李瑞雪，杜娟，程義局2，

(1.貴州醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院，貴陽(yáng) 550004； 2.貴陽(yáng)市公共衛(wèi)生救治中心，貴陽(yáng) 550004； 3.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，貴陽(yáng) 550004)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)引起的慢性傳染病。世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《2019年全球結(jié)核病報(bào)告》顯示，2018年全球新增結(jié)核病患者約1 000萬(wàn)例[1]。據(jù)調(diào)查，我國(guó)現(xiàn)有結(jié)核病患者約600萬(wàn)例，每年約25萬(wàn)例因結(jié)核病死亡[2]。因此，深入研究結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制對(duì)于控制我國(guó)結(jié)核疫情尤為重要。機(jī)體內(nèi)的先天免疫細(xì)胞是最主要的吞噬MTB的因子，MTB進(jìn)入機(jī)體后，可促使先天免疫細(xì)胞聚集到MTB感染處，形成結(jié)核肉芽腫，以限制和殺滅MTB[3]。趨化因子具有化學(xué)趨化作用，與相應(yīng)的受體結(jié)合后參與人體的抗原傳遞、細(xì)胞遷移、維持內(nèi)部免疫平衡等生物學(xué)功能[4]。MTB可促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，但如果MTB量較大或繁殖速度過(guò)快，則可導(dǎo)致由趨化因子介導(dǎo)的細(xì)胞間協(xié)調(diào)能力反應(yīng)過(guò)緩以及機(jī)體免疫力表達(dá)缺失[5]。因此，研究趨化因子與結(jié)核病發(fā)病機(jī)制的關(guān)系有助于控制結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)就趨化因子與結(jié)核病關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 趨化因子及其受體概述

1.1趨化因子 趨化因子又名化學(xué)趨化性細(xì)胞因子，是由70～125個(gè)氨基酸構(gòu)成的、分子量為8 000～10 000的可誘導(dǎo)多種細(xì)胞遷移的小分子量蛋白質(zhì)家族。維持趨化因子單體結(jié)構(gòu)的二硫鍵是由中央三鏈β折疊、上覆的C端α螺旋和短的非結(jié)構(gòu)化N端組成，在受體激活中起關(guān)鍵作用[6]。當(dāng)人體受到細(xì)菌及病毒產(chǎn)物、干擾素、生長(zhǎng)因子等刺激時(shí)，趨化因子由成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞分泌產(chǎn)生[7]。自1987年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)趨化因子白細(xì)胞介素(interlukine，IL)-8以來(lái)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)50多種趨化因子[8]。根據(jù)其一級(jí)氨基酸序列及N端的兩個(gè)半胱氨酸殘基位置的不同，趨化因子可分為CXC(α)、CC(β)、XC(γ)、CX3C(δ)四個(gè)亞家族，其相應(yīng)配體則表示為CXC趨化因子配體[chemokine(C-X-C motif) ligand，CXCL]、CC趨化因子配體[chemokine(C-C motif) ligand，CCL]、XC趨化因子配體和CX3C趨化因子配體[9]。目前發(fā)現(xiàn)的趨化因子主要為CXC和CC兩類(lèi)，其中CXC趨化因子包括IL-8、γ干擾素誘導(dǎo)單核因子、γ干擾素誘導(dǎo)蛋白-10(interferon γ-inducible protein 10，IP-10)、干擾素誘導(dǎo)T細(xì)胞趨化物等17個(gè)成員；CC趨化因子包括單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein，MCP)-1、調(diào)節(jié)活化的正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌的因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted，RANTES)、嗜酸粒細(xì)胞趨化因子等28個(gè)成員[6]。

