陳天寧，邵進(jìn)，楊鐵毅

(1.寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生院，銀川 750004； 2.上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院骨科，上海 200135)

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是由多種病因引起骨密度降低和骨小梁結(jié)構(gòu)破壞、骨皮質(zhì)變薄及脆性增高的一種全身代謝性骨病。老年患者髖部和脊椎的骨折是典型的骨質(zhì)疏松性骨折，其發(fā)病率與骨密度降低密切相關(guān)[1]，以老年人和絕經(jīng)后女性最為常見[2]。我國中老年人骨質(zhì)疏松問題嚴(yán)重，50歲以上女性患病率為32.1%，65歲以上女性患病率高達(dá)51.6%[3]。

在正常人體內(nèi)，骨量的動(dòng)態(tài)平衡有賴于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能的穩(wěn)定；任何影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞分化和功能的因素均可能影響機(jī)體骨代謝的動(dòng)態(tài)平衡。絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平明顯下降，通過一系列信號(hào)通路調(diào)節(jié)，導(dǎo)致骨代謝失衡和骨量減少，引發(fā)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)，易產(chǎn)生骨質(zhì)疏松性骨折等并發(fā)癥[4]。隨著我國人口老齡化進(jìn)程的加快，絕經(jīng)后女性數(shù)量不斷增加，因此PMOP的防治顯得尤為重要。近年來，通過對(duì)PMOP主要調(diào)節(jié)通路及分子機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)了眾多與POMP密切相關(guān)的信號(hào)通路[5]，為臨床PMOP的防治提供更多新的、有效的靶點(diǎn)。自基于核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)信號(hào)通路研發(fā)的RANKL抑制劑——地諾單抗問世以來，針對(duì)PMOP治療藥物的研制也愈來愈具有靶向性。與此同時(shí)，雙膦酸鹽類藥物在PMOP治療過程中雖可有效抑制機(jī)體的骨吸收，但長期應(yīng)用時(shí)會(huì)出現(xiàn)抑制骨形成和骨小梁重塑不良等情況。現(xiàn)就PMOP發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述，以為其防治提供更精準(zhǔn)的靶點(diǎn)和更優(yōu)良的療效。

1 RANKL/OPG比值增大引起骨代謝負(fù)平衡

1.1RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路 RANKL/核因子κB受體活化因子(receptor activator of the nuclear factor-κB，RANK)/骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)信號(hào)通路是協(xié)助雌性激素參與骨代謝中最經(jīng)典的調(diào)控系統(tǒng)之一[2]。其中，RANKL為腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族中的一種Ⅱ型跨膜蛋白，在骨組織中絕大部分由破骨細(xì)胞表達(dá)，此外還表達(dá)于淋巴組織和活化的T淋巴細(xì)胞等[6]；OPG為TNF受體超家族蛋白，是由成骨細(xì)胞和T、B等免疫細(xì)胞分泌的可溶性糖蛋白[7]。作為一種誘餌性受體，OPG與RANKL競爭性結(jié)合其受體RANK形成RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路，在骨代謝中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用。

在骨代謝系統(tǒng)中，RANKL與細(xì)胞膜表面的RANK相結(jié)合后，可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞進(jìn)一步分化成熟、同時(shí)促進(jìn)骨吸收[8]。在RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路中，一方面，OPG競爭性結(jié)合RANK，且其親和力強(qiáng)于RANKL，從而抑制RANKL與RANK結(jié)合，顯著減弱RANKL促進(jìn)破骨細(xì)胞形成的能力，以抑制破骨細(xì)胞分化成熟，同時(shí)達(dá)到減少其活化的目的；另一方面，OPG還能作用于成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收[9]。在正常生理狀態(tài)下，成骨細(xì)胞分泌OPG使RANKL/OPG的比值及功能保持動(dòng)態(tài)平衡，維持骨穩(wěn)態(tài)；當(dāng)破骨細(xì)胞表達(dá)RANKL增加時(shí)，RANKL/OPG的比值增加，破骨細(xì)胞的骨吸收作用增加；反之，表現(xiàn)為OPG的促進(jìn)骨形成作用[10]。

