董淑雯，狄多多，成官迅

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)北京大學(xué)深圳醫(yī)院臨床學(xué)院，廣東 深圳 518000；2.北京大學(xué)深圳醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，廣東 深圳 518000）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種最常見(jiàn)的慢性神經(jīng)退行性疾病，好發(fā)于中老年男性。抑郁癥是帕金森病常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一[1]。研究發(fā)現(xiàn)，在帕金森病的病程中，非運(yùn)動(dòng)癥狀實(shí)際上可能在運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)明顯跡象和癥狀前就已經(jīng)發(fā)生[2]。因此，帕金森病抑郁（depressed Parkinson’s disease，dPD）癥狀的研究對(duì)于帕金森病的早期診斷具有重要意義。神經(jīng)影像學(xué)是目前研究帕金森病抑郁癥狀神經(jīng)基礎(chǔ)的重要方法。在正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）研究[3]、基于體素的形態(tài)測(cè)量學(xué)（voxel-based morphometry，VBM）研究[4]和擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究[3，5]均發(fā)現(xiàn)帕金森病抑郁患者不同腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變。其中，靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）因其無(wú)創(chuàng)傷性、無(wú)放射性、較高的時(shí)間和空間分辨率、可多次重復(fù)操作等諸多優(yōu)勢(shì)，成為腦功能成像的首選方法，被眾多國(guó)內(nèi)外研究者廣泛用于帕金森病抑郁腦功能成像的研究。本文主要對(duì)帕金森病抑郁的不同rs-fMRI 研究方法及現(xiàn)狀進(jìn)行討論，以期為帕金森病早期的診治提供理論依據(jù)。

1 帕金森病與抑郁癥狀

帕金森病的臨床表現(xiàn)主要由運(yùn)動(dòng)癥狀及非運(yùn)動(dòng)癥狀組成。典型的運(yùn)動(dòng)癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌張力增高、步態(tài)凍結(jié)、姿勢(shì)平衡障礙等。雖然帕金森病被認(rèn)為是一種典型運(yùn)動(dòng)障礙，但其還與廣泛的非運(yùn)動(dòng)癥狀有關(guān)[6]。典型的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括抑郁、焦慮、癡呆、認(rèn)知障礙、嗅覺(jué)減退、睡眠障礙等[7]。這些非運(yùn)動(dòng)癥狀包括冷漠的情緒和情感障礙、快感缺乏和抑郁、認(rèn)知功能障礙和幻覺(jué)，以及復(fù)雜的行為障礙[8]。這些癥狀不僅影響帕金森病患者的生活質(zhì)量，還會(huì)加重其他癥狀，包括運(yùn)動(dòng)癥狀的惡化、疾病快速進(jìn)展和認(rèn)知功能減弱等[9]。因此，帕金森病的早期診斷與干預(yù)治療顯得尤為重要。

抑郁癥是帕金森病患者最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，幾乎一半的帕金森病患者患有輕度至重度抑郁，并伴有生活質(zhì)量的下降。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[10]，帕金森病中重度抑郁癥的患病率為40%～50%。帕金森抑郁患者的典型抑郁癥狀是內(nèi)疚、缺乏自尊、悲傷和自責(zé)，但自殺行為較少見(jiàn)[11]。另一方面，帕金森抑郁患者還表現(xiàn)為焦慮和驚恐發(fā)作的特征，如失去興趣和主動(dòng)性、疲勞、優(yōu)柔寡斷和無(wú)精打采。抑郁癥狀可加重帕金森患者的其他運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，使帕金森病患者本就較差的生活質(zhì)量進(jìn)一步惡化[12]。因此，了解帕金森病患者抑郁的神經(jīng)生理學(xué)機(jī)制對(duì)促進(jìn)帕金森病的臨床診斷和治療具有重要意義。

2 帕金森病伴抑郁相關(guān)rs-fMRI 研究方法及其應(yīng)用

運(yùn)動(dòng)前診斷以及預(yù)測(cè)帕金森病并發(fā)癥是當(dāng)前帕金森病研究的主要目標(biāo)之一。在這個(gè)前提下，神經(jīng)成像技術(shù)——功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）為帕金森病的病理生理學(xué)研究提供了有利的方法，并為帕金森病治療和進(jìn)展相關(guān)的變化提供了新的思路和方向。

