視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞危險(xiǎn)因素和治療的研究現(xiàn)狀

袁 航，謝立科，羅 傑，郝曉鳳，胥 靜，王詩(shī)惠，吳改萍

0引言

視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞(retinal artery occlusion，RAO)是眼科急癥之一，是由于視網(wǎng)膜動(dòng)脈的阻塞導(dǎo)致其供給營(yíng)養(yǎng)的視網(wǎng)膜急性缺血、缺氧，細(xì)胞內(nèi)水腫，繼而視細(xì)胞迅速死亡，從而導(dǎo)致不同范圍或程度的視力損害，其分為視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞(central retinal artery occlusion，CRAO)、視網(wǎng)膜分支動(dòng)脈阻塞(branch retinal artery occlusion，BRAO)、睫狀視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜毛細(xì)血管前微動(dòng)脈阻塞、眼缺血綜合征[1]。視網(wǎng)膜對(duì)血液中氧張力反應(yīng)敏感，RAO發(fā)生97min后，視網(wǎng)膜感覺(jué)層就會(huì)發(fā)生不可逆性損傷[2]。本文主要對(duì)非動(dòng)脈炎性的RAO(non arteritis retinal artery occlusion，NA-RAO)進(jìn)行論述。

1危險(xiǎn)因素

1.1心血管疾病

1.1.1高血壓高血壓導(dǎo)致動(dòng)脈血管管壁增厚、彈性下降、動(dòng)脈硬化，血管內(nèi)皮缺氧受損，同時(shí)血小板聚集、活化并激活凝血因子和凝血酶，血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)導(dǎo)致血栓形成[2]。Callizo等[3]研究中發(fā)現(xiàn)高血壓是最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，患CRAO的患者中有73%的患者被診斷為高血壓。

1.1.2高血脂癥和頸動(dòng)脈粥樣硬化栓子主要分為膽固醇、鈣化、血小板纖維蛋白三類。高脂血癥患者血液黏稠度增高，脂類物質(zhì)易在血管壁內(nèi)膜沉積逐漸形成斑塊，斑塊增多、增大，使血管管腔逐漸狹窄，血液流通不暢。未鈣化的斑塊容易脫落、破裂形成血栓，隨血液運(yùn)行至視網(wǎng)膜動(dòng)脈造成RAO。視網(wǎng)膜動(dòng)脈是眼動(dòng)脈的分支，眼動(dòng)脈是頸內(nèi)動(dòng)脈的重要分支，頸動(dòng)脈粥樣斑塊脫落后易經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)同側(cè)視網(wǎng)膜動(dòng)脈，從而導(dǎo)致RAO發(fā)生。頸動(dòng)脈狹窄>50%時(shí)其分支動(dòng)脈血流量會(huì)逐漸下降，血流動(dòng)力學(xué)隨之改變，發(fā)生RAO概率增加[2]。

1.1.3房顫和冠心病及心內(nèi)膜炎房顫過(guò)程中小動(dòng)脈或動(dòng)脈中會(huì)形成微小血栓，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊持續(xù)發(fā)展，加重動(dòng)脈狹窄的程度。冠心病的病理基礎(chǔ)是高脂血癥，多伴有高血壓。Yen等[4]將患者隨機(jī)分為冠心病組、房顫組和無(wú)房顫及冠心病組，三組RAO的發(fā)生率分別為：房顫組0.18%，冠心病組0.08%，無(wú)房顫及冠心病組0.02%，房顫組與冠心病組分別與無(wú)房顫及冠心病組對(duì)比，結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)，房顫和冠心病均為RAO的危險(xiǎn)因素。

抗菌治療主動(dòng)脈、二尖瓣感染的2～4wk內(nèi)易發(fā)生栓塞，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與贅生物大小呈正相關(guān)。Ziakas等[5]報(bào)道了1例59歲的男性患者在治療急性心內(nèi)膜炎5d后引起左眼CRAO的案例，行前房穿刺、按摩眼球等保守治療及主動(dòng)脈瓣和二尖瓣置換術(shù)的心臟手術(shù)后CRAO并未恢復(fù)。

1.1.4高同型半胱氨酸血癥同型半胱氨酸(Hcy)會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、凋亡和增殖異常加劇，高同型半胱氨酸血癥影響視網(wǎng)膜血管重塑從而造成RAO。Huang等[6]選取8篇與高同型半胱氨酸血癥相關(guān)的研究，發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥的患者患RAO的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組(OR:6.64,P<0.00001)，患RAO的患者血漿中同型半胱氨酸水平高于對(duì)照組(P=0.0006)，提示血漿中同型半胱氨酸增加是RAO獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

