王燕萍，李長平，陳忠

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200233)

心力衰竭是多種原因引發(fā)的心臟收縮功能和(或)舒張功能障礙，導(dǎo)致靜脈回心血量無法充分從心臟泵出，從而引起一組復(fù)雜的臨床綜合征。隨著社會(huì)的發(fā)展，我國老年人口不斷增加，慢性病的患病率不斷升高，致心力衰竭的患病率也不斷升高。2019年心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前我國35歲以上人群心力衰竭的患病率已達(dá)1.3%[1]。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)可將心力衰竭分為射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，LVEF≥50%；射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭，LVEF為40%～49%；射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)，LVEF<40%[2]。近年來，隨著治療HFrEF的藥物不斷開發(fā)和成功應(yīng)用，HFrEF患者的生存率逐步提升，但HFpEF患者的生存率并未明顯改善，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[3]。HFpEF的病理生理機(jī)制復(fù)雜，包括全身炎癥反應(yīng)、心肌纖維化、血管僵硬、心外膜脂肪組織積聚[4-5]。HFpEF與年齡、遺傳傾向、生活方式等密切相關(guān)，被認(rèn)為是一種典型的老年綜合征[6]。目前HFpEF患者的治療主要采取改善癥狀、治療心血管基礎(chǔ)性疾病和合并癥、早期干預(yù)心血管疾病危險(xiǎn)因素等綜合性治療手段，尚無確切的改善患者臨床預(yù)后的藥物?，F(xiàn)就HFpEF的藥物治療進(jìn)展予以綜述。

1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)拮抗劑的兩類代表藥物。RASS的失調(diào)性過度激活貫穿心血管疾病的整個(gè)過程。HFpEF的特征包括舒張功能受損、心肌間質(zhì)纖維化、左心室肥大，而激活RAAS可導(dǎo)致動(dòng)脈和心臟纖維化、僵硬[7]。近年來，關(guān)于HFpEF治療的多中心臨床研究均未找到RASS拮抗劑可改善HFpEF患者臨床預(yù)后的確切證據(jù)。CHARM-Preserved(Candesartan in heart failure:Assessment of reduction in mortality and morbidity-preserved)研究顯示，坎地沙坦未能顯著降低HFpEF患者的心血管死亡率，但可明顯降低患者的心力衰竭再住院率[8]。PEP-CHF(Perindopril in elderly people with chronic heart failure)研究顯示，與安慰劑組相比，培哚普利組HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)耐力和臨床癥狀改善，但對(duì)患者的心血管預(yù)后無顯著影響[9]。I-PRESERVE(Irbesartan in heart failure with Preserved)研究顯示，厄貝沙坦治療未能改善HFpEF患者的心血管預(yù)后[10]。以上研究均未能證明，RAAS拮抗劑治療能改善HFpEF患者的臨床預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，接受RASS拮抗劑治療的高危高血壓合并HFpEF患者的臨床結(jié)局改善[11]。Lund等[12]對(duì)CHARM(Candesartan in heart failure:Assessment of reduction in mortality and morbidity)研究的分析發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦能夠改善射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭患者的預(yù)后，其改善程度與HFrEF接近，且坎地沙坦可降低LVEF<60%心力衰竭患者的再住院率。未來應(yīng)對(duì)HFpEF合并高血壓患者及射血分?jǐn)?shù)中間值的心力衰竭患者展開更多的臨床研究，為RASS阻滯劑應(yīng)用于HFpEF提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑又稱醛固酮受體拮抗劑，螺內(nèi)酯是其代表藥物之一。研究證實(shí)，醛固酮受體拮抗劑可使HFrEF患者獲益，可降低患者的心血管死亡及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，并可降低心力衰竭患者的再住院風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。醛固酮用于HFpEF患者的臨床結(jié)局試驗(yàn)的亞組分析顯示，醛固酮受體拮抗劑能降低HFpEF患者的心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)患者預(yù)后的影響存在地域差異[13]。在美國，螺內(nèi)酯能顯著降低HFpEF患者的心血管死亡率；而在俄羅斯，螺內(nèi)酯對(duì)HFpEF患者的臨床結(jié)局無顯著影響[13]。另一項(xiàng)關(guān)于HFpEF患者臨床結(jié)局的試驗(yàn)顯示，LVEF水平不同，螺內(nèi)酯治療HFpEF患者的效果及臨床結(jié)局也不同，螺內(nèi)酯可使射血分?jǐn)?shù)輕度降低(LVEF為40%～55%)的心力衰竭患者獲益[15]。我國2018年心力衰竭指南指出，醛固酮受體拮抗劑可降低HFpEF患者心力衰竭的再住院風(fēng)險(xiǎn)[14]。在估算的腎小球?yàn)V過率<60 mL/(min·1.73 m2)的心力衰竭患者和慢性腎臟病患者中，使用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑可降低心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率；在安全性方面，螺內(nèi)酯顯著增加了高鉀血癥和女性乳腺增生的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。Myhre等[17]在HFpEF患者的臨床結(jié)局試驗(yàn)生物定位研究中發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯對(duì)HFpEF患者心肌壁應(yīng)激或充盈壓標(biāo)志物有潛在影響。