功能磁共振成像是結(jié)合了功能、影像和解剖三方面信息的先進(jìn)檢查方法，在實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)檢查的同時(shí)，還能對(duì)大腦的各個(gè)功能區(qū)進(jìn)行定位。功能磁共振分為任務(wù)態(tài)成像和靜息態(tài)成像。靜息態(tài)是指受試者在檢查的過(guò)程中保持靜止、閉眼，并盡量避免思維活動(dòng)的狀態(tài)，不需要執(zhí)行任何指令和任務(wù)。任務(wù)態(tài)是指受試者在采集影像數(shù)據(jù)時(shí)執(zhí)行特定任務(wù)，如觀察圖片或手指運(yùn)動(dòng)等。rs-fMRI 是指在沒(méi)有任何顯式刺激的情況下，檢測(cè)大腦血氧水平依賴(lài)（BOLD）信號(hào)的自發(fā)波動(dòng)，即揭示休息時(shí)神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)的現(xiàn)象[13]。相較于任務(wù)態(tài)，rs-fMRI 檢查不需要研究者設(shè)計(jì)任務(wù)，患者配合度更高，實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性也大大增加，同時(shí)也擺脫了受試者執(zhí)行特殊任務(wù)完成程度不同的影響。rs-fMRI 還允許在同一時(shí)間研究不同的網(wǎng)絡(luò)，提高了檢測(cè)疾病相關(guān)連通性的機(jī)會(huì)。靜息狀態(tài)是指被試者保持清醒、不接收任何外部刺激或執(zhí)行任何高級(jí)功能的狀態(tài)。rs-fMRI 現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于研究帕金森病抑郁的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。

2.1 局部一致性分析 局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析可用于評(píng)估休息時(shí)整個(gè)大腦周?chē)徑w素的血氧水平依賴(lài)信號(hào)的連貫波動(dòng)模式，也能靈敏可靠的檢測(cè)fMRI 的自發(fā)性血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)。ReHo 可有效地用于研究自發(fā)性功能磁共振成像信號(hào)的局部同步，并可用于估計(jì)區(qū)域靜止?fàn)顟B(tài)的大腦活動(dòng)[14]。當(dāng)某一腦區(qū)在執(zhí)行某項(xiàng)任務(wù)時(shí)，此區(qū)域內(nèi)體素的時(shí)間序列會(huì)表現(xiàn)出高度的一致性。ReHo值越高，代表局部體素與鄰近體素的一致性越好，ReHo 的增加表明局部腦區(qū)神經(jīng)元活動(dòng)的一致性增加[15]。有研究比較了帕金森病抑郁患者與非抑郁帕金森病患者的ReHo 值，發(fā)現(xiàn)伴有抑郁的帕金森病患者左側(cè)額中回和右側(cè)額下回的ReHo 明顯增加，左側(cè)杏仁核和雙側(cè)舌回的ReHo 明顯減少[16]。另有研究發(fā)現(xiàn)[17]，與非抑郁PD 組相比，伴有抑郁的PD患者左側(cè)背側(cè)前扣帶皮層ReHo 降低。

2.2 低頻振幅分析及比率低頻波幅分析 低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）是一種可靠、可重復(fù)的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)測(cè)量低頻BOLD 信號(hào)的方法，可以定義為反映了區(qū)域大腦自發(fā)活動(dòng)的強(qiáng)度的一定頻率范圍內(nèi)的總功率[18]。靜息狀態(tài)下rs-fMRI觀察到的BOLD 信號(hào)的自發(fā)低頻（0.01～0.08 Hz）波動(dòng)被認(rèn)為具有生理意義[19]。最近的研究表明，這些低頻振幅反映了大腦生理和代謝的自發(fā)波動(dòng)[20]。rsfMRI 可以利用ALFF 檢測(cè)同步區(qū)域大腦活動(dòng)變化，并通過(guò)功能連接分析檢查腦網(wǎng)絡(luò)的完整性。該技術(shù)被廣泛運(yùn)用于獲取與帕金森患者生理和病理狀態(tài)相關(guān)的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)腦功能改變中[21]。有學(xué)者研究了帕金森病患者抑郁與ALFF 的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)抑郁的嚴(yán)重程度與右側(cè)扣帶皮層ALFF 值呈正相關(guān)[22]。在對(duì)未服藥的帕金森病伴抑郁的ALFF 研究中[23]，發(fā)現(xiàn)抑郁伴PD 組左眶額區(qū)ALFF 值明顯高于非抑郁PD組和正常對(duì)照組。