1.2腦卒中腦血管與視網(wǎng)膜動(dòng)脈均在顱內(nèi)，有共同的供血來(lái)源，視網(wǎng)膜血管改變可以作為腦血管疾病的一個(gè)標(biāo)志[3]。Chodnicki等[7]選取300例CRAO的患者，其中5.3%在患CRAO前后15d內(nèi)出現(xiàn)癥狀性缺血性卒中，1.7%的患者出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作，由栓塞引起CRAO的患者中7%患有腦卒中，研究發(fā)現(xiàn)在CRAO期間常見(jiàn)癥狀性缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作。

1.3糖尿病糖尿病會(huì)引起:(1)大血管改變，如動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈粥樣硬化改變，除此之外頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上血小板凝聚可釋放5-羥色胺，引起視網(wǎng)膜血流阻塞導(dǎo)致RAO;(2)視網(wǎng)膜微血管改變，包括視網(wǎng)膜小動(dòng)脈狹窄和動(dòng)靜脈局部狹窄，增加視網(wǎng)膜血管對(duì)閉塞的敏感性，減少眼血流量，促進(jìn)RAO的發(fā)生。Chang等[8]研究2003/2005年臺(tái)灣糖尿病患者作為糖尿病組，選取相同人數(shù)的非糖尿病患者作為對(duì)照組，0.13%糖尿病患者患RAO，對(duì)照組中0.059%患者患RAO，調(diào)整潛在的混雜因素后，糖尿病患者發(fā)生RAO的可能性比對(duì)照組高2.11倍，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)，糖尿病是患RAO獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.4終末期腎病終末期腎病易引起頸動(dòng)脈粥樣硬化與斑塊形成，主要與磷酸鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高尿酸血癥、高半胱氨酸血癥等疾病，C反應(yīng)蛋白和不對(duì)稱二甲基精氨酸有關(guān)。Chang等[9]研究2000/2009年臺(tái)灣終末期腎病的患者作為終末期腎病組，選取相同人數(shù)的非終末期腎病者做對(duì)照組，終末期腎病組中0.25%患RAO，對(duì)照組中0.08%患RAO，調(diào)整潛在的混雜因素后，終末期腎病患者發(fā)生RAO的可能性比對(duì)照組高2.78倍，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0001)，終末期腎病是患RAO的危險(xiǎn)因素。

1.5腸道微生物群的組成和功能改變Zysset-Burri等[10]對(duì)臨床診斷為RAO的患者與年齡、性別匹配的對(duì)照組進(jìn)行研究，研究發(fā)現(xiàn)RAO患者腸道微生物菌群富含膽固醇代謝途徑的基因，促動(dòng)脈粥樣硬化的代謝產(chǎn)物三甲胺-N-氧化物(TMAO)較對(duì)照組顯著升高(P=0.023)，二者均易引起栓子的形成。TMAO的含量與Parasutterella菌屬和毛螺旋菌屬的相對(duì)豐富度呈負(fù)相關(guān)，與Akkermansia菌屬呈正相關(guān)；RAO患者擬桿菌門的相對(duì)豐富度較對(duì)照組低，變形菌門較高，其中Odoribacter桿菌、Parasutterella菌屬和毛螺旋菌屬等明顯較低，放線菌屬、雙歧桿菌屬、多形桿菌屬、柔嫩梭菌群等幾個(gè)屬種相對(duì)富集。RAO與腸道微生物群、TMAO有關(guān)意味著可以通過(guò)改變微生物群的干預(yù)措施靶向治療RAO。

