肺部煙曲霉菌感染患者的藥學監(jiān)護

劉浩鋒，張圣雨

(1.東莞市人民醫(yī)院臨床藥學科，東莞 523000；2.中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院藥劑科，合肥 230001)

肺曲霉菌病(pulmonary aspergillosis)是由曲霉菌侵入肺組織所引起的深部真菌感染性疾病，是臨床上較為常見的肺部真菌感染性疾病。肺曲霉菌病的致病菌主要是煙曲霉菌(aspergillus fumigatus)，已成為繼假絲酵母菌之后引起侵襲性真菌感染的第2位條件致病真菌。該病無特異性臨床表現(xiàn)，診斷較為困難，預后差，病死率高[1]。伏立康唑(voriconazole)屬于第2代三唑類廣譜抗真菌藥，在氟康唑的結構基礎上改造而成，是許多有經驗的臨床醫(yī)師和最新版的美國感染病學會(Infectious Diseases Society of America，IDSA)指南推薦治療肺曲霉菌病的首選藥物[2]。筆者參與了1例肺部煙曲霉菌感染的患者的治療過程，對伏立康唑進行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)和不良反應監(jiān)測，適時提出用藥建議，進行用藥教育等藥學監(jiān)護，為臨床提供有效的藥學服務?，F(xiàn)報道如下。

1 病例概況

1.1基本信息 患者，男，62歲，體質量70 kg，因“咳嗽咯痰2周” 于2017年7月28日入東莞市人民醫(yī)院。患者于2周前無明顯誘因下開始出現(xiàn)咳嗽咯痰，程度較劇，咯白色黏痰，不易咳出，遂至當?shù)蒯t(yī)院就診，予頭孢呋辛酯片抗感染、止咳化痰等對癥治療，癥狀無緩解，略感胸悶氣促，有發(fā)熱(具體體溫不詳)，在外院查胸部X線檢查提示雙肺感染，遂來本院就診，門診擬“肺部感染”收住入院。否認傳染性疾病史，否認藥物過敏史。吸煙20余年，每天約20支，現(xiàn)已戒煙。入院體檢：體溫 38.6℃，脈搏 98次·min-1，呼吸率20次·min-1，血壓120/67 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，雙下肺可聞及散在干性啰音，余無特殊。初步診斷：肺部感染。

1.2治療過程 患者入院后C反應蛋白(C-reactionprotein，CRP)168.2 mg ·L-1，白細胞計數(shù)(WBC)14.25×109·L-1，中性粒細胞比例 80.5%，降鈣素原(procalcitonin，PCT) 0.96 ng·mL-1，白蛋白(ALB)34.2 g ·L-1，鉀離子(K+)3.2 mmol ·L-1，肝腎功能血糖無異常，余檢查無明顯異常，給予頭孢美唑(1 g，q12 h，靜脈滴注)抗感染治療。

入院第5天(2017年8月1日)患者仍有發(fā)熱，咳嗽咯痰無明顯好轉，體溫38.7 ℃，1，3-β-D葡聚糖抗原試驗(G試驗)：真菌1，3-β-D-葡聚糖>600 pg·mL-1，半乳甘露聚糖檢測(GM試驗)：曲霉菌半乳甘露聚糖0.58 μg ·L-1；肺部CT(7月31日)示：肺部散在斑片狀浸潤及多發(fā)結節(jié)狀影，伴肺紋理增多。結合患者相關情況，考慮肺部細菌合并真菌感染的可能性大，予纖支鏡檢查，并送檢肺泡灌洗液作細菌真菌培養(yǎng)。調整抗感染治療方案為哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g，q8h，靜脈滴注)聯(lián)合氟康唑(首劑400 mg，qd，靜脈滴注，維持200 mg，qd，靜脈滴注)，同時予還原型谷胱甘肽保肝、氨溴索化痰等藥物治療。

