糖尿病性黃斑水腫的藥物治療現(xiàn)狀

李艷春

[關(guān)鍵詞] 糖尿病;糖尿病性視網(wǎng)膜病變;糖尿病性黃斑水腫;藥物治療

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）18-0184-04

Status quo of medication for diabetic macular edema

LI Yanchun

Department of Ophthalmology， the Second Peoples Hospital of Qinzhou City in Guangxi Zhuang Autonomous Region， Qinzhou? ?535099， China

[Abstract] Diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy are the two main causes of visual impairment in patients with diabetic retinopathy， and diabetic macular edema is the main cause of visual impairment in non-proliferative diabetic retinopathy. At present， the treatment methods of diabetic macular edema include fundus laser， medication and vitreous surgery. Vascular endothelial growth factor and inflammatory factors play a very important role in the occurrence and development of diabetic macular edema， and inflammatory factors and vascular endothelial growth factor stimulate each other to secrete and promote the formation of diabetic macular edema. Therefore， the targeted medications mainly include anti-vascular endothelial growth factor drugs and corticosteroid drugs. Based on the deepening research of anti-vascular endothelial growth factor drugs and corticosteroid drugs in recent years， the status quo of medication for diabetic macular edema is reviewed.

[Key words] Diabetes; Diabetic retinopathy; Diabetic macular edema; Medication

糖尿病性黃斑水腫（Diabetic macular edema，DME）是糖尿病患者常見的眼部并發(fā)癥，是引起糖尿病患者視功能損害的主要原因。隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人們生活水平的提高，糖尿病患病率增長迅速。方楚文等[1]通過調(diào)查貴陽市社區(qū)40歲及以上居民3年糖尿病累積發(fā)病情況，結(jié)果顯示貴陽市40歲及以上人群糖尿病3年累積發(fā)病率高達(dá)6.13%。40歲以上的2型糖尿病患者糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Diabeticretinopathy，DR）的發(fā)生率達(dá)28.5%，DME發(fā)生率達(dá)4.4%[2]。DME可發(fā)生于DR的各個時期，發(fā)病率隨著DR的嚴(yán)重程度而升高。DME的治療包括激光、藥物及手術(shù)。隨著對藥物研究的不斷深入，本文對DME的藥物治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1.抗血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）藥物治療

VEGF是DME發(fā)生發(fā)展的重要因子，抗VEGF藥物是治療DME的重要方法。目前臨床上應(yīng)用的抗VEGF藥物有哌咖他尼鈉、貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普等。

1.1哌咖他尼鈉（Pegaptanib，商品名Macugen）

哌咖他尼鈉，2004年成為第一個獲美國FDA批準(zhǔn)的抗VEGF藥物。其通過28個堿基核糖核酸的適配體特異性與VEGF165結(jié)合，阻止VEGF165與其受體結(jié)合，產(chǎn)生生物效應(yīng)[3]。因其作用靶點(diǎn)單一、療效差、性價比低，目前臨床上已少用。

1.2貝伐單抗（Bevacizumab，商品Avastin）

貝伐單抗，2004年獲得美國FDA認(rèn)證。貝伐單抗是人源化的抗VEGF重組鼠單克隆抗體，可阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFRl和VEGFR2結(jié)合，產(chǎn)生生物效應(yīng)[4]。姜紅等[5]比較了激光與貝伐單抗治療DME的療效，顯示安全有效，貝伐單抗組優(yōu)于激光治療組。Fong等[6]通過對309例初診DME患者首次進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗治療，并進(jìn)行2年隨訪，平均注射次數(shù)為3.1次（1～17次），結(jié)果顯示對于新診斷的DME首次貝伐單抗治療有30%的患者BCVA顯著提高。

1.3雷珠單抗（Ranibizumab，商品名Lucentis）

雷珠單抗是第二代人源化的重組鼠單克隆抗體片段，可與人體VEGF的所有異構(gòu)體結(jié)合，主要作用于VEGF-A，與VEGF具有高度親和力，其親和力約為貝伐單抗的5～10倍。在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面與有活性的VEGF-A所有異構(gòu)體結(jié)合部位結(jié)合而發(fā)揮作用[7]。Meta分析[8]顯示，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療DME可顯著提高BCVA及降低黃斑中心凹厚度，雷珠單抗組優(yōu)于激光治療組。Lai等[9]通過回顧性分析真實(shí)世界Ranibizumab治療DME的療效，1年平均注射次數(shù)為（4.36±1.87）次，在12個月時BCVA從基線視力（0.64±0.37）升至（0.74±0.30），與3個月時的BCVA提高提高一致，視網(wǎng)膜下積液的減少和黃斑中心凹厚度的降低在3個月及12個月時相一致，均有顯著差異。以上研究均提示單純雷珠單抗治療DME起效迅速，長期應(yīng)用療效顯著。