2.3 功能連接分析 基于BOLD 的靜息狀態(tài)功能連接磁共振成像假設(shè)一個(gè)特定區(qū)域的功能相關(guān)性取決于其與全腦其他區(qū)域的功能相互作用，它在探索皮質(zhì)或皮質(zhì)下區(qū)域的功能分區(qū)有重要的意義[24]。功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）被定義為從解剖學(xué)上分離的大腦區(qū)域出現(xiàn)的神經(jīng)元活動(dòng)模式的時(shí)間一致性[25]，BOLD 信號(hào)為信息處理過(guò)程中產(chǎn)生的神經(jīng)元活動(dòng)和磁共振信號(hào)強(qiáng)度的聯(lián)系，故可以理解為兩段不同腦區(qū)BOLD 序列在時(shí)間維度上的相關(guān)程度。相互協(xié)同的腦區(qū)之間的BOLD 信號(hào)呈正相關(guān)，互為拮抗的腦區(qū)之間呈負(fù)相關(guān)，且相關(guān)系數(shù)的絕對(duì)值越接近1，腦區(qū)間互相協(xié)同或拮抗的程度就越強(qiáng)。很多rs-fMRI 研究表明，帕金森病患者的抑郁癥狀與大腦FC 發(fā)生改變有關(guān)。在一項(xiàng)rs-fMRI 研究中[23]，帕金森病抑郁患者全腦功能連接分析結(jié)果顯示，與非抑郁PD 患者和健康對(duì)照組相比，抑郁PD 患者前額葉-邊緣網(wǎng)絡(luò)的功能整合降低。Lou Y 等[11]的研究表明，與非抑郁PD 患者相比，抑郁PD 患者左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層和右側(cè)顳上回功能連接減少，右側(cè)后扣帶皮層功能連接增加且與抑郁評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。

2.4 獨(dú)立成分分析 獨(dú)立成分（independent component analysis，ICA）分析是一種利用統(tǒng)計(jì)原理進(jìn)行計(jì)算的方法，利用盲源分離（blind signal separation）的方法，將腦網(wǎng)絡(luò)分割成空間上相互獨(dú)立、時(shí)間序列上相關(guān)的腦區(qū)。ICA 是從功能磁共振成像數(shù)據(jù)中分離功能連接網(wǎng)絡(luò)最常見(jiàn)的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方法，并不需要預(yù)先假設(shè)一個(gè)種子區(qū)[26]。ICA 提供了一種有效的方法來(lái)識(shí)別靜息態(tài)腦內(nèi)的功能連接，其得到的獨(dú)立成分代表各個(gè)不同分工的腦功能網(wǎng)絡(luò)，相應(yīng)的時(shí)間序列則表示網(wǎng)絡(luò)隨時(shí)間變化的改變[27]。

常見(jiàn)的靜息態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)有：默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（sensorimotor network，SMN）、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)（centralexecutive networks，CEN）、突顯網(wǎng)絡(luò)（salience network，SAN）、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network，DAN）、聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)（auditory network）、視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)（visual network，VN）等。DMN 主要參與自省、走神、活躍的情節(jié)記憶，并在特定的目標(biāo)導(dǎo)向行為中失活，它主要包括楔前葉和后扣帶，雙側(cè)腹內(nèi)和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)。SMN 主要在感覺(jué)輸入的檢測(cè)和處理、運(yùn)動(dòng)功能的準(zhǔn)備和執(zhí)行方面發(fā)揮核心作用，它包括初級(jí)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)和次級(jí)體感皮層。CEN 主要參與執(zhí)行控制和工作記憶功能，并在近額區(qū)運(yùn)作，包括前扣帶和副扣帶皮層。SN 負(fù)責(zé)檢測(cè)并響應(yīng)行為上顯著的事件，主要包括背側(cè)前扣帶皮層和雙側(cè)島葉。DAN 參與自主（自上而下）定向和選擇性注意以及視、聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)，主要位于頂內(nèi)溝和額視野的腦皮質(zhì)區(qū)。聽(tīng)覺(jué)網(wǎng)絡(luò)主要涉及初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層，位于赫氏回、外側(cè)顳上回和后島葉。視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)主要參與該網(wǎng)絡(luò)和功能的皮層區(qū)域主要是枕外側(cè)回和枕上回以及舌側(cè)回。研究發(fā)現(xiàn)[12]，抑郁的PD 患者，在基底節(jié)網(wǎng)絡(luò)、等區(qū)域功能連接發(fā)生改變，且左額頂網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和顯著網(wǎng)絡(luò)的連接異常與其抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)。