1.6其他瘧疾的視網(wǎng)膜病變的特征包括視網(wǎng)膜出血、視乳頭水腫、視網(wǎng)膜白化、硬性滲出、血管變色和玻璃體積血，Choudhury等[11]報(bào)道了1例患惡性瘧原蟲(chóng)瘧疾3d后出現(xiàn)左眼CRAO的案例。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)產(chǎn)生多種自身抗體，狼瘡抗凝因子、抗心磷脂抗體及抗神經(jīng)元自身抗體均具有栓塞功能，余運(yùn)嫻等[12]報(bào)告1例SLE并發(fā)雙眼RAO的案例。劉學(xué)兵等[13]報(bào)告1例內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)后26h出現(xiàn)左眼CRAO，考慮與術(shù)中麻醉劑腎上腺素超過(guò)正常用量10倍有關(guān)，因患者異常敏感或循環(huán)系統(tǒng)缺陷，血管持續(xù)反復(fù)痙攣，微小栓子脫落侵入眼部循環(huán)系統(tǒng)。Lin等[14]報(bào)道1例17歲的患者行青光眼瓣膜植入術(shù)后并發(fā)CRAO，其機(jī)制可能與球后麻醉引起搏動(dòng)性眼血流下降有關(guān)。Meena等[15]報(bào)告1例室內(nèi)空氣復(fù)位角膜后彈力層的手術(shù)，因空氣阻塞瞳孔引起眼壓的突然升高導(dǎo)致CRAO的案例。長(zhǎng)期保持臥姿(俯臥)也是RAO的風(fēng)險(xiǎn)因素，陸瓊等[16]報(bào)告了1例患者全身麻醉下俯臥位行頸椎后路椎骨減壓內(nèi)固定術(shù)，手術(shù)約2.5h，術(shù)后發(fā)生CRAO及類似眶尖綜合征。Grzybowski等[17]研究中顯示CRAO發(fā)病與空氣污染物，如SO2、NO2、O3、CO、PM10等的濃度呈正相關(guān)。Dharmasena等[18]報(bào)道1例13歲患BRAO的患者，無(wú)系統(tǒng)性疾病、無(wú)血栓栓塞的家族遺傳史，因一側(cè)頸動(dòng)脈長(zhǎng)時(shí)間受到一定壓力而患病。面部整形也是青年患RAO的危險(xiǎn)因素，陳中山等[19]分析9例額面部美容導(dǎo)致CRAO的病例，得出額面部美容局部皮膚操作有導(dǎo)致CRAO的風(fēng)險(xiǎn)。Gezer等[20]報(bào)道1例22歲女性患者在使用甲氨蝶呤治療異位妊娠時(shí)出現(xiàn)右眼BRAO的病例，甲氨蝶呤用量相對(duì)較低，患者無(wú)患RAO的危險(xiǎn)因素，實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖、雙側(cè)頸動(dòng)脈超聲均無(wú)異常，由此推測(cè)BRAO可能為甲氨蝶呤的副作用之一。

2治療方式

2.1傳統(tǒng)治療傳統(tǒng)治療包括降低眼壓，高流量吸氧，擴(kuò)張血管，抗血小板凝集。按摩眼球，前房穿刺，藥物如甘露醇、乙酰唑胺等，可使眼壓下降，增加視網(wǎng)膜灌注壓。高流量吸氧即在大氣壓下吸入95%O2+5%CO2以改善脈絡(luò)膜缺氧狀態(tài)，從而緩解視網(wǎng)膜缺氧?？诜熕?0mg、舌下含服硝酸甘油5mg以及球后注射阿托品0.5mg可以擴(kuò)張血管，減少血管阻力，增加血流灌注。口服拜阿司匹林300mg可以抗血小板聚集，降低血黏度[21-23]。

2.2靜脈溶栓Meta分析962例CRAO的患者，其中靜脈溶栓組147例、保守治療組419例、自發(fā)恢復(fù)組396例，17.7%的患者視力自發(fā)恢復(fù)，保守治療組和靜脈溶栓組分別有7.4%、31.8%的患者視力恢復(fù)，在癥狀發(fā)生后4.5h內(nèi)溶栓50%的患者視覺(jué)恢復(fù)，高于自發(fā)恢復(fù)組3倍且降低32.3%的風(fēng)險(xiǎn)，4.5h后靜脈溶栓治療與自發(fā)恢復(fù)視覺(jué)并無(wú)太大區(qū)別。Dumitrascu等[24]選取Schrag的Meta分析對(duì)靜脈溶栓的安全性和治療效果進(jìn)行批判性評(píng)價(jià)，證明在癥狀首次發(fā)生后4.5h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓安全性高且治療效果好。謝禮丹等[23]報(bào)告1例19歲左眼BRAO的患者，發(fā)病2h后予尿激酶(UK)100萬(wàn)U快速靜脈滴注(0.5h內(nèi)滴完)，患者入院至溶栓的時(shí)間需控制在30min內(nèi)，溶栓治療后2h，患者訴左眼上方視物遮擋感消失，無(wú)不適。Schultheiss等[25]系統(tǒng)回顧20例患NA-CRAO的患者，行CT、MRI排除顱內(nèi)出血、腦梗塞和其他溶栓禁忌證后注射組織型纖溶酶原激活劑(tPA)9mg/kg(最多90mg),發(fā)病至溶栓時(shí)間平均在210min，治療后患者視力均有恢復(fù)(P=0.002)。