1.4阿柏西普

阿柏西普是新一代融合蛋白類的抗VEGF藥物，可與VEGF-A、VEGF-B和PIGF直接結(jié)合，從而更徹底地阻斷VEGF受體信號傳導(dǎo)通路，能抑制VEGF-A介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞趨化作用，從而減少VEGF-C和VEGF-D的生成。有研究[10]表明，玻璃體腔內(nèi)注射阿柏西普治療DME的長期療效觀察發(fā)現(xiàn)，可明顯提高DME患者視力，降低黃斑中心凹厚度，而且是安全的[11]。肖峰等[12]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗或阿柏西普，均可有效減輕糖尿病黃斑水腫，提高視力;阿柏西普在降低 CFT 值方面優(yōu)勢更顯著。肖康等[13]研究發(fā)現(xiàn)，阿柏西普對既往IVB治療無效的持續(xù)性DME療效是顯著的。因此對于持續(xù)性DME患者可選擇阿柏西普治療。

1.5 康柏西普

康柏西普是一種可結(jié)合所有VEGF-A亞型的融合蛋白類抗VEGF藥物，是我國自主研發(fā)的藥物?？蛋匚髌张c阿柏西普結(jié)構(gòu)類似，不同之處是康柏西普包含了VEGFR-2（KDR）中的Ig樣區(qū)域4（KDRd4），其能夠有效地改善三維結(jié)構(gòu)和增加二聚作用，從而使康柏西普與VEGF緊密結(jié)合。馬若璇等[14]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療DME療效顯著，能有效降低CRT，提高患者的BCVA。張召弟等[15]通過對比康柏西普及雷珠單抗治療彌散性DME的療效，結(jié)果顯示對于彌漫性DME患者玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普在減輕黃斑水腫、減少視網(wǎng)膜新生血管滲漏面積方面效果優(yōu)于玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗。一項(xiàng)包括11個RCT的Meta分析[16]發(fā)現(xiàn)，共812眼，其中康柏西普組414眼，雷珠單抗組398眼，康柏西普和雷珠單抗對于短期內(nèi)（治療3個月）視力改善和CMT變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。以上研究均提示康柏西普治療DME是安全、有效的。

1.6貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普三種藥物對DME的療效比較。

Wells等[17]通過對660例DME參與者，2年的RCT，隨機(jī)分為阿柏西普2 mg、貝伐單抗1.25 mg、雷珠單抗0.3 mg三組，比較三組的視力、不良事件及再次治療頻率，結(jié)果顯示基線視力好時三種抗VEGF藥物視力提高相似，基線視力差時，阿柏西普可更好提高視力，雷珠單抗有更高的不良事件發(fā)生率。對于一種抗VEGF藥物治療無反應(yīng)的DME患者轉(zhuǎn)換成另一種抗VEGF藥物治療的反應(yīng)及對于持續(xù)性DME患者，從一種抗VEGF藥物轉(zhuǎn)換至另一種抗VEGF藥物的療效，Banaee等[18]通過對從2010—2017年的14項(xiàng)研究的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，所有研究均顯示有更好的解剖結(jié)果，但不同研究之間視力改變差異很大。因?yàn)槿狈CT，因此，對于持續(xù)性DME患者，從一種抗VEGF藥物轉(zhuǎn)換至另一種抗VEGF藥物的療效是不確定的。