3 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑作為治療心力衰竭的基礎(chǔ)藥物，在臨床的應(yīng)用非常廣泛，可能通過改變腎上腺素能受體的狀態(tài)抑制脂肪分解、減慢心室率，進(jìn)而改善心室重構(gòu)、心肌順應(yīng)性及收縮力，降低心肌張力，從而治療心力衰竭。β受體阻滯劑是HFrEF治療的基石，能改善患者預(yù)后，但其對(duì)HEpEF患者的有益作用尚未得到充分證實(shí)。有學(xué)者將245例LVEF>40%的心力衰竭患者隨機(jī)分為卡維地洛組和安慰劑組，平均隨訪3.2年，結(jié)果顯示兩組治療后的全因死亡率和再住院率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但標(biāo)準(zhǔn)劑量的卡維地洛可能對(duì)HFpEF患者有效[18]。Lam等[19]的研究顯示，高劑量的β受體阻滯劑能改善心率≥70次/min HFpEF患者的臨床預(yù)后，但對(duì)心力衰竭再住院無顯著影響。Xu和Wang[20]認(rèn)為，β受體阻滯劑治療劑量和持續(xù)時(shí)間可能是影響HFpEF患者臨床事件的關(guān)鍵因素。一項(xiàng)薈萃分析顯示，β受體阻滯劑可改善LVEF降低的竇性心律失常心力衰竭患者的預(yù)后，且對(duì)LVEF<40%的心力衰竭患者的作用效果最顯著；對(duì)于LVEF為40%～49%的心力衰竭患者亦有相似作用[21]。

4 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑是最新研發(fā)的心力衰竭治療藥物。沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)是由纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲結(jié)合形成的鹽復(fù)合物。腦啡肽酶是一種內(nèi)肽酶，能夠代謝不同的血管活性肽，包括血管緊張素Ⅱ、緩激肽和B型利鈉肽，其作用可被纈沙坦阻斷。因此LCZ696可通過抑制腦啡肽酶和血管緊張素Ⅱ受體，發(fā)揮預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、舒張血管以及利鈉、利尿的作用[22]。LCZ696用于慢性心力衰竭的結(jié)局研究顯示，與依那普利相比，LCZ696可降低HFrEF的發(fā)病率和死亡率[23]。近年來，學(xué)者對(duì)LCZ696在HFpEF患者中的應(yīng)用進(jìn)行了深入研究。LCZ696用于HFpEF的結(jié)局研究試驗(yàn)比較了血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素受體拮抗藥物對(duì)HFpEF患者整體預(yù)后的影響[24]，該試驗(yàn)共納入4 822例LVEF≥45%、腦鈉肽升高的心力衰竭患者，設(shè)置LCZ696和纈沙坦隨機(jī)對(duì)照，中位隨訪時(shí)間為34個(gè)月，終點(diǎn)事件為總心力衰竭住院和心血管死亡，結(jié)果顯示，LCZ696未能降低HFpEF患者的心力衰竭總住院率和心血管死亡率，但是12個(gè)預(yù)設(shè)的亞組分析結(jié)果提示，LCZ696治療獲益存在異質(zhì)性，其中射血分?jǐn)?shù)較低(LVEF為45%～57%)患者和女性患者可能獲益。未來的研究應(yīng)關(guān)注血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制療法在射血分?jǐn)?shù)低于正常水平但未明顯降低的心力衰竭患者中的潛在作用[25]。