前列素E1(systemic prostaglandin，PEG1)是一種對(duì)外周血管有效的血管擴(kuò)張劑，通過(guò)刺激腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生環(huán)狀腺苷磷酸(adenosine monophosphate，AMP)來(lái)抑制血小板凝集，PEG1可直接作用在血管壁平滑肌上使血管擴(kuò)張?jiān)黾友髁?。Takai等[26]對(duì)10例發(fā)病24h內(nèi)的NA-CRAO患者進(jìn)行PEG1單藥治療，連續(xù)5d，每天兩次靜脈注射40μg PEG1；再連續(xù)1mo，每天口服PEG1 3次(每天30μg)，所有的患者視力均有很大的提高且未出現(xiàn)并發(fā)癥。PEG1單藥治療的禁忌證為不可控制的高血壓、心衰、出血狀態(tài)和重大內(nèi)臟疾病。

2.3高壓氧治療Masters等[27]回顧性研究39例高壓氧治療CRAO的患者，首次治療在2.8個(gè)絕對(duì)大氣壓下90min，然后分段減壓，總治療時(shí)間為135min(不包括壓縮的時(shí)間)，之后連續(xù)5d每天在2.4個(gè)絕對(duì)大氣壓下治療2次，每次90min；治療后72%的患者視力提高，發(fā)病12h內(nèi)治療的患者視力平均提高6.11行，發(fā)病12h后治療的患者視力平均提高2.66行，該研究得出結(jié)論高壓氧治療CRAO安全且耐受性好且癥狀發(fā)生后12h內(nèi)接受高壓氧治療視力提高程度最好。Kim等[28]報(bào)告1例右眼CRAO的患者，發(fā)病10h后在2.8個(gè)絕對(duì)大氣壓下治療140min，患者裸眼視力從手動(dòng)提升至0.2，再接受間歇性高壓氧療：每小時(shí)15min高壓氧與45min的呼吸室空氣交替，然后進(jìn)行前房穿刺，睡覺(jué)時(shí)吸氧6L/min，3d后右眼裸眼視力提升至0.4。Soares等[29]總結(jié)2例高壓氧治療CRAO的病例：1例61歲的女性患者發(fā)病6h內(nèi)在2.4個(gè)絕對(duì)大氣壓的氧氣下治療90min，連續(xù)治療3d，每天2次，治療第5d再行1次，高壓氧治療3d后BCVA從指數(shù)提升至1.0，7wk后熒光血管造影顯示視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈熒光素充盈正常；1例69歲的男性患者發(fā)病4h后在2.4個(gè)絕對(duì)大氣壓的氧氣下治療90min，連續(xù)治療2d每天2次，第5d再進(jìn)行1次，治療后10d視網(wǎng)膜內(nèi)層厚度開(kāi)始減少，治療后13d BCVA從手動(dòng)提升至0.8，證明較早進(jìn)行高壓氧治療對(duì)CRAO療效較好。

2.4動(dòng)脈介入治療動(dòng)脈介入治療適用于非感染性血栓栓塞性CRAO；手術(shù)前需檢查凝血四項(xiàng)，排除有顱內(nèi)出血、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤病史者，近1mo內(nèi)有頭顱外傷史、腦卒中及顱內(nèi)手術(shù)者，有重要臟器嚴(yán)重障礙者；多數(shù)研究者主張發(fā)病后4～6h內(nèi)進(jìn)行治療[30]。Page等[31]Meta分析491例CRAO的患者，其中動(dòng)脈介入組236例、保守治療組255例，動(dòng)脈介入組50.4%視力提高，保守治療組31.8%視力提高(P<0.005)。張志強(qiáng)等[32]采用Seldinger改良技術(shù),經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管行全腦血管造影，對(duì)7例眼動(dòng)脈起始段狹窄閉塞者,先于狹窄或閉塞處進(jìn)行機(jī)械性碎栓,隨后將30萬(wàn)U UK溶解于NS 30mL中，以1mL/min的速度泵入栓塞的血管處進(jìn)行溶栓；對(duì)4例眼動(dòng)脈主干顯影良好者,直接將微導(dǎo)管置于眼動(dòng)脈內(nèi)，以前述速度和劑量的UK進(jìn)行灌注,總用量為30～60萬(wàn)U，與治療前比較,治療后患者視覺(jué)功能改善明顯(P<0.05)，本組術(shù)中發(fā)生短暫性失語(yǔ)3例，研究認(rèn)為超選擇眼動(dòng)脈溶栓聯(lián)合機(jī)械碎栓對(duì)于發(fā)病6h以內(nèi)的急性CRAO是一種安全有效的介入方法。