2.5 圖論分析 越來(lái)越多的研究表明，抑郁癥狀是由多個(gè)腦區(qū)之間的異常神經(jīng)連接而不是離散的區(qū)域差異引起的。近年來(lái)，有學(xué)者開(kāi)始關(guān)注基于腦區(qū)功能定位的宏觀大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)研究，運(yùn)用圖論分析（graph theory analysis，GTA）研究帕金森病抑郁患者腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和組織特征[11]。GTA 是復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究領(lǐng)域的重要分析工具，它通過(guò)數(shù)學(xué)概念量化大腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征，然后獲得大腦網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)涮卣鳎忉尨竽X的信息處理和傳輸機(jī)制。GTA 現(xiàn)已作為大腦網(wǎng)絡(luò)分析的一種重要的數(shù)學(xué)方法，被廣泛應(yīng)用于各種復(fù)雜大腦網(wǎng)絡(luò)的研究和分析。在GTA 里，大腦解剖區(qū)域被認(rèn)為是由邊緣連接的節(jié)點(diǎn)，其代表由節(jié)點(diǎn)之間的BOLD 波動(dòng)的時(shí)間相關(guān)性測(cè)量的連通性。GTA 常用拓?fù)鋵傩灾笜?biāo)包括：聚類(lèi)系數(shù)、網(wǎng)絡(luò)效率、節(jié)點(diǎn)效率、特征路徑長(zhǎng)度、“小世界”屬性、介數(shù)中心性、度中心性等[28]。對(duì)于帕金森病抑郁的患者，一些研究使用特征向量中心性[11]和度中心性[29]來(lái)確認(rèn)抑郁與非抑郁帕金森病患者腦功能連接的變化。研究發(fā)現(xiàn)[29]，與非抑郁PD 患者相比，抑郁的PD 患者在右側(cè)前額葉中回、前扣帶皮層、輔助運(yùn)動(dòng)皮層和小腦小葉Ⅵ中表現(xiàn)出度中心性的異常。Wen MC 等[5]發(fā)現(xiàn)，前驅(qū)期帕金森患者在右側(cè)顳中回和右側(cè)額中回之間的功能連接比帕金森病抑郁患者更強(qiáng)。

3 rs-fMRI 的不足

神經(jīng)影像學(xué)和rs-fMRI 的發(fā)展為帕金森病的研究提供了更多、更有效的手段。然而到目前為止，rsfMRI 的采集和分析方法在國(guó)際上沒(méi)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的指南，其可靠性仍有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證，將功能磁共振成像應(yīng)用于臨床實(shí)踐仍需進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性和可重復(fù)性。眾多關(guān)于rs-fMRI 的研究結(jié)果顯示，影響帕金森病抑郁癥狀的腦區(qū)不盡相同。在帕金森病患者中，功能連接改變的可重復(fù)性一直是研究者們關(guān)注的重點(diǎn)，Badea L 等[30]分析了三個(gè)獨(dú)立的rs-fMRI 數(shù)據(jù)集，在保證盡量減少技術(shù)影響的情況下，發(fā)現(xiàn)三個(gè)數(shù)據(jù)集中只有少數(shù)大腦區(qū)域顯示出基本一致的功能連接改變。然而，由于三個(gè)數(shù)據(jù)在病程和用藥狀態(tài)方面存在臨床異質(zhì)性，這可能突出了rs-fMRI在檢測(cè)疾病每個(gè)階段的特定神經(jīng)變化、多巴胺能治療對(duì)連接性和BOLD 信號(hào)變異性影響等方面具有一定的敏感性。

4 總結(jié)

rs-fMRI 是一種廣泛可用的、非侵入性的、經(jīng)濟(jì)實(shí)用的工具，它的出現(xiàn)和發(fā)展為診斷帕金森病抑郁和其他大腦神經(jīng)疾病發(fā)病機(jī)制提供了一種新的途徑。rs-fMRI 成像作為帕金森病及帕金森病抑郁的病理和疾病進(jìn)展的潛在生物標(biāo)志物具有一定的可行性，但其有效性和可重復(fù)性仍需要更多的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。