1.2趨化因子受體 趨化因子受體是擁有7次跨膜螺旋結(jié)構(gòu)域的G蛋白偶聯(lián)受體家族[10]。根據(jù)結(jié)合趨化因子類(lèi)型的不同，趨化因子受體可分為CXC趨化因子受體[chemokine(C-X-C motif) receptor，CXCR]、CC趨化因子受體[chemokine(C-C motif) receptor，CCR]、XC趨化因子受體和CX3C趨化因子受體；這四類(lèi)趨化因子受體的大小相似，約由350個(gè)氨基酸組成，其中包括1個(gè)短的酸性N端、7個(gè)螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域、3個(gè)胞內(nèi)及胞外親水環(huán)以及1個(gè)胞內(nèi)絲氨酸、蘇氨酸殘基C端[11]。趨化因子受體主要表達(dá)于白細(xì)胞亞群(如單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等炎癥及結(jié)構(gòu)細(xì)胞表面。根據(jù)趨化因子受體特點(diǎn)的不同，一個(gè)趨化因子受體可特異性地只與一種趨化因子結(jié)合(如CCR6與CCL20、CX3C趨化因子受體1與CX3C趨化因子配體1等)，也可與多個(gè)趨化因子結(jié)合(如CCR3與RANTES、MCP-2、MCP-3、MCP-4等結(jié)合，CCR4與CCL2、CCL3、CCL5等結(jié)合)，從而導(dǎo)致一種趨化因子表達(dá)于不同趨化因子受體的免疫細(xì)胞，使免疫細(xì)胞產(chǎn)生定向遷移，而一種免疫細(xì)胞也可被多種趨化因子招募，最大限度地發(fā)揮其生物學(xué)功能[8]。

1.3趨化因子及其受體的功能 趨化因子最初是作為一種趨化介質(zhì)通過(guò)細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)趨化因子受體發(fā)出信號(hào)，刺激細(xì)胞進(jìn)行遷移[8]。趨化因子與相應(yīng)受體結(jié)合可導(dǎo)致趨化因子構(gòu)象發(fā)生變化，引起細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)子活化，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并引發(fā)細(xì)胞應(yīng)答，從而產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)[12]。根據(jù)功能不同，趨化因子又可分為平衡趨化因子和炎癥趨化因子兩類(lèi)，平衡趨化因子包括CCL14、CCL19、CCL2、CXCL12、CXCL13等，其主要作用是趨化白細(xì)胞進(jìn)行定向移動(dòng)；炎癥趨化因子主要包括CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL8、CXCL10等[13]。當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，趨化因子主要參與體內(nèi)炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)免疫細(xì)胞聚集到炎癥反應(yīng)部位[14]。一般情況下，一種趨化因子可結(jié)合多種受體，一種受體也可選擇性結(jié)合不同的趨化因子，這種現(xiàn)象使趨化因子系統(tǒng)可以對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)。人體內(nèi)，趨化因子與相應(yīng)靶細(xì)胞上的受體結(jié)合可誘導(dǎo)G蛋白復(fù)合物中的β、γ亞基解離，而γ亞基可結(jié)合活化的磷脂酶C、磷脂酰肌醇-3-激酶、腺苷酸環(huán)化酶，從而激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致靶細(xì)胞活化并定向移動(dòng)[15]。趨化因子在人體內(nèi)的功能眾多，包括參與免疫應(yīng)答、組織創(chuàng)傷修復(fù)、炎癥反應(yīng)以及調(diào)節(jié)細(xì)胞增生、促進(jìn)抗原特異性輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)1、Th2的克隆活化、刺激血管生成等[4]。