1.2雌激素水平降低導(dǎo)致RANKL/OPG比值增大 女性體內(nèi)的雌激素在骨代謝平衡維持中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。雌激素與其受體結(jié)合后，通過RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路保護(hù)成骨細(xì)胞免受凋亡，促進(jìn)其分化成熟并維持骨形成[11]。雌激素受體在成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞表面均有表達(dá)，當(dāng)雌激素在破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面與雌激素受體結(jié)合后，其能夠抑制破骨細(xì)胞的分化成熟并減少RANKL的表達(dá)；當(dāng)雌激素與成骨細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，其能夠促使細(xì)胞內(nèi)OPG的表達(dá)增加，加速成骨細(xì)胞分化成熟并促進(jìn)破骨細(xì)胞啟動(dòng)程序性死亡，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體的骨形成。對(duì)于絕經(jīng)后女性，卵巢功能衰退直接造成雌激素分泌減少，RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路發(fā)生紊亂：一方面，具有促進(jìn)骨吸收作用的白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、TNF等炎癥因子在體內(nèi)不斷蓄積，引起骨代謝微環(huán)境中RNAKL表達(dá)增加，從而加快骨質(zhì)流失；另一方面，轉(zhuǎn)化生長因子-β等表達(dá)減少導(dǎo)致成骨細(xì)胞分泌OPG減少，RANKL與RANK競爭性結(jié)合能力增強(qiáng)，從而促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟[12]。

因此，RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路是體內(nèi)維持骨代謝穩(wěn)態(tài)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，而各種因素對(duì)該通路的調(diào)節(jié)作用均反映在RANKL/OPG比值的變化上。絕經(jīng)后女性卵巢功能減退，雌激素合成和分泌減少導(dǎo)致成骨細(xì)胞合成OPG減少，RANKL/OPG比值上調(diào)，從而造成PMOP。

2 抑制Wnt信號(hào)通路導(dǎo)致骨形成減少

2.1Wnt/β聯(lián)蛋白(β-catenin)信號(hào)通路 Wnt/β-catenin信號(hào)通路屬于經(jīng)典Wnt通路，參與調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)多種代謝活動(dòng)。在骨代謝系統(tǒng)中，Wnt/β-catenin信號(hào)通路不僅調(diào)控細(xì)胞的增殖和分化，還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)某些關(guān)鍵蛋白的表達(dá)。Wnt是由細(xì)胞內(nèi)Wnt基因編碼的一種分泌性糖蛋白，在體內(nèi)許多組織的發(fā)育過程中起重要作用[13]。其中，Wnt/β-catenin-T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子作為經(jīng)典的骨代謝調(diào)節(jié)通路，不僅對(duì)骨骼的發(fā)育和礦化很重要，而且在骨代謝調(diào)節(jié)方面也必不可少[14]。β-catenin是Wnt經(jīng)典通路最重要的調(diào)控因子之一，其從胞質(zhì)移位到胞核中，促進(jìn)與成骨細(xì)胞分化和成熟相關(guān)基因的表達(dá)[15]。

