氣促，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)尿頻、尿急，無(wú)皮疹、關(guān)節(jié)疼痛。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查胸片示“肺炎”，予輸液與口服藥物(青霉素、阿奇霉素、酚氨咖敏片、左氧氟沙星等)治療10余天，復(fù)查胸片示“好轉(zhuǎn)”，但仍有反復(fù)發(fā)熱。6月23日，體溫高達(dá)40 ℃，就診于上海中山醫(yī)院，查胸部CT示“肺炎已愈”，查血常規(guī)示中性粒細(xì)胞百分比稍升高，余無(wú)明顯異常(具體報(bào)告未見(jiàn))。6月24日第一次入住我院感染科，先后予莫西沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦抗感染及保肝、抑酸、控制血糖、控制血壓等支持治療。在我院完善相關(guān)檢查：腹部B超示“肝臟大小形態(tài)正常，肝囊腫；膽囊壁增厚水腫；脾臟無(wú)異常；腹膜后淋巴結(jié)腫大(之一約25.6 cm×11.3 cm，淋巴門(mén)結(jié)構(gòu)不明顯)”；PET-CT未見(jiàn)后腹膜淋巴結(jié)有代謝增高表現(xiàn)，顯示“脾臟內(nèi)多發(fā)點(diǎn)狀、團(tuán)片狀代謝增高病灶，惡性病變可能，SUV值11.7(低于盆腔內(nèi)考慮炎癥改變的SUV值19)”；腹部增強(qiáng)MR示“脾臟存在契形異常信號(hào)，脾梗死可能”。當(dāng)時(shí)考慮“細(xì)菌栓子導(dǎo)致脾梗死可能大，致間歇性菌血癥”，抗菌素升級(jí)為美羅培南，暫不予脾臟穿刺。抗-HCV (+) 、HCV RNA 1.55×105IU/mL 、GT 6n型，考慮“6n型慢性丙型肝炎”，予索磷布韋維帕他韋抗病毒治療。T-SPOT.TB A抗原 41/B抗原 12，多次痰中未找見(jiàn)抗酸桿菌，患者訴有肺結(jié)核治療史，考慮“既往結(jié)核感染”。7月9日患者出院，出院時(shí)體溫37.5 ℃，至外院繼續(xù)完成抗菌療程。7月20日患者再次出現(xiàn)高熱，最高體溫40 ℃，伴有畏寒、咳少量白色粘痰、惡心及頭部不適，予服新癀片及左氧氟沙星片后每日可熱退3～4 h，之后仍回升至39 ℃左右，遂于7月27日第二次入住我院感染科。患者自發(fā)病來(lái)近2個(gè)月，體質(zhì)量下降約10 kg。既往史：高血壓病史17年；冠心病病史1年余，分別于2018年11月和2019年2月行PCI術(shù)；糖尿病病史4月；確診慢性丙型肝炎1個(gè)月；否認(rèn)腎臟病病史。有長(zhǎng)期飲酒史，現(xiàn)戒酒1年余。其父母及姐姐有高血壓及冠心病病史，否認(rèn)家族遺傳性疾病史。第二次入院查體：神清，精神可，肝掌(+)，無(wú)蜘蛛痣，皮膚鞏膜無(wú)黃染、瘀點(diǎn)瘀斑，兩肺未聞及干濕啰音；腹平軟，未見(jiàn)靜脈曲張，無(wú)壓痛、反跳痛，肝于右鎖骨中線(xiàn)肋緣下11 cm可觸及、劍突下3 cm可觸及，質(zhì)硬，脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，肝腎區(qū)叩擊痛陰性，墨菲氏征陰性，雙下肢無(wú)水腫。陸續(xù)完善相關(guān)檢查。血常規(guī)：C反應(yīng)蛋白 43 mg/L，中性粒細(xì)胞% 72.1%、淋巴細(xì)胞% 16.3%、單核細(xì)胞% 10.7%，余無(wú)殊。肝功能：前白蛋白 77 mg/L，ALT 223 IU/L，AST 114 IU/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 237 IU/L，總膽紅素 13.8 μmol/L，白蛋白 29 g/L；腎功能未見(jiàn)異常；免疫球蛋白示IgE 221.0 IU/mL，余陰性；自身抗體(ANA、ENA、ANCA、肝炎相關(guān)抗體)均陰性；紅細(xì)胞沉降率正常；鐵代謝示缺鐵表現(xiàn)，銅蘭蛋白陰性；β-1,3葡聚糖、內(nèi)毒素、降鈣素原均陰性，甲、乙、丁、戊型肝炎病毒陰性，抗-HCV(+)，HIV、梅毒抗體均陰性，外周血新型隱球菌乳膠凝集試驗(yàn)陰性；腫瘤標(biāo)志物示CA-125 60.3 U/mL、CA-199 36.5 U/mL、鐵蛋白 2 162.0 ng/mL；甲狀腺功能基本正常；扁桃體分泌物、中段尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)均陰性，尿、糞檢查陰性，呼吸道常見(jiàn)病毒陰性。復(fù)查T(mén)-SPOT.TB A抗原 47/B抗原 21，多次痰涂片未找見(jiàn)抗酸桿菌。腹部B超示“肝腫大(長(zhǎng)+厚 109 mm+75 mm，右葉斜徑 175 mm)，肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張，脾稍厚，門(mén)靜脈增寬，肝囊腫”。心臟超聲示基本正常。胸部CT示“間質(zhì)性肺炎改變；兩肺氣腫，兩肺斑結(jié)節(jié)、索條影，右上肺鈣化灶；兩側(cè)胸膜增厚”。淺表淋巴結(jié)B超未見(jiàn)明顯異常。上腹部+盆腔增強(qiáng)CT示“脂肪肝；脾稍低密度影，擬炎性病變可能”。腹部增強(qiáng)MR示“肝臟腫大，肝損改變；脾稍大伴鐵沉積，脾臟楔形異常信號(hào)，擬炎性病變可能；膽囊壁水腫；少量腹水；肝門(mén)淋巴結(jié)腫大；肝臟囊腫”。住院期間，患者曾出現(xiàn)一過(guò)性胸悶氣促、氧飽和度下降。相較1個(gè)月前的腹部影像學(xué)檢查，肝臟顯著增大，且有右上腹壓痛。為明確是否存在肝臟淋巴瘤或其他浸潤(rùn)性疾病行肝穿刺活檢。因長(zhǎng)期發(fā)熱，完善骨髓穿刺，骨髓涂片及基因、流式細(xì)胞學(xué)均無(wú)明顯異常。同時(shí)詳細(xì)追問(wèn)病史，家屬回憶10年前曾患肺結(jié)核，予抗結(jié)核治療2個(gè)月。結(jié)合患者未規(guī)范治療肺結(jié)核病史，8月3日查痰X-pert示“檢出結(jié)核分枝桿菌，量低；未檢出利福平耐藥基因”?；颊甙l(fā)熱原因考慮為“結(jié)核”，予轉(zhuǎn)上海市肺科醫(yī)院進(jìn)一步治療。出院診斷：1、感染性發(fā)熱(結(jié)核可能)；2、肺結(jié)核(痰X-pert陽(yáng)性)；3、高血壓；4、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠狀動(dòng)脈支架植入后狀態(tài))；5、慢性丙型肝炎；6、酒精性肝炎；7、2型糖尿病。