5 竇房結(jié)超極化激活的內(nèi)向離子電流抑制劑

研究顯示，高心率會(huì)增加心肌需求，減少心肌血氧供應(yīng)，縮短舒張充盈時(shí)間，增加心肌充盈壓力，從而導(dǎo)致心肌運(yùn)動(dòng)能力下降[26]。HFpEF患者在高靜息心率狀態(tài)下預(yù)后不良，其心血管及心力衰竭死亡率均增加[27]。目前還沒有藥物能顯著影響舒張功能不全或改善舒張性心力衰竭的生存率。Reil等[28]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，竇房結(jié)超極化激活的內(nèi)向離子(If)電流抑制劑伊伐布雷定可增加肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP活性，提高Ca2+的重?cái)z取能力，進(jìn)而改善心肌舒張功能。目前推薦用于靜息心率≥70次/min且竇性心律的HFrEF患者。在HFpEF患者中，伊伐布雷定的短期治療增加了運(yùn)動(dòng)能力，左心室充盈壓對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)改善[29]。EDIFY( prEserveD left ventricular ejectIon fraction chronic heart Failure with ivabradine studY)研究納入179例LVEF≥45%的患者，隨機(jī)分為伊伐布雷定組和安慰劑組，隨訪8個(gè)月發(fā)現(xiàn)，3個(gè)共同主要終點(diǎn)(舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度比值、6 min步行試驗(yàn)距離和血漿N端腦鈉肽前體水平)無任何改變，故認(rèn)為伊伐布雷定降低心率對(duì)HFpEF患者的臨床預(yù)后無顯著影響[30]。Koroma等[31]納入13個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，伊沙布雷定能改善左心室舒張功能、提高運(yùn)動(dòng)耐力、改善生活質(zhì)量，但對(duì)心力衰竭再入院和全因死亡率無顯著影響。因此，伊伐布雷定對(duì)于HFpEF預(yù)后的影響尚需行大樣本前瞻性對(duì)照研究。

6 磷酸二酯酶-5抑制劑

磷酸二酯酶5抑制劑(phosphodiesterase-5 inhibitor，PDE5i)是一種選擇性抑制磷酸二酯酶5活性的藥物，臨床應(yīng)用廣泛。PDE5i通過抑制磷酸二酯酶F-Ⅲ，減少環(huán)腺苷酸的裂解，因而細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸水平升高，鈣離子內(nèi)流增加，最終發(fā)揮正性肌力作用。此外，PDE5i還可通過提高環(huán)腺苷酸水平發(fā)揮擴(kuò)血管作用。早期認(rèn)為，PDE5i對(duì)心力衰竭患者的心血管功能有益，但RELAX(PhosphdiesteRasE-5 inhibition to improve clinical etatus and exercise capacity in diastolic heart failure)試驗(yàn)卻顯示，西地那非治療并未改善HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)能力，與安慰劑相比，西地那非降低了動(dòng)脈的彈性度以及左心室收縮力[32]。由于PDE5i在血管系統(tǒng)和內(nèi)皮中的有益作用不足以改善患者的臨床狀況，左心室功能的有害作用抵消了有益的血管作用，導(dǎo)致RELAX試驗(yàn)中服用西地那非HFpEF患者未見明顯獲益[33]?；赗ELAX試驗(yàn)的樣本量較小，為了更好地評(píng)估PDE5i治療對(duì)充血性心力衰竭患者的療效，De vecchis等[34]的Meta分析納入14項(xiàng)研究(n=928)，其中13項(xiàng)是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在HFrEF患者(n=555)中，PDE5i可顯著改善臨床結(jié)局、肺血流動(dòng)力學(xué)及運(yùn)動(dòng)能力；相反，在HFpEF患者(n=373)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，PDE5i對(duì)患者預(yù)后未見有益影響。PDE5i在充血性心力衰竭患者中的治療差異取決于超聲心動(dòng)圖表型，Wang等[35]通過分析RELAX試驗(yàn)中的靶向代謝組學(xué)認(rèn)為，西地那非代謝產(chǎn)物中的短鏈二羧?；鈮A代謝產(chǎn)物和天冬酰胺/天冬氨酸可作為HFpEF不良臨床預(yù)后的生物標(biāo)志物。

