種鑫，褚燕琦

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100053；2.北京市第二醫(yī)院藥劑科，北京 100031)

在重癥患者中腎功能亢進(jìn)是一個(gè)普遍發(fā)生的臨床現(xiàn)象，表現(xiàn)為肌酐清除率(Ccr)升高，Ccr>130 mL·min-1，對(duì)于一些主要經(jīng)過腎臟排泄和代謝的藥物來說，腎功能亢進(jìn)導(dǎo)致藥物代謝增加，若按照常規(guī)劑量給藥無法達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，導(dǎo)致治療失敗。美羅培南約70%以原形經(jīng)腎臟排泄，腎功能亢進(jìn)會(huì)引起美羅培南的清除增加，使其血藥濃度下降，臨床療效降低。臨床藥師通過對(duì)腎功能亢進(jìn)患者進(jìn)行分析，及時(shí)調(diào)整抗感染治療方案，以期為臨床提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為抗感染治療的安全用藥提供參考。

1 病歷資料

患者，男，45歲，身高180 cm，體質(zhì)量110 kg，2019年6月15日入院。14 d前因飲酒后出現(xiàn)上腹部脹痛，持續(xù)不緩解，疼痛向后背部放射，伴惡心、干嘔，伴腹脹，有排氣排便，伴發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃。既往有高血壓病史，血壓最高160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，口服藥物治療，種類及劑量不詳，血壓控制在140/90 mmHg，有高脂血癥病史1年余，未服用藥物治療。9年前因外傷行脾切除手術(shù)。體檢血壓106/68 mmHg，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)20.38×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比82.0%，三酰甘油(TG)1.33 mmol·L-1，總膽固醇(TC)2.21 mmol·L-1，脂肪酶115.5 U·L-1，淀粉酶59 U·L-1，血肌酐(Scr) 69 μmol·L-1，Ccr(根據(jù)Cockcroft_Gault公式計(jì)算)185.9 mL·min-1，降鈣素原(procalcitonin，PCT)1.34 ng·mL-1，B-型鈉酸肽57.86 pg·mL-1，乙型肝炎表面抗原：陰性，乙型肝炎表面抗體：陽性，乙型肝炎e抗原：陰性，乙型肝炎e抗體：陰性，乙型肝炎核心抗體：陰性，丙型肺炎病毒抗體：陰性，梅毒螺旋體特異性抗體：陰性，HIV P24抗原/抗體：陰性。發(fā)病第5天，胸腹部CT示：雙肺下葉炎性改變，左側(cè)胸膜腔積液，右側(cè)胸膜局部增厚，胰腺異常改變，考慮出血壞死性胰腺炎，滲出較前進(jìn)展，腹腔積液較前增多，肝臟密度較前增高。以“急性出血壞死性胰腺炎、雙側(cè)肺炎”收入重癥醫(yī)學(xué)科。