Kadonosono等[33]報(bào)告了一項(xiàng)視網(wǎng)膜動(dòng)脈內(nèi)插管注射tPA治療CRAO的前瞻性研究，選取13例發(fā)病48h內(nèi)的CRAO患者，局部麻醉下進(jìn)行手術(shù)且保持收縮壓低于120mmHg，玻璃體切除術(shù)后將47號(hào)微針(外徑為50μg，內(nèi)徑為20μg)連接到玻璃體切割機(jī)黏性液體控制單元10mL注射器上，右手拿微針插入視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈，緩慢注射tPA 0.4mL(5000μg/L，共200μg)，左手用軟尖針管止血，注射時(shí)間需超過(guò)3min；術(shù)后1wk 11例(85%)患者視力提高，術(shù)后1mo 12例(92%)患者視力提高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，熒光素血管造影分別顯示10眼完全再灌注，3眼不完全再灌注。該手術(shù)方法具有挑戰(zhàn)性，但隨著機(jī)器人技術(shù)的發(fā)展，如機(jī)器人扶手，可以輔助視網(wǎng)膜手術(shù)的進(jìn)行。

2.5其他治療

2.5.1腔內(nèi)Nd∶YAG激光溶栓(TYE)治療Man等[34]回顧研究61例TYE治療RAO的病案，87%的患者視力提高；發(fā)病時(shí)患者平均視力為20/252，術(shù)后第6d提高至20/47(P<0.01)，1a后提高至20/30(P=0.02)，其中視力大于20/200的患者改善程度較小，使用高脈沖能量(≥2.4mJ)視力并未改善，可能與切除更多的玻璃體有關(guān)；在加權(quán)分析中，54%出現(xiàn)玻璃體或視網(wǎng)膜下出血，其中18%行玻璃體切割術(shù)。TYE是正在發(fā)展的治療方式，還需進(jìn)一步研究探討其潛在的療效和風(fēng)險(xiǎn)。

2.5.2神經(jīng)保護(hù)治療CRAO表現(xiàn)為突然視力下降主要由于視網(wǎng)膜內(nèi)層的神經(jīng)細(xì)胞損傷不能傳初級(jí)神經(jīng)元的信號(hào)。KUS(kyoto university substance)121的本質(zhì)是含纈酪肽蛋白的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)抑制劑，是一種新型神經(jīng)保護(hù)劑，它作為細(xì)胞ATP調(diào)節(jié)因子在體外和體內(nèi)的各種病理環(huán)境中都能維持細(xì)胞ATP的水平，從而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和各種誘因引起的細(xì)胞死亡。Ikeda等[35]選取9例CRAO的患者，發(fā)病時(shí)間在4～48h內(nèi)，視力均低于0.1，予玻璃體腔內(nèi)注射KUS121連續(xù)3d，其中3例注射25μg為低濃度組，6例注射50μg為高濃度組；低濃度組出現(xiàn)黃斑囊樣水腫、虹膜新生血管，高濃度組出現(xiàn)視網(wǎng)膜中心凹脫離、黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜缺血復(fù)發(fā)等不良反應(yīng)，均可自愈。12wk后所有患者視力均有顯著提升，4例患者(44%)BCVA高于0.1，其中低濃度組66.7%、高濃度組33.3%；7例患者(78%)BCVA高于0.05，其中低濃度組66.7%、高濃度組83.3%。KUS121可能增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的敏感度，還需實(shí)驗(yàn)證實(shí)；其有效性、用量的安全性需大量臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。

3總結(jié)與展望

RAO作為眼科急癥，目前還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。西醫(yī)最新、最有前景的研究方向是動(dòng)脈介入溶栓治療，但動(dòng)脈介入溶栓治療的禁忌證和術(shù)后并發(fā)癥較多，治療時(shí)間窗還需進(jìn)一步研究確定。RAO多是由全身性疾病引起，因此除了眼的局部治療外還需要注重患者的全身狀況，積極治療原發(fā)病。西醫(yī)正在發(fā)展的治療方式多在發(fā)病48h內(nèi)治療有效[24-27,30,33,36]，對(duì)于就診時(shí)已超過(guò)最佳治療時(shí)間的患者還可選擇中藥湯劑、針刺、中藥制劑等中醫(yī)治療方式[35]；西醫(yī)和中醫(yī)藥相結(jié)合的治療策略可能會(huì)給RAO的治療方案帶來(lái)更多的選擇途徑。