2.2雌激素水平降低抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)通路 Wnt/β-catenin 信號(hào)通路對(duì)于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的增殖分化、骨發(fā)育和重塑等作用，均是通過多種調(diào)控因子正向調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)實(shí)現(xiàn)。近年來，眾多研究表明成骨細(xì)胞作為該通路的關(guān)鍵靶細(xì)胞，在Wnt/β-catenin 信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨代謝過程中發(fā)揮重要作用[16-18]。在骨組織的生理狀態(tài)下，β-catenin在調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能中均發(fā)揮重要作用[19]，Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活后，靶細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6和卷曲蛋白組成的受體蛋白復(fù)合物能夠與Wnt蛋白發(fā)生特異性結(jié)合，隨后促進(jìn)散亂蛋白活化，介導(dǎo)糖原合成酶激酶-3β磷酸化，促使靶細(xì)胞內(nèi)β-catenin穩(wěn)定存在并不斷聚集；當(dāng)胞質(zhì)內(nèi)β-catenin富集到一定量時(shí)可從胞質(zhì)進(jìn)入胞核，與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子家族成員結(jié)合，招募Bcl-9等相關(guān)因子從而正向調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)，一方面促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)增殖，另一方面誘導(dǎo)其分化為成骨細(xì)胞。Wnt/β-catenin內(nèi)源性拮抗因子——骨硬化蛋白可發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用，抑制Wnt蛋白和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6的特異性結(jié)合，從而阻斷該通路的信號(hào)傳遞。當(dāng)Wnt蛋白缺乏時(shí)，胞內(nèi)糖原合成酶激酶-3β通過磷酸化方式標(biāo)記β-catenin，最終通過胞內(nèi)泛素/蛋白酶體途徑將其降解，從而抑制Wnt/β-catenin信號(hào)在骨代謝中的正常傳導(dǎo)過程[20]。此外，Wnt信號(hào)通路能夠刺激成骨細(xì)胞分泌OPG，促使該通路與RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路相互關(guān)聯(lián)，從而抑制破骨細(xì)胞增殖、分化和限制其功能發(fā)揮[21]。

因此，在正常人體生理狀態(tài)下，Wnt/β-catenin信號(hào)通路中的關(guān)鍵蛋白(散亂蛋白、骨硬化蛋白和卷曲蛋白等)能夠調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)在胞膜及其下游相關(guān)靶分子間的傳遞。由于女性在絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平驟降，關(guān)鍵蛋白表達(dá)異常，故導(dǎo)致Wnt/β-catenin信號(hào)通路功能受抑，繼而發(fā)生骨質(zhì)疏松癥。

3 抑制信號(hào)素3A/Nrp-1信號(hào)通路導(dǎo)致骨形成減少

信號(hào)素3A(Semaphorin 3A，Sema3A)屬軸突導(dǎo)向因子超家族成員，為分泌型的骨代謝調(diào)節(jié)因子[22]，參與調(diào)節(jié)許多機(jī)體生理過程。神經(jīng)纖毛蛋白-1 (neuropilin-1，Nrp-1)是一種跨膜糖蛋白，可作為Sema3A及血管內(nèi)皮生長因子蛋白的受體發(fā)揮作用[23]。早期學(xué)者認(rèn)為，Sema3A/Nrp-1在機(jī)體內(nèi)主要調(diào)節(jié)部分組織的發(fā)育過程，能夠促進(jìn)組織中血管及神經(jīng)發(fā)育[24]；而近年來，對(duì)Sema3A/Nrp-1功能的研究主要集中于其在骨代謝中的調(diào)節(jié)。

Sema3A/Nrp-1不僅可以促進(jìn)骨形成，同時(shí)還能抑制骨吸收[25]。Behar等[26]研究表明，Sema3A在骨組織中主要參與骨發(fā)育及調(diào)節(jié)血管、神經(jīng)的分布。Hayashi等[27]研究發(fā)現(xiàn)，Sema3A作為一種有效的骨保護(hù)因子，在骨代謝調(diào)節(jié)系統(tǒng)中可雙向調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能。Sema3A既能夠抑制骨組織中破骨細(xì)胞功能以減少骨丟失，也可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化成熟，從而維持PMOP患者的骨量。在成骨細(xì)胞譜系中，雌激素通過抑制miR-195和miR-497的表達(dá)，以濃度依賴性方式上調(diào)成骨細(xì)胞Sema3A蛋白表達(dá)；而來源于成骨細(xì)胞的Sema3A通過與細(xì)胞膜表面的Nrp-1受體結(jié)合，激活Sema3A/Nrp-1信號(hào)通路的下游信號(hào)分子，從而發(fā)揮調(diào)控骨穩(wěn)態(tài)的作用[28]。Sema3A缺乏或其受體缺陷會(huì)導(dǎo)致高齡小鼠嚴(yán)重的骨量丟失并伴有骨細(xì)胞減少；Sema3A受體復(fù)合物能夠進(jìn)一步作用于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)鳥苷酸信號(hào)通路，從而保護(hù)骨細(xì)胞免于凋亡，而可溶性鳥苷酸環(huán)化酶-環(huán)鳥苷酸信號(hào)激活劑亦可模擬Sema3A的作用，改善PMOP小鼠模型的骨量丟失[29]。