患者出院后病理報(bào)告回報(bào)。骨髓穿刺病理未見(jiàn)明顯異常。瑞金病理科肝臟穿刺病理：慢性肝炎，炎癥2/4級(jí)，纖維化1/4期，局灶匯管區(qū)見(jiàn)少量多核巨細(xì)胞，免疫組化未提示淋巴細(xì)胞異常表型，未檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌特異性的DNA核酸片段，需考慮病毒性或藥物性。復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理系肝臟穿刺病理：結(jié)合臨床HAV-HEV(-),提示DILI，請(qǐng)臨床詢(xún)問(wèn)服藥情況以進(jìn)一步確診。追問(wèn)患者發(fā)病前無(wú)明確可疑藥物服用史，故藥物性肝損傷暫不予考慮。

討論結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌引起的慢性感染性疾病，可累及全身多個(gè)器官，以肺結(jié)核最為常見(jiàn)，占各器官結(jié)核病總數(shù)的80%～90%。肺結(jié)核臨床類(lèi)型主要分為：1、原發(fā)性肺結(jié)核，2、血行播散性肺結(jié)核，3、繼發(fā)性肺結(jié)核，4、氣管與支氣管結(jié)核。臨床表現(xiàn)多種多樣，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、盜汗、乏力、咳嗽、咳痰、咳血、腹痛、腹脹等，也可表現(xiàn)為肝腫大[1]。找到結(jié)核分枝桿菌為診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)。

本例患者肝穿刺病理可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和多核巨細(xì)胞組成的微小肉芽腫形成。肝肉芽腫性病變多見(jiàn)于多種疾病：(1)感染：最常見(jiàn)于肝結(jié)核，尤其是急性粟粒性結(jié)核，病理上肉芽腫多分布于匯管區(qū)，可不出現(xiàn)干酪樣壞死，抗酸染色陽(yáng)性率不高[2]，其他還有鳥(niǎo)分枝桿菌感染、隱球菌感染、組織胞漿菌病、球孢子菌病、血吸蟲(chóng)病、麻風(fēng)病、布氏桿菌病及Q熱；(2)腫瘤：尤其易見(jiàn)于淋巴瘤和腎癌；(3)自身免疫病，多見(jiàn)于結(jié)節(jié)病和原發(fā)性膽汁性肝硬化，韋格納肉芽腫和風(fēng)濕性多肌痛亦可見(jiàn)；(4)藥物，包括別嘌呤醇、磺胺、氯磺丙脲、奎尼丁等；(5)特發(fā)性結(jié)核。