2 趨化因子與結(jié)核病的關(guān)系

2.1結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制 肺結(jié)核的排菌者是目前人型MTB傳播的主要傳染源，主要通過(guò)氣溶膠形式傳播。MTB進(jìn)入人體后會(huì)引起一系列機(jī)體反應(yīng)，根據(jù)MTB感染時(shí)間及不同時(shí)間段機(jī)體免疫反應(yīng)特點(diǎn)的不同，機(jī)體反應(yīng)分為起始期、T細(xì)胞反應(yīng)期、共生期、細(xì)胞外增殖及傳播期。在感染起始期，CCL2、CCL7、CCL12通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞聚集[5]協(xié)助殺滅MTB。在T細(xì)胞反應(yīng)期，由T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在結(jié)核保護(hù)性免疫機(jī)制中占主導(dǎo)地位，趨化因子及其受體可協(xié)助募集免疫細(xì)胞，這是T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫期的關(guān)鍵因素[16]。CD4+T細(xì)胞在T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)期起主要作用，其活化和分化均受表面趨化因子的調(diào)控。在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β誘導(dǎo)下，CD4+T細(xì)胞可分化為T(mén)h1細(xì)胞和Th2細(xì)胞[17]。維持Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)的平衡，可在一定程度上緩解結(jié)核病患者病情的進(jìn)展。CXCR3、CCR5和CXCR4、CCR3分別表達(dá)于Th1和Th2細(xì)胞表面，協(xié)助T細(xì)胞進(jìn)一步完成趨化反應(yīng)[17]。結(jié)核肉芽腫是一種多細(xì)胞免疫團(tuán)，由不同種類(lèi)細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等)組成，形成肉芽腫是結(jié)核病控制的標(biāo)志，而結(jié)核肉芽腫可以控制MTB擴(kuò)散以及離散部位內(nèi)的炎癥[18]。因此，趨化因子的協(xié)同表達(dá)可驅(qū)動(dòng)炎癥細(xì)胞從周?chē)鞴傧蛳鄳?yīng)感染部位及肉芽腫內(nèi)募集，從而影響結(jié)核肉芽腫的形成。

2.2趨化因子在結(jié)核病發(fā)病中的作用 趨化因子在機(jī)體感染MTB后的免疫功能調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[4]。趨化因子可阻礙其受體參與結(jié)核病患者免疫細(xì)胞的募集過(guò)程，增加趨化因子及其受體的表達(dá)或親和力可導(dǎo)致體內(nèi)淋巴細(xì)胞水平的顯著升高，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)MTB的清除能力；此外，部分趨化因子還具有抑菌功能，如IP-10具有防御素樣作用，機(jī)體感染MTB后快速分泌IP-10，以協(xié)助機(jī)體進(jìn)行免疫反應(yīng)[19]。結(jié)核病發(fā)病以Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)為主，單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等為主要參與者，趨化因子可趨化單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等向感染部位聚集，參與慢性炎癥反應(yīng)及肉芽腫的形成[5]。在感染初期，巨噬細(xì)胞吞噬MTB并產(chǎn)生趨化因子CCL2～CCL5，協(xié)助招募中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞聚集到感染部位[20]。在MTB感染的第12天，機(jī)體內(nèi)可檢測(cè)到CXCL3、CXCL5的表達(dá)，而CXCL3、CXCL5可以增強(qiáng)趨化因子對(duì)中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的趨化[21]。同時(shí)，在MTB的刺激下，肺泡上皮細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞可分泌CCL2、CXCL8，加強(qiáng)抗結(jié)核免疫[22]。雖然免疫細(xì)胞在感染早期被大量募集，卻仍無(wú)法抑制MTB的增長(zhǎng)繁殖，因此在T細(xì)胞反應(yīng)期應(yīng)繼續(xù)免疫反應(yīng)以清除MTB。研究顯示，樹(shù)突狀細(xì)胞吞噬MTB后，在趨化因子CCL19、CCL21及CCR7的作用下遷移至縱隔淋巴結(jié)，激活T細(xì)胞，參與免疫反應(yīng)[23]。研究發(fā)現(xiàn)，CCR7缺乏可導(dǎo)致小鼠樹(shù)突狀細(xì)胞遷移至引流淋巴結(jié)的能力受損，進(jìn)而導(dǎo)致抗結(jié)核免疫的CD4+T細(xì)胞的啟動(dòng)延遲[24]。在MTB感染期間，趨化因子可以通過(guò)模式識(shí)別受體發(fā)出的信號(hào)驅(qū)動(dòng)CCL的表達(dá)或由特定細(xì)胞表面的趨化因子受體功能性募集趨化因子配體，啟動(dòng)機(jī)體內(nèi)的結(jié)核免疫[25]。