入院第8天(2017年8月4日)患者咳嗽咯痰較前減少，體溫37.9 ℃，復查WBC 12.36×109·L-1，中性粒細胞比例79.5%，PCT 0.65 ng·mL-1，肺泡灌洗液培養(yǎng)結果提示：煙曲霉(伏立康唑、卡泊芬凈敏感)，根據(jù)培養(yǎng)結果，停用氟康唑，更換為注射用伏立康唑(第1天400 mg，q12 h，靜脈滴注，維持200 mg，q12 h，靜脈滴注)，臨床藥師考慮用藥劑量偏小，建議增加用藥劑量，建議未被采納。于8月7日進行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(高效液相色譜法)，給藥前0.5 h采血，結果伏立康唑血藥濃度1.1 mg ·L-1，考慮血藥濃度偏低，臨床藥師根據(jù)患者體質量，再次建議增加給藥劑量，建議被采納，調整用藥方案為注射用伏立康唑300 mg，q12 h，靜脈滴注。調整治療方案后，患者病情轉趨平穩(wěn)，體溫2 d后降至正常，咳嗽咯痰癥狀好轉。

入院第14天(2017年8月10日)患者出現(xiàn)幻覺，查腦部磁共振未見明顯異常，復查伏立康唑血藥濃度4.9 mg ·L-1，臨床藥師經過查閱相關文獻，結合患者用藥情況，考慮為伏立康唑不良反應可能性大，患者目前病情穩(wěn)定，建議抗真菌治療方案更改為伏立康唑片200 mg，bid，po，建議被采納，臨床藥師與患者進行用藥宣傳教育，囑空腹(餐前1 h或餐后2 h)服用伏立康唑片?；颊哒{整治療方案后幻覺逐漸好轉并消失。

入院第21天(2017年8月17日)患者訴間有咳嗽咯痰，較前好轉，體溫正常，復查血常規(guī)正常，伏立康唑血藥濃度為3.2 mg ·L-1，肺部CT提示病灶較前吸收，G試驗正常，予出院，并帶藥伏立康唑片(200 mg，bid)繼續(xù)抗真菌治療?；颊叱鲈汉?個月，臨床藥師對患者進行隨訪，患者訴間有咳嗽，余無不適，復查肺部CT示仍可見少量結節(jié)影，較前明顯減少，未再出現(xiàn)幻覺等不良反應。

2 藥學監(jiān)護

2.1抗真菌治療選藥合理性分析 患者住院后經足量抗菌藥物治療療效不佳，反復發(fā)熱，體溫未見明顯下降，CT提示肺部散在斑片狀浸潤及多發(fā)結節(jié)狀影，且G試驗及GM試驗均顯陽性，有抗真菌藥物的使用指征。侵襲性肺真菌病常見的致病性真菌主要有念珠菌、曲霉菌、隱球菌、接合菌和肺孢子菌等，根據(jù)《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015版)》，在病原真菌未明確前，可參考常見的病原真菌給予經驗治療，氟康唑抗菌譜能覆蓋多數(shù)常見病原真菌，初始抗真菌治療方案選藥合理。而后患者病原學培養(yǎng)結果提示煙曲霉感染，氟康唑對煙曲霉天然耐藥，根據(jù)《IDSA：2016新版曲霉菌病診療指南》，伏立康唑為治療侵襲性肺曲霉病的首選用藥，結合藥敏結果，抗真菌治療方案更改為伏立康唑合理。

2.2伏立康唑的TDM分析 患者使用伏立康唑(第1天400 mg，q12 h，靜脈滴注，維持200 mg，q12 h，靜脈滴注)治療3 d后，監(jiān)測伏立康唑血藥濃度1.1 mg ·L-1，目前對于伏立康唑的TDM國外推薦的谷濃度一般1～5.5 mg ·L-1，該患者的伏立康唑血藥濃度僅達推薦值的下限。伏立康唑的TDM監(jiān)測主要是監(jiān)測伏立康唑達到穩(wěn)態(tài)后的血藥谷濃度，抽血時機直接影響該結果的正確性與可靠性。該患者用藥后3 d，考慮伏立康唑在體內已達到穩(wěn)態(tài)，在給藥前0.5 h抽血，抽血時機正確，該結果可認為較準確地反映患者體內血藥谷濃度。