本例肝臟病理特征及免疫生化指標(biāo)不支持自身免疫性疾病、腫瘤尤其是肝臟淋巴瘤，病史中無(wú)相關(guān)可疑藥物服用史，不考慮藥物性肝損傷，有飲酒因素，但本例表現(xiàn)不符合酒精性肝炎。結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和既往結(jié)核未規(guī)范治療，不能排除肝結(jié)核。肝結(jié)核為全身播散性結(jié)核的表現(xiàn)之一，在所有活動(dòng)性結(jié)核中僅占1%，其中79%為粟粒性肝結(jié)核、21%為局灶性肝結(jié)核，膽道結(jié)核罕見(jiàn)。肝臟血運(yùn)豐富，動(dòng)、靜脈乃至淋巴管途徑均可致結(jié)核菌播散至肝臟。若結(jié)核菌由肺感染灶經(jīng)肝動(dòng)脈入肝，則主要表現(xiàn)為粟粒性病變；若通過(guò)門(mén)靜脈或胃腸淋巴管自腸道入肝，則主要表現(xiàn)為局灶性病變。結(jié)核性肝膿腫通常由局灶性肝結(jié)核進(jìn)展而來(lái)，但也可繼發(fā)于粟粒性肝結(jié)核。肝結(jié)核臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性，常見(jiàn)的表現(xiàn)為肝腫大、發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)癥狀、腹痛、體質(zhì)量減輕等，本例患者存在以上5項(xiàng)臨床表現(xiàn)(包括干咳、胸悶氣促)，一些較少見(jiàn)的臨床表現(xiàn)有脾腫大、腹水、黃疸等。當(dāng)患者合并以下臨床表現(xiàn)或檢查結(jié)果時(shí)可考慮肝結(jié)核，需綜合診斷[3]：(1)長(zhǎng)期不明原因的發(fā)熱、盜汗、消瘦、乏力、食少等一般結(jié)核桿菌感染癥狀；(2)慢性上腹部或右上腹的隱痛、肝大、壓痛或右上腹結(jié)節(jié)，肝區(qū)包塊；(3)實(shí)驗(yàn)室檢查有輕中度貧血，血沉加快，結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性，可出現(xiàn)肝功能異常；(4)有結(jié)核病史或結(jié)核接觸史，發(fā)現(xiàn)肝外結(jié)核病灶，并排除腫瘤或細(xì)菌性肝膿腫等疾病；(5)診斷性抗結(jié)核治療有效；(6)腹部B超或CT等影像學(xué)檢查等提示肝內(nèi)占位性病變。診斷肝結(jié)核的金標(biāo)準(zhǔn)仍為病理組織檢查。肝結(jié)核的基本病理改變?yōu)槿庋磕[性病變。粟粒性肝結(jié)核的肉芽腫特征為：肝小葉內(nèi)直徑0.6～2.0 mm的結(jié)節(jié)，彌漫分布于整個(gè)肝臟。局灶性肝結(jié)核的肉芽腫特征：門(mén)管區(qū)周?chē)睆?2.0 mm的結(jié)節(jié)，局灶分布。肉芽腫可為壞死或非壞死(干酪樣或非干酪樣)，約在51%～83%肝結(jié)核組織中發(fā)現(xiàn)典型的干酪樣壞死改變。但由于肉芽腫見(jiàn)于多種疾病，肝臟病理見(jiàn)肉芽腫表現(xiàn)僅有提示作用，并不能確診。需對(duì)病理組織行微生物學(xué)檢查，包括抗酸染色、PCR。肝組織抗酸染色陽(yáng)性率僅25%、PCR陽(yáng)性率86%。由于臨床上診斷肝結(jié)核存在較大困難，病理也可誤診，故臨床上需綜合判斷，尤其是根據(jù)抗結(jié)核治療后肝臟的變化進(jìn)行診斷。

本例患者予利奈唑胺及莫西沙星二線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療2 d后體溫明顯下降，4 d后肝肋下縮小至8 cm，壓痛顯著減輕。轉(zhuǎn)上海市肺科醫(yī)院繼續(xù)抗結(jié)核治療，6個(gè)月后患者康復(fù)?？菇Y(jié)核化學(xué)治療是結(jié)核病最主要的治療方法，整個(gè)療程分為強(qiáng)化期和鞏固期兩階段，主要藥物包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。治療過(guò)程要遵循“早期、適量、聯(lián)合、規(guī)律、全程”的原則。