2.3與結(jié)核病相關(guān)的趨化因子

2.3.1IP-10 IP-10是CXCL亞家族中的一員，也稱(chēng)CXCL10，由Luster等[26]在活化的U937細(xì)胞株中首次發(fā)現(xiàn)。人體內(nèi)的IP-10主要由γ干擾素、脂多糖等誘導(dǎo)產(chǎn)生，具有招募單核巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞的功能。CXCR3是IP-10的唯一受體，主要表達(dá)于記憶T淋巴細(xì)胞、激活T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，在靜止的T淋巴細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞及粒細(xì)胞中不表達(dá)[27]。IP-10可通過(guò)與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合，介導(dǎo)人體內(nèi)免疫細(xì)胞的遷移和活化，在抗結(jié)核免疫中發(fā)揮重要作用。

作為γ干擾素誘導(dǎo)分泌的蛋白，IP-10具有自身調(diào)節(jié)反饋?zhàn)饔?。相關(guān)報(bào)道指出，應(yīng)用IP-10檢測(cè)MTB的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率均較高[28-29]，且成人活動(dòng)性結(jié)核患者體內(nèi)IP-10水平顯著高于潛伏性結(jié)核患者[29-30]，這對(duì)于判斷結(jié)核感染狀態(tài)具有重要意義。其機(jī)制可能為：MTB感染后，感染部位的巨噬細(xì)胞和結(jié)核肉芽腫內(nèi)的朗格漢斯細(xì)胞大量分泌IP-10，而IP-10的分泌量與相應(yīng)分泌細(xì)胞的活動(dòng)度相關(guān)[31]。與上述研究結(jié)果不同，Whittaker等[30]研究發(fā)現(xiàn)，兒童活動(dòng)性結(jié)核和潛伏性結(jié)核患者的IP-10水平均升高，但兩者間IP-10水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見(jiàn)IP-10在鑒別兒童活動(dòng)性結(jié)核與潛伏性結(jié)核中不具優(yōu)勢(shì)。

作為一種有效的趨化劑，IP-10除可趨化相應(yīng)白細(xì)胞向結(jié)核感染部位遷移外，還可在一定程度上抑制 MTB的生長(zhǎng)，這主要與宿主體內(nèi)二肽基肽酶Ⅳ的抑制作用相關(guān)。Palucci等[32]分別檢測(cè)感染不同MTB菌株和非MTB菌株患者的血清IP-10水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，宿主體內(nèi)二肽基肽酶Ⅳ可通過(guò)切割I(lǐng)P-10 N端的2個(gè)氨基酸滅活I(lǐng)P-10，進(jìn)而抑制體內(nèi)MTB的持久性生長(zhǎng)。由此可見(jiàn)，IP-10具有控制感染MTB的潛力，但I(xiàn)P-10在抑制MTB復(fù)制中的作用仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。IP-10與結(jié)核的發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)，可能成為診斷結(jié)核病的生物學(xué)標(biāo)志物，但在判斷結(jié)核的活動(dòng)性及抑制其生長(zhǎng)方面的作用仍需進(jìn)一步探討。

2.3.2MCP-1 MCP-1也稱(chēng)CCL2，是1989年在人膠質(zhì)細(xì)胞瘤單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的首個(gè)CCL(β)亞家族成員[33]。MCP-1包括MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4和MCP-5，其中人體內(nèi)的MCP-1基因位于第17號(hào)染色體上，主要由肺泡上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等分泌[34]。目前，公認(rèn)的MCP-1受體有CCR2和CCR4，MCP-1與其受體結(jié)合后可促進(jìn)多種免疫細(xì)胞(單核細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞等)向病灶聚集，協(xié)助機(jī)體進(jìn)行免疫反應(yīng)[35]。此外，MCP-1還參與了結(jié)核肉芽腫的形成，對(duì)結(jié)核病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸起重要作用。