因此，Sema3A被認(rèn)為是一種骨保護(hù)因子，它能在促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化的同時(shí)，抑制破骨細(xì)胞主要功能的發(fā)揮，具有明顯促進(jìn)骨形成的作用。絕經(jīng)后女性雌激素水平降低，Sema3A功能受抑，導(dǎo)致骨形成明顯減緩、骨質(zhì)吸收增強(qiáng)，最終造成骨代謝的負(fù)平衡引發(fā)骨質(zhì)疏松癥。

4 激活GDF11-FTO-PPARγ信號(hào)通路促進(jìn)BMSCs向成脂肪細(xì)胞分化

過氧化物酶體增殖物激活受體 γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)在人體內(nèi)主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞及部分免疫細(xì)胞，其分泌與年齡呈正相關(guān)；在骨組織中能夠通過減少成骨細(xì)胞特異轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)來抑制其分化，同時(shí)抑制骨鈣素合成、促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟。PPARγ是成脂分化的主要調(diào)控因子，在BMSCs向成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化的過程中發(fā)揮重要作用[30]。

研究發(fā)現(xiàn)，在骨質(zhì)疏松形成過程中，生長分化因子11(growth differentiation factor 11，GDF11)-脂肪量和肥胖相關(guān)蛋白(fat mass and obesity-associated protein，F(xiàn)TO)可通過調(diào)節(jié)剪接位點(diǎn)周圍的N6-甲基腺苷水平，來調(diào)控脂肪生成調(diào)節(jié)因子——矮小相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1的外顯子剪接，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)BMSCs分化的作用；FTO可提高BMSCs中PPARγ信使RNA水平，并通過激活的PPARγ調(diào)節(jié)N6-甲基腺苷和PPARγ信使RNA的穩(wěn)定性，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)BMSCs成脂和成骨分化平衡的作用[31]。此外，PPARγ抑制劑雙酚A二縮水甘油醚可以改善類固醇誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)疏松癥，其成骨標(biāo)志物表達(dá)水平及骨量均明顯增加；同時(shí)，成脂標(biāo)志物表達(dá)減少，骨髓脂肪浸潤現(xiàn)象改善[32]。因此，GDF11-FTO-PPARγ作為一條與成骨細(xì)胞分化和骨質(zhì)疏松癥有關(guān)的信號(hào)通路，介導(dǎo)BMSCs向成脂肪細(xì)胞分化，而抑制其向成骨細(xì)胞分化。絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，能夠間接激活GDF11-FTO-PPARγ信號(hào)通路，而該通路中FTO能夠促使BMSCs定向分化成為脂肪細(xì)胞，骨形成減少，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥發(fā)生。

5 免疫因子調(diào)節(jié)骨代謝失衡

骨免疫學(xué)認(rèn)為，機(jī)體免疫系統(tǒng)主要通過細(xì)胞因子介導(dǎo)對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)[33]。IL是骨代謝過程中最常見的一種免疫調(diào)節(jié)和促炎因子，由T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞和破骨、成骨細(xì)胞分泌，以旁分泌的方式作用于鄰近靶細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成并抑制成骨細(xì)胞分化[34]。

絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素缺乏，不僅能夠促進(jìn)體內(nèi)破骨細(xì)胞形成的細(xì)胞因子(巨噬細(xì)胞集落刺激因子和RANKL等)表達(dá)增加，同時(shí)還能使T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等的活化增加[35]。一方面，T細(xì)胞在活化后能夠高效表達(dá)RANKL，RANKL與破骨細(xì)胞表面的RANK相結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)通過RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路促進(jìn)破骨細(xì)胞增殖、分化、成熟和活化，同時(shí)調(diào)節(jié)骨改建過程；另一方面，活化的T細(xì)胞還能夠通過自身分泌的γ干擾素激活泛素蛋白酶體通路，進(jìn)而降解腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6，以抑制RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化的功能。同時(shí)，雌激素亦可通過免疫系統(tǒng)直接和間接地調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的形成過程[36]。

5.1促進(jìn)破骨細(xì)胞功能的免疫因子 IL-1是一種功能豐富的細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)多種組織細(xì)胞的功能。在骨調(diào)節(jié)系統(tǒng)中，IL-1既可直接調(diào)控破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的分化，又能促進(jìn)骨組織中RANKL的表達(dá)，是破骨細(xì)胞的重要調(diào)節(jié)因子[37]。研究認(rèn)為，IL-1和RANKL協(xié)同作用于破骨細(xì)胞表面的IL-1受體，激活胞內(nèi)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6通路，使核因子κB和活化T細(xì)胞核因子c1進(jìn)一步激活，調(diào)控破骨細(xì)胞形成并提高骨吸收能力[38]。此外，IL-1除上調(diào)破骨細(xì)胞的分化和活化外，還可通過促進(jìn)胞內(nèi)膠原酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，引發(fā)局部骨組織的炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致骨吸收和骨質(zhì)疏松[39]。小鼠IL-1基因敲除后，骨微環(huán)境中的IL-1缺乏導(dǎo)致骨吸收減少、骨小梁增厚和骨骼生長，表明IL-1受體信號(hào)缺失導(dǎo)致骨量的進(jìn)行性增加[40]。

Tamura等[41]發(fā)現(xiàn)，IL-6在體外培養(yǎng)中具有誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成的功能。IL-6在靶細(xì)胞膜上與跨膜的IL-6受體相結(jié)合形成受體復(fù)合物后，進(jìn)一步招募gp130同源二聚體，通過gp130向下發(fā)出信號(hào)激活Janus激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3等信號(hào)通路，從而促進(jìn)RANKL并抑制OPG表達(dá)，進(jìn)而間接地增強(qiáng)破骨細(xì)胞的骨吸收能力，加速骨質(zhì)丟失[42]。此外，IL-6還可通過抑制OPG等因子在核因子κB通路中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而直接抑制破骨細(xì)胞的分化及成熟。在卵巢切除的小鼠模型中，TNF-α和IL-6通過降低核因子κB及激活蛋白1活性而抑制破骨細(xì)胞的增殖和分化，提示TNF-α和IL-6在介導(dǎo)PMOP患者骨吸收中發(fā)揮重要作用[43]。

5.2多效性免疫因子 然而，并非所有參與骨代謝的細(xì)胞因子均具有破骨作用，有些則對(duì)骨組織具有保護(hù)作用，甚至具有多效性，其發(fā)揮的效應(yīng)取決于靶細(xì)胞和其他細(xì)胞因子的共同作用[44]。