入院當(dāng)天患者接受禁食禁水、胃腸減壓、抑制胰酶、抑制胃酸、糾正水電解質(zhì)平衡、營養(yǎng)支持、機(jī)械通氣、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、引流管引流等治療?；颊唛g斷發(fā)熱，血常規(guī)及相關(guān)感染指標(biāo)明顯升高，考慮可能存在的感染部位包括：雙側(cè)肺部炎癥、胸腔積液感染、胰腺炎合并細(xì)菌感染及腹腔感染，患者持續(xù)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)狀態(tài)，考慮急性重癥胰腺炎，目前病程2周，需高度警惕合并胰腺膿腫形成。2019年6月15日予美羅培南1 g，q8h，靜脈滴注，聯(lián)合利奈唑胺注射液600 mg，q12h，靜脈滴注，抗感染治療。2019年6月17日患者體溫38.4 ℃，WBC 15.93×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比75.6%，Scr 59 μmol·L-1，Ccr 217.5 mL·min-1，淀粉酶10 U·L-1，PCT 0.907 ng·mL-1，24 h入量4281 mL，尿量1910 mL。尿培養(yǎng)回報(bào)：無細(xì)菌生長。腹腔積液常規(guī)：黃色，微混，細(xì)胞總數(shù)1574×106·L-1，WBC 674×106·L-1，單核細(xì)胞比例54%，多核細(xì)胞比例46%，蛋白定量4.2%。床旁超聲示：肝囊腫，脂肪肝，胰腺腫大，脾切除術(shù)后，腹腔積液。6月17日抗感染治療方案改為萬古霉素1 g，q12h，靜脈滴注，聯(lián)合美羅培南1 g，q8h，靜脈滴注，抗感染治療，停用利奈唑胺。2019年6月18日體部CT示：雙肺感染，雙下肺為著，急性重癥胰腺炎，伴胰周、胃小網(wǎng)膜囊內(nèi)、膽囊窩內(nèi)及腹腔內(nèi)積液。2019年6月20日患者體溫38.4 ℃，WBC 19.74×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比76.0%，Scr 47 μmol·L-1，Ccr 273 mL·min-1，24 h入量4217 mL，尿量2590 mL。6月19日回報(bào)萬古霉素血藥濃度為4.33 μg·mL-1，低于有效濃度范圍。2019年6月20日調(diào)整為替加環(huán)素50 mg，q12h，靜脈滴注，聯(lián)合美羅培南1 g，q8h，靜脈滴注，抗感染治療，停用萬古霉素。2019年6月21日患者體溫38.5 ℃，WBC 20.3×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比 81.4%，PCT 0.311 ng·mL-1，Scr 49 μmol·L-1，Ccr234.3 mL·min-1，24 h入量5180 mL，尿量3770 mL。當(dāng)天將替加環(huán)素增加劑量為100 mg，q12h，靜脈滴注，聯(lián)合美羅培南1 g，q8h，靜脈滴注，抗感染治療。2019年6月22日患者體溫37.2 ℃，WBC 16.04×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比77.4%，Scr 49 μmol·L-1，Ccr 234.3 mL·min-1，24 h入量3706 mL，尿量3500 mL。血培養(yǎng)回報(bào)：需氧/厭氧均無菌生長。痰培養(yǎng)回報(bào)：鮑曼不動(dòng)桿菌(多重耐藥)，替加環(huán)素中介，美羅培南耐藥且MIC：8，予美羅培南1 g，q6h，靜脈滴注。2019年6月24日，患者體溫37.5 ℃，WBC19.43×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比69.0%，Scr 61 μmol·L-1，Ccr 188.2 mL·min-1，PCT 0.233 ng·mL-1，24 h入量2764 mL，尿量4290 mL。血培養(yǎng)回報(bào)：需氧/厭氧均無菌生長。當(dāng)天床旁超聲示：符合胰腺炎超聲表現(xiàn)，腹腔積液。考慮患者腎功能亢進(jìn)，且美羅培南主要經(jīng)腎臟排泄，故藥師建議調(diào)整為美羅培南1 g，q6h，微量泵泵入治療。2019年6月27日腹部CT示：急性重癥胰腺炎復(fù)查，伴胰周、胃小網(wǎng)膜囊內(nèi)、膽囊窩內(nèi)及腹腔內(nèi)積液減少，各臟器輪廓較前明顯。2019年6月29日患者體溫36.7 ℃，WBC18.16×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比73.4%，Scr39 μmol·L-1，Ccr 294.4 mL·min-1，PCT 0.228 ng·mL-1，24 h入量1473 mL，尿量4440 mL?？紤]感染有所控制，予美羅培南1 g，q8h，微量泵泵入聯(lián)合替加環(huán)素50 mg，q12h，靜脈滴注。2019年7月1日患者體溫36.6 ℃，WBC 21.11×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比75.1%，PCT 0.123 ng·mL-1，Scr 38 μmol·L-1，Ccr 302.1 mL·min-1，24 h入量3268 mL，尿量5875 mL。當(dāng)天正位胸部X線片示：肺紋理清晰，未見異常陰影。患者一般體征平穩(wěn)，腹部癥狀好轉(zhuǎn)。考慮感染有所控制，予停用替加環(huán)素，美羅培南1 g，q8h，靜脈滴注，抗感染治療。2019年7月2日患者體溫36.5 ℃，WBC 18.64×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分比73.5%，PCT 0.123 ng·mL-1，Scr 29 μmol·L-1，Ccr 395.9 mL·min-1，24 h入量3154 mL，尿量5370 mL。血培養(yǎng)回報(bào)：需氧/厭氧均為無菌生長。暫無感染加重情況，予停用所有抗菌藥物。