結(jié)核免疫主要是由T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，MCP-1可通過(guò)誘導(dǎo)抑制性細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的產(chǎn)生，抑制T細(xì)胞的激活及其相應(yīng)的功能；MCP-1還通過(guò)抑制IL-12等的產(chǎn)生抑制Th1型免疫反應(yīng)，并通過(guò)促進(jìn)抗原活化T細(xì)胞產(chǎn)生IL-4誘導(dǎo)Th2型免疫反應(yīng)[36]。在感染MTB患者的免疫反應(yīng)中，MCP-1通過(guò)誘導(dǎo)單核細(xì)胞遷移至MTB感染部位形成結(jié)核結(jié)節(jié)，從而抑制MTB的擴(kuò)散、感染[37]。MCP-1還可通過(guò)增加體內(nèi)單核細(xì)胞數(shù)量和誘導(dǎo)呼吸爆發(fā)，激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致其單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的鈣離子水平升高，產(chǎn)生并釋放超氧陰離子、IL-1以及IL-6，同時(shí)釋放溶菌酶，進(jìn)而介導(dǎo)相關(guān)炎癥細(xì)胞的遷移、吞噬及黏附[38]。MCP-1對(duì)單核細(xì)胞的趨化作用非常重要，雖然CCL家族成員可以趨化單核細(xì)胞，但當(dāng)MCP-1基因缺失時(shí)，單核細(xì)胞的募集亦會(huì)受損，進(jìn)而會(huì)抑制結(jié)核肉芽腫形成，導(dǎo)致結(jié)核病病情加重[39-40]。

除在結(jié)核病發(fā)病機(jī)制中起重要作用外，MCP-1對(duì)于臨床結(jié)核病的分類(lèi)也非常重要。研究顯示，MCP-1診斷活動(dòng)性肺結(jié)核以及鑒別活動(dòng)性肺結(jié)核的受試者工作特征曲線(xiàn)下面積分別為0.98和0.91，且在所有細(xì)胞因子中MCP-1的受試者工作特征曲線(xiàn)下面積最高，其在診斷活動(dòng)性肺結(jié)核以及鑒別活動(dòng)性與潛伏性肺結(jié)核中均具有重要的臨床價(jià)值[37,41]。還有研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1的基因多態(tài)性與結(jié)核病的易感性相關(guān)，但存在種族和地區(qū)差異[42-43]。張寶秋等[44]研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1-2518位點(diǎn)基因多態(tài)性與肺結(jié)核易感性相關(guān)，其GG基因型可增加北方漢族人群肺結(jié)核的易感性。王曉蕾[45]發(fā)現(xiàn)，MCP-1起始端rs1024611不同的單核苷酸多態(tài)性基因型與活動(dòng)性肺結(jié)核易感性相關(guān)，以GG基因型作為參照，GA基因型可顯著降低活動(dòng)性肺結(jié)核的患病風(fēng)險(xiǎn)，與GA+AA基因型相比，GG基因型對(duì)活動(dòng)性肺結(jié)核的易感性顯著升高。

由此可見(jiàn)，在結(jié)核病患者體內(nèi)，MCP-1通過(guò)相關(guān)炎癥細(xì)胞因子的募集及釋放影響Th極化，參與結(jié)核肉芽腫的形成，同時(shí)，MCP-1基因多態(tài)性還可影響人群結(jié)核病易感性，在結(jié)核病的免疫及發(fā)病中起重要作用，因此深入研究MCP-1功能與結(jié)核發(fā)病機(jī)制的關(guān)系對(duì)防治結(jié)核病意義重大。

2.3.3RANTES RANTES也稱(chēng)CCL5，人類(lèi)CCL5基因位于第17號(hào)染色體(17q11.2～q12)上，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成[46]。RANTES由上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞分泌，在受到相關(guān)炎癥因子(如IL-1β、γ干擾素)刺激時(shí)，其表達(dá)升高。RANTES通過(guò)與其相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮重要的生物學(xué)作用，包括參與炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，趨化嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等，并可優(yōu)先趨化CD4+T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞的活性[47]。