導致血藥濃度偏低因素：①個體基因多態(tài)性。伏立康唑的主要代謝酶是CYP2C19，具有遺傳多態(tài)性，是引起不同人群對伏立康唑表現(xiàn)出不同代謝能力的因素之一[3]，曲洪瀾等[4]研究表明，CYP2C19基因多態(tài)性對伏立康唑血藥濃度可產生顯著影響，若患者為快代謝型，可按常規(guī)給藥方案治療，同時監(jiān)測伏立康唑血藥濃度，濃度過低，則應及時調整用藥方案。該患者未對CYP2C19基因多態(tài)性進行測定，未能排除該因素影響。②藥物相互作用。伏立康唑因通過細胞色素P450同工酶(CYP2C19、CYP2C9、CYP3C4)代謝，這些同工酶的誘導劑均可降低伏立康唑的血藥濃度，如利福平、利托那韋、卡馬西平、苯巴比妥等。查閱患者聯(lián)合用藥主要包括：還原型谷胱甘肽、氨溴索及哌拉西林他唑巴坦，均不是可降低伏立康唑血藥濃度的藥物，可排除藥物相互作用的原因。③用藥劑量不足。根據(jù)伏立康唑注射液說明書與《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》[5]推薦：伏立康唑應用于侵襲性肺曲霉病，首先給予負荷劑量(6 mg·kg-1，iv，q12 h，1 d)，繼以維持劑量(4 mg·kg-1，iv，q12 h)?；颊唧w質量70 kg，肝腎功能無明顯異常，推薦的負荷劑量420 mg，q12 h，1 d，維持劑量280 mg，q12 h，可見患者維持劑量未達推薦用量，考慮其為伏立康唑血藥濃度偏低的主要因素。

綜上所述，臨床藥師建議伏立康唑維持用量調整至300 mg，q12 h，靜脈滴注，以期升高血藥濃度，保證抗真菌療效，3 d后復查血藥濃度升至4.9 mg ·L-1。

2.3伏立康唑致幻覺不良反應分析 臨床藥師查閱伏立康唑不良反應相關文獻發(fā)現(xiàn)：關于伏立康唑不良反應報道中，精神異常并不少見[6]。張瑩等[7]報道，伏立康唑存在潛在神經毒性，可發(fā)生包括肝性腦病、幻聽和幻視等不良反應。戴婷婷等[8]研究顯示使用伏立康唑發(fā)生幻覺不良反應，與血漿谷濃度相關，當血藥谷濃度>1.5 μg·mL-1時，有患者出現(xiàn)多夢的癥狀；當血藥谷濃度>2.0 μg·mL-1時，患者即可出現(xiàn)幻覺癥狀。CAPITANO等[9]研究顯示，因伏立康唑能透過血-腦脊液屏障，在體內分布過程中，在腦組織中的濃度是血漿濃度的2～3倍，過高的藥物濃度可能是引發(fā)神經精神癥狀主要原因。

患者調整用藥劑量后第4天出現(xiàn)幻覺，主要表現(xiàn)于晚上出現(xiàn)幻聽，考慮為藥物所致不良反應可能性大。具體分析如下：首先，患者使用伏立康唑經用藥劑量調整后出現(xiàn)幻覺，與伏立康唑具有合理的時間相關性，在此之前未出現(xiàn)該不良反應可能與血伏立康唑濃度偏低有關；其次，注射用伏立康唑說明書提示臨床試驗中受試者有出現(xiàn)幻覺的不良反應；再次，結合患者聯(lián)合用藥情況，還原型谷胱甘肽、氨溴索、哌拉西林/他唑巴坦等藥物均沒有幻覺相關的不良反應報道，且腦部磁共振影像未見明顯異常，可排除疾病因素及其他藥物不良反應；最后，患者停用注射用伏立康唑，調整為伏立康唑片后，幻覺癥狀好轉并消失。故患者出現(xiàn)幻覺考慮與伏立康唑相關可能性較大。

臨床藥師再次查閱伏立康唑所致幻覺不良反應的相關文獻，發(fā)現(xiàn)有部分文獻提出針對該不良反應的相關處理措施。單文雅等[10]報道了相關病例，建議對于靜脈給藥的患者，出現(xiàn)幻覺后可選擇口服給藥。來自意大利的研究指出[11]，在給予靜脈滴注伏立康唑產生神經系統(tǒng)癥狀后，改用口服制劑，患者相關癥狀可消失。臨床藥師根據(jù)以上文獻，建議調整口服給藥，患者幻覺癥狀好轉，1周后測定伏立康唑血藥濃度3.2 mg ·L-1，仍在有效治療范圍，且未見幻覺再次發(fā)生。

通過該病例的藥學監(jiān)護，臨床藥師充分運用藥學知識分析問題，解決問題，協(xié)助臨床醫(yī)師提高藥物治療的安全性及有效性，為臨床提供了較好的藥學服務。