2 臨床用藥分析

2.1腎功能亢進(jìn)對(duì)美羅培南PK/PD影響 近年來，國外有研究提出腎功能亢進(jìn)的概念，其定義為腎臟對(duì)藥物的清除能力增強(qiáng)(augmented renal clearance，ARC)，當(dāng)Ccr> 130 mL·min-1時(shí)可診斷患者存在ARC。該患者已達(dá)ARC診斷標(biāo)準(zhǔn)。ARC更易發(fā)生于年輕(<50歲)、男性、近期有創(chuàng)傷史、較低的疾病評(píng)分(如序貫器官衰竭評(píng)分、簡化急性生理評(píng)分、急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分等)的患者[1-2]。SIRS的發(fā)展似乎與ARC密切相關(guān)。SIRS常見于重癥感染、外傷、燒傷、胰腺炎、大手術(shù)、缺血、血液病等惡性腫瘤患者。如果腎功能完好，SIRS釋放炎癥遞質(zhì)可以顯著增加心排血量，降低血管阻力，增加腎血流量，從而增加GFR。血管活性藥物的使用和大容量液體治療可以進(jìn)一步增強(qiáng)這一點(diǎn)，這在危重患者中很常見[3]。

因ARC導(dǎo)致的藥動(dòng)學(xué)改變可能會(huì)直接影響治療效果。ARC增加腎臟對(duì)藥物的消除，對(duì)某些抗菌藥物的血藥濃度有明顯的影響[4]。

美羅培南為碳青霉烯類抗生素，具有抗生素后效應(yīng)，主要經(jīng)腎臟代謝。TAMATSUKURI等[5]報(bào)道ARC患者美羅培南血藥濃度明顯低于非ARC患者。CARLIER等[6]采用1 g，q8h輸注30 min及1 g，q8h輸注3 h兩個(gè)不同的給藥方案，發(fā)現(xiàn)延長輸注時(shí)間能提高94%非ARC患者的%T>MIC的達(dá)標(biāo)率，而對(duì)于ARC的患者僅有61%有改善。FAIAGAS等[7]報(bào)道延長或持續(xù)輸注碳青霉烯類藥物或哌拉西林/他唑巴坦可降低死亡率。

《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)理論臨床應(yīng)用專家共識(shí)(2018)》指出：多重耐藥菌或重癥感染時(shí)，碳青霉烯類藥物可通過增加給藥次數(shù)、延長滴注時(shí)間提高%T>MIC，達(dá)到優(yōu)化治療的目的。美羅培南的常規(guī)劑量為每次1 g，每天2或3次，靜脈滴注，廣泛耐藥的革蘭陰性菌感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，美羅培南的劑量可增至每次2 g，tid，靜脈滴注。鑒于美羅培南的穩(wěn)定性較好，對(duì)于重癥感染患者可采用2 g負(fù)荷劑量靜脈滴注，延長滴注時(shí)間3～4 h；或3～4 g，24 h連續(xù)滴注來提高臨床與細(xì)菌學(xué)療效[7-8]。

2.2美羅培南穩(wěn)定性 注射用美羅培南(規(guī)格500 mg，商品名：美平，Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.Oita Plant)說明書中指出：美羅培南用0.9%氯化鈉溶液溶解，室溫下應(yīng)于6 h內(nèi)使用。FRANCESCHI 等[9]報(bào)道美羅培南降解具有時(shí)間和溫度依賴性。其水溶液在25 ℃～35 ℃內(nèi)穩(wěn)定達(dá)8 h，在40 ℃時(shí)穩(wěn)定達(dá)5 h。美羅培南可于環(huán)境溫度低于35 ℃時(shí)連續(xù)輸注，條件濃度為5 mg·mL-1，且最長連續(xù)輸注6～8 h，超過需重新配制。

3 討論

ARC指腎臟高濾過狀態(tài)，由于腎臟清除能力增加，可能導(dǎo)致經(jīng)腎排泄的藥物清除增加從而導(dǎo)致治療的失敗，該現(xiàn)象在ICU患者中比較常見。對(duì)ICU患者而言，因ARC導(dǎo)致的藥動(dòng)學(xué)的改變可能會(huì)直接影響治療效果，特別是對(duì)經(jīng)腎排泄與肌酐清除有直接聯(lián)系的藥物。增加藥物的清除會(huì)導(dǎo)致藥物半衰期(t1/2)縮短、降低最大藥物濃度(Cmax)和藥物曲線下面積(AUC)，特別是對(duì)于時(shí)間依賴性和濃度依賴性抗生素來說，藥動(dòng)學(xué)的改變將導(dǎo)致治療失敗。而在藥品說明書和各類指南中均未提及需對(duì)存在ARC患者調(diào)整藥物劑量。

該患者Ccr較高，且美羅培南主要經(jīng)腎臟排泄，為保證療效，使患者%T>MIC，因此增加美羅培南劑量至4 g·d-1，同時(shí)經(jīng)微量泵泵入給藥，延長輸注時(shí)間，最終使患者感染情況得到控制，病情好轉(zhuǎn)。