2 皮質(zhì)類固醇類藥物

皮質(zhì)類固醇類藥物具有較強(qiáng)的抗炎作用，減少各種炎癥介質(zhì)的釋放，可降低毛細(xì)血管的通透性，減輕病變組織的水腫及滲出。

2.1曲安奈德

曲安奈德是一種長效糖皮質(zhì)激素類藥物。研究顯示[19-20]，玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德治療DME是安全有效的。孫曉坤等[21]研究比較了玻璃體腔內(nèi)注射2 mg、4 mg曲安奈德治療DME的效果，CMT下降程度無顯著差異，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率有顯著差異，2 mg組有更小的不良反應(yīng)發(fā)生率。周潔等[22]通過對13篇文獻(xiàn)，包括579例患者的Meta分析，比較雷珠單抗和曲安奈德治療糖尿病性黃斑水腫發(fā)現(xiàn)雷珠單抗干預(yù)在最佳矯正視力和眼壓值上均優(yōu)于曲安奈德，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而在改善黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度上兩者差異不顯著。目前玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德因其激素性青光眼及并發(fā)性白內(nèi)障的并發(fā)癥影響其反復(fù)使用，逐漸轉(zhuǎn)為協(xié)同治療藥物。

2.2地塞米松緩釋劑

地塞米松緩釋劑于2014年6月美國FDA批準(zhǔn)Allergan公司的Ozurdex（地塞米松眼植入劑）用于治療成年人DME。Ozurdex可生物降解，植入玻璃體腔后無需手術(shù)取出，可減少因需手術(shù)取出的痛苦及并發(fā)癥，需再次給藥者可重復(fù)注射。Ozurdex裝載0.7 mg地塞米松，持續(xù)釋放約6個月，適于需要長期給藥者。Singer等[23]進(jìn)行一項(xiàng)177例180眼的前瞻性、多中心的研究顯示，Ozurdex治療DME可獲長期療效，療效確切，且安全性高。Kodjikian 等[24]納入了6842例抗VEGF治療和 1703例DEX治療的DME患者的Meta分析，結(jié)果顯示兩者最終BCVA提高相似。一項(xiàng)包括4項(xiàng)隨機(jī)研究521眼的Meta分析[25]對比Ozurdex及抗VEGF治療DME療效中發(fā)現(xiàn)，兩者提高患者的視力方面相似，均能取得良好的效果，但Ozurdex需要更少的注射次數(shù)，研究發(fā)現(xiàn)地塞米松植入劑治療后部分患者眼壓會升高，但大多數(shù)患者可使用降眼壓藥物有效控制眼壓。Khan等[26]分析了包括15項(xiàng)研究共3859例至少6針抗VEGF治療無應(yīng)答后接受地塞米松緩釋劑治療的難治性DME患者，結(jié)果顯示地塞米松緩釋劑治療對抗VEGF藥物無應(yīng)答的DME患者療效顯著。因此對于對抗VEGF藥物無應(yīng)答的難治性DME患者可選用地塞米松緩釋劑治療。

2.3醋酸氟輕松緩釋劑

醋酸氟輕松緩釋裝置是非生物降解型眼內(nèi)緩釋裝置，包括裝載0.59 mg醋酸氟輕松的Retisert和裝載0.19 mg醋酸氟輕松的Iluvien兩種類型。Retisert約每天0.5 μg的速率釋放達(dá)30個月。Iluvien約每天0.2 μg的速率釋放達(dá)3年。2014年美國FDA批準(zhǔn)Iluvien用于治療DME，許多歐洲的國家已經(jīng)被批準(zhǔn)用于DME的治療[27]。Fusi-Rubiano等[28]研究發(fā)現(xiàn)，治療DME的再次注射平均時間是治療后12個月。美國一項(xiàng)包括14個研究、345眼、平均隨訪428 d的醋酸氟輕松緩釋裝置治療DME的研究[29]顯示，在隨訪期間總共64.3%的眼無需再次治療，6.4%的眼需激光治療，32.2%需再次玻璃體腔內(nèi)注射藥物治療。El-Ghrably等[30]研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔植入Iluvien治療人工晶狀體眼的DME最佳矯正視力提高較有晶狀體眼的DME患者更明顯，并由此引起的高眼壓基本可以用降眼壓藥物控制。因此對于一些激光治療、抗VEGF藥物治療無效的慢性難治性DME及復(fù)發(fā)性DME可選用糖皮質(zhì)激素緩釋劑治療。

盡管目前治療DME的藥物已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，但無論是哪一種藥物，如何減少重復(fù)治療次數(shù)、降低不良反應(yīng)發(fā)生率，如何提高治療的安全性、如何早期預(yù)防及治療保存更好的視功能是未來研究的方向。隨著對DME發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，更加安全、有效的早期預(yù)防及治療的藥物將會不斷涌現(xiàn)。

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（收稿日期：2021-02-23）