7 無機(jī)亞硝酸鹽

無機(jī)亞硝酸鹽可提高HFrEF患者的運(yùn)動(dòng)耐受性，一氧化氮環(huán)鳥苷酸途徑異常在HFpEF中起主要作用，但HFpEF的細(xì)胞機(jī)制尚不完全清楚[36]。無機(jī)亞硝酸鹽通過無機(jī)硝酸鹽/亞硝酸鹽/一氧化氮途徑增強(qiáng)一氧化氮環(huán)鳥苷酸信號(hào)，短期服用無機(jī)亞硝酸鹽能增強(qiáng)一氧化氮信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而提高HFpEF的有氧工作能力[37]。無機(jī)亞硝酸鹽的血流動(dòng)力學(xué)益處可能有望改善HFpEF患者的肺充血和運(yùn)動(dòng)能力。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，與安慰劑組相比，吸入無機(jī)亞硝酸鹽4周組HFpEF患者的運(yùn)動(dòng)能力及生活質(zhì)量未見改善[38]。Tsujimoto和Kajio[39]對(duì)應(yīng)用無機(jī)硝酸鹽治療HFpEF患者進(jìn)行3.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，服用無機(jī)亞硝酸鹽HFpEF患者發(fā)生主要不良事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于未服用硝酸鹽的患者(HR=1.21，95%CI1.01～1.46)，HFpEF患者長期應(yīng)用無機(jī)亞硝酸鹽無益,使用硝酸鹽與HFpEF患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加相關(guān)，鑒于HFpEF病理生理機(jī)制的復(fù)雜性，需要進(jìn)一步研究無機(jī)亞硝酸鹽與心血管事件間的關(guān)聯(lián)。

8 鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑最早是作為降糖藥物用于糖尿病的研究。研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑不僅具有降糖作用，還能通過抑制心臟炎癥和纖維化、拮抗鈉潴留、改善腎小球功能，進(jìn)而改善HFpEF的病理生理紊亂[3]。在臨床試驗(yàn)中，SGLT2抑制劑還可減少心外膜脂肪組織的數(shù)量[40]，也可減輕腎臟炎癥和纖維化[41]。在2型糖尿病患者的恩格列凈心血管結(jié)局事件試驗(yàn)中，SGLT2抑制劑恩格列凈與主要心血管不良終點(diǎn)事件減少以及心力衰竭住院率顯著降低相關(guān)[42]。SGLT2抑制劑可降低2型糖尿病患者的心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，改善腎小球功能，減緩腎臟疾病進(jìn)展[42]。為了探討HFpEF演變的重要病理生理過程，評(píng)估恩格列凈對(duì)腎功能、心血管死亡、全因死亡和復(fù)發(fā)性住院事件的影響以及一系列生物標(biāo)志物，納入5 750例隨機(jī)接受安慰劑或恩格列凈治療HFpEF患者(LVEF>40%)，主要終點(diǎn)是發(fā)生心血管死亡事件或因心力衰竭再住院的研究正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2021年完成[43]。

9 小 結(jié)

HFpEF最初被認(rèn)為是左心室舒張功能異常引起的一種疾病，現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到其是一種全身綜合征，涉及多個(gè)器官系統(tǒng)。HFpEF患者有嚴(yán)重的運(yùn)動(dòng)不耐受癥狀，大多需要反復(fù)住院，患病率不斷上升，預(yù)后不佳。目前對(duì)于HFpEF的病理生理機(jī)制尚不完全了解，藥物開發(fā)充滿挑戰(zhàn)，還沒有公認(rèn)的可改變HFpEF臨床進(jìn)程的治療方法。近年來，針對(duì)HFpEF患者的臨床試驗(yàn)顯示，HFpEF患者的病因以及病理生理機(jī)制復(fù)雜多樣，許多能改善HFrEF患者預(yù)后的藥物卻未能使HFpEF患者獲益。在新型藥物的開發(fā)中，SGLT2抑制劑可能為改善HFpEF合并2型糖尿病患者的預(yù)后帶來希望；HFpEF的結(jié)局研究試驗(yàn)的亞組分析提示，LCZ696治療獲益存在異質(zhì)性，其中射血分?jǐn)?shù)較低和女性患者獲益[24]。未來可從病因?qū)W角度對(duì)HFpEF進(jìn)行分型研究，以更精準(zhǔn)、針對(duì)性地開展臨床研究。