IL-18由成骨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等分泌，可促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和增殖，并抑制破骨細(xì)胞形成[45]。輔助性T細(xì)胞2(helper T cell 2，Th2細(xì)胞)分泌的大部分細(xì)胞因子能正向調(diào)節(jié)骨代謝，而IL-33作為一種Th2型細(xì)胞因子，在骨代謝系統(tǒng)卻表現(xiàn)出多效性作用。研究表明，IL-33作用于成骨細(xì)胞時(shí)，其在抑制OPG表達(dá)的同時(shí)，還能減少破骨細(xì)胞形成并誘導(dǎo)其凋亡，從而保持牙槽骨的正常結(jié)構(gòu)及強(qiáng)度[46]。而在炎癥狀態(tài)下，IL-33的主要分泌細(xì)胞為基質(zhì)細(xì)胞，其可促進(jìn)靶細(xì)胞分泌γ干擾素、IL-4和IL-10等因子抑制破骨細(xì)胞分化，同時(shí)能夠直接阻斷骨髓前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，使前體細(xì)胞分化為具有分泌功能的抗原呈遞細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[47]。此外，IL-33還能通過IL-33/生長刺激表達(dá)基因2蛋白(growth stimulation expressed gene 2，ST2)通路調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞形成。IL-33作為ST2的胞外配體，與重組人IL-1受體輔助蛋白和ST2組成異二聚體，與受體結(jié)合后募集下游信號(hào)分子，進(jìn)一步激活核因子κB和促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)分子，最終使某些Th2型細(xì)胞因子在骨組織中的表達(dá)量增加，以抑制破骨細(xì)胞形成并促進(jìn)成骨細(xì)胞分化[48]。近年一項(xiàng)研究表明，絕經(jīng)后患者血清中的IL-33水平較健康者明顯下降，且與前期體外實(shí)驗(yàn)中IL-33抑制破骨細(xì)胞分化的結(jié)果具有一致性[49]。因此，IL-33雖然在骨代謝系統(tǒng)中具有多效性，但其在PMOP發(fā)展過程中主要發(fā)揮抑制骨吸收的作用。

5.3免疫因子與各信號(hào)通路相互交聯(lián) 在機(jī)體骨代謝調(diào)節(jié)中，各信號(hào)通路間相互聯(lián)系構(gòu)成復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同維持機(jī)體骨代謝穩(wěn)態(tài)。免疫系統(tǒng)主要利用不同的因子實(shí)現(xiàn)與信號(hào)通路交聯(lián)，其中IL-37可以通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶 B信號(hào)通路在體外促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化；局部注射IL-37大鼠顱骨缺損模型，骨缺損愈合速度加快[50]。同時(shí)，IL-37激活的磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶 B信號(hào)通路能促使糖原合成酶激酶-3β磷酸化；在Wnt信號(hào)通路中，糖原合成酶激酶-3β磷酸化促使β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核與核轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)節(jié)與成骨分化相關(guān)的蛋白并維持骨細(xì)胞活性[51]；在PPARγ信號(hào)介導(dǎo)BMSCs向成脂分化過程中，IL-1、IL-6等細(xì)胞因子激活促分裂原活化的蛋白激酶、色氨酸轉(zhuǎn)氨酶相關(guān)蛋白1等介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而抑制PPARγ轉(zhuǎn)錄活化，抑制PPARγ信號(hào)通路發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用，最終促進(jìn)BMSCs的成骨細(xì)胞分化[52]。

絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素合成減少，機(jī)體抗氧化作用減弱，導(dǎo)致炎癥因子分泌增加，促進(jìn)破骨細(xì)胞增殖、分化和成熟，同時(shí)抑制新骨的形成，造成骨量丟失，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。

6 小 結(jié)

目前，臨床針對(duì)PMOP的治療手段主要包括雌激素替代療法、骨合成代謝療法[53]等；其治療藥物主要包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、重組人甲狀旁腺激素[54]、維生素D、鈣劑、雙膦酸鹽[55]等。不同的方法針對(duì)不同的患者均表現(xiàn)出各自的優(yōu)勢，但也均存在一定的局限性。目前，尚無根治PMOP的治療方法。骨代謝穩(wěn)態(tài)的多重調(diào)控機(jī)制，以及信號(hào)通路間相互交聯(lián)，使PMOP的發(fā)病機(jī)制變得尤為復(fù)雜。因此，深入研究明確PMOP發(fā)生發(fā)展過程中精準(zhǔn)的信號(hào)調(diào)節(jié)通路，有利于開發(fā)更多具有針對(duì)性的治療靶點(diǎn)，有望為PMOP的防治及新藥研發(fā)提供確切理論依據(jù)。