結(jié)核病屬于細(xì)胞內(nèi)的慢性感染疾病，其免疫反應(yīng)主要由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)產(chǎn)生，機(jī)體內(nèi)大量的細(xì)胞因子參與調(diào)控結(jié)核病的免疫過(guò)程。其中CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是抗結(jié)核免疫的主要部分，而RANTES通過(guò)與CCR5相互作用，募集CD4+T細(xì)胞等相關(guān)免疫細(xì)胞進(jìn)入MTB感染部位并進(jìn)行免疫應(yīng)答，在結(jié)核免疫中具有重要地位[47]。研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性肺結(jié)核患者體內(nèi)的RANTES水平均顯著高于健康人群，表明RANTES蛋白確實(shí)參與了人體內(nèi)MTB感染的免疫反應(yīng)過(guò)程[48-49]。結(jié)核肉芽腫的形成可以抑制MTB的擴(kuò)散并防止肺組織損傷。Vesosky等[50]研究發(fā)現(xiàn)，缺乏RANTES小鼠感染MTB后，其體內(nèi)獲得性免疫及后期結(jié)核肉芽腫的形成功能均受損，表明RANTES參與了結(jié)核肉芽腫的形成。MTB侵入人體后，RANTES分泌增多，RANTES與CCR5相互激活促進(jìn)結(jié)核肉芽腫形成，并召集活化的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞進(jìn)入炎癥反應(yīng)部位，從而發(fā)揮對(duì)應(yīng)的免疫應(yīng)答功能[51]。RANTES還有助于單核巨噬細(xì)胞遷移至結(jié)核結(jié)節(jié)，從而啟動(dòng)抗MTB感染的免疫應(yīng)答過(guò)程。

此外，還可根據(jù)RANTES水平鑒別疾病。Pydi等[51]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核性胸腔積液患者RANTES水平顯著高于惡性胸腔積液患者，這可能與MTB可誘導(dǎo)RANTES高表達(dá)相關(guān)。目前研究證明，RANTES rs2107538、rs2280788基因多態(tài)性與結(jié)核的易感性相關(guān)，可增加結(jié)核的患病風(fēng)險(xiǎn)[50-51]。Sheng等[46]發(fā)現(xiàn)，不同人種的RANTES rs2107538、rs2280788基因多態(tài)性所導(dǎo)致的結(jié)核病患病的風(fēng)險(xiǎn)不同，其中RANTES rs2107538基因多態(tài)性在白種人中較明顯，提示RANTES基因多態(tài)性可能存在地區(qū)和人種的差異。綜上，RANTES在結(jié)核免疫中具有重要作用，不僅可促進(jìn)結(jié)核結(jié)節(jié)的形成，其基因的多態(tài)性還與結(jié)核易感性相關(guān)，有望成為診斷結(jié)核病的生物學(xué)標(biāo)志物，但其在結(jié)核病發(fā)病中的作用仍需大量研究證明。

3 小 結(jié)

目前，臨床診斷結(jié)核病仍較困難，許多基層醫(yī)院尚無(wú)確診所需的檢查設(shè)備，無(wú)法達(dá)到檢測(cè)所需的實(shí)驗(yàn)室條件，以致延誤結(jié)核病患者的診療，不利于我國(guó)結(jié)核病的控制。因此，尋找一種便捷的診斷方式非常必要。結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明。作為對(duì)炎癥細(xì)胞有趨化作用的蛋白質(zhì)，趨化因子尤其是IP-10、MCP-1和RANTES在結(jié)核發(fā)病中具有重要作用。趨化因子檢測(cè)方便、耗時(shí)短，有可能成為臨床診斷及評(píng)估結(jié)核病患者療效的生物學(xué)標(biāo)志物。但目前對(duì)于趨化因子與結(jié)核發(fā)病關(guān)系的研究較少，未來(lái)還需要更多深入的研究闡明兩者的關(guān)系，以為結(jié)核病的預(yù)防、診斷和治療提供依據(jù)。