郭翠翠 楊 琳 黃麗薩

有規(guī)律、未避孕性生活至少1年，通過不孕因素的常規(guī)評估篩查(精液分析、輸卵管通暢度檢查、排卵功能評估)仍未發(fā)現(xiàn)明顯的不孕原因可診斷為不明原因不孕癥(unexplained infertility，UI)[1]。UI是一種生育能力低下的狀態(tài)，屬于排除性診斷。根據(jù)流行病學調(diào)查，不明原因不孕占不孕因素的10%～20%。UI的治療包括期待治療和積極治療，應根據(jù)夫婦雙方的年齡、不孕年限、治療費用、治療效果、副作用以及是否有強烈的生育需求等因素給出合理的治療建議。但積極治療可能會導致多卵泡發(fā)育及多胎妊娠，而多胎減胎易引發(fā)一系列倫理問題，本文結(jié)合筆者所在單位生殖中心的一個典型案例，探討誘導排卵和多胎減胎存在的問題及倫理思考。

1 臨床資料

患者李某，27 歲，職員，丈夫張某，30歲，公務員，雙方均為獨生子女，家庭條件良好。于2019 年2月就診于我院生殖中心。首診見患者神情焦慮，詢問病史，患者初婚2年，感情和睦，性生活正常，未避孕至今未孕，雙方父母希望早點抱孫子，在生育方面給予極大的精神壓力?；颊咴陆?jīng)周期規(guī)律，量中等，無痛經(jīng)，無性交痛。自然周期監(jiān)測排卵有優(yōu)勢卵泡發(fā)育及排卵，指導同房，未孕；2018年底，在外院行子宮輸卵管造影(hysterosalpingography，HSG)示：雙側(cè)輸卵管通暢；丈夫精液檢查均正常，診斷為原發(fā)不孕、不明原因不孕。考慮患者年輕，不孕時間短，但生育要求迫切，建議積極治療，包括誘導排卵(ovulation induction，OI)、宮腹腔鏡檢查或者治療、宮腔內(nèi)人工授精(intrauterine insemination，IUI)或體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)。與患方溝通后，要求誘導排卵治療，告知誘導排卵可能導致卵巢過度刺激，從而誘發(fā)多個卵泡發(fā)育，妊娠3胎或3胎以上必須行減胎術，減胎可能導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、出血和感染，患方知情理解。患者末次月經(jīng)2019年3月8日，激素水平正常，在消除患者焦慮情緒后給予口服來曲唑5mg/d共5天+肌注尿促性腺激素75IU qod共2天誘導排卵治療，月經(jīng)D18天，B超見：右卵泡12mm共2個(非優(yōu)勢卵泡)，左卵泡16mm、17mm各1個(優(yōu)勢卵泡)，尿促黃體生成素試紙檢測陰性，第二天復診B超見：24個優(yōu)勢卵泡均已排，另2個非優(yōu)勢卵泡未見長大?；颊咦蛉沼型浚嬷卸嗵ト焉锟赡?，必要時需行減胎術。4月8日，患者自測早孕試紙陽性。4月26日，筆者所在醫(yī)院彩超提示:宮內(nèi)早孕伴宮腔內(nèi)少許積液(四活胎)，宮腔自右向左可見四個孕囊結(jié)構(gòu)，大小分別約1.8cm×1.6cm×1.6cm、2.0cm×1.3cm×1.7cm、1.4cm×1.6cm×1.0cm、2.1cm×1.2cm×1.6cm，胚芽結(jié)構(gòu)分別長0.3cm、0.4cm、0.2cm、0.3cm，均有原始心管搏動，宮腔內(nèi)可見最寬約0.6cm不規(guī)則液性暗區(qū)，右側(cè)卵巢形態(tài)大小回聲正常，左卵巢體積增大，大小4.8cm×2.0cm。告知患者目前四胎妊娠，建議行減胎術。在向患者詳細說明了減胎術的必要性及減胎可能發(fā)生的風險，經(jīng)患者充分知情同意后，患者要求減掉其中二胎，簽署多胎減胎知情同意書，于4月29日行陰道超聲引導下選擇性減胎術，減滅四胎中的二胎。術后一周復查彩超:減滅二胎均變形萎縮，另外二胎正常發(fā)育。6月6日，孕12周復查彩超提示:減胎術后，胎兒之一存活，余三胎停止發(fā)育。后到筆者所在醫(yī)院定期產(chǎn)檢未見異常，于孕39+2周剖宮產(chǎn)一男嬰，體重2.7kg。

2 誘導排卵存在的問題

誘導排卵是指對無排卵婦女進行卵巢刺激,形成正常的排卵周期，目的是為了誘導單卵泡或少數(shù)卵泡發(fā)育成熟,UI是誘導排卵的適應證之一[2-3]。誘導排卵的主要并發(fā)癥在于卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyper stimulation syndrome,OHSS)和多胎妊娠[4]。OHSS主要表現(xiàn)為卵巢體積增大，出現(xiàn)不同程度的腹脹，嚴重者可有惡心、腹痛、腹水、胸水、血液濃縮、少尿，個別極嚴重者可有血栓形成、肝腎功能損害，甚至危及生命，必要時需穿刺引流胸腹水等治療。卵巢過度刺激一旦發(fā)生，需要停止用藥并放棄本誘導排卵周期治療。本案例中由于左卵巢有2個優(yōu)勢卵泡，B超提示左卵巢體積增大，但患者未出現(xiàn)腹脹、腹痛等卵巢過度刺激表現(xiàn)。另外，誘導排卵時可能誘發(fā)多個卵泡發(fā)育，從而出現(xiàn)雙胎及多胎妊娠，所以促排卵藥物治療專家共識及治療規(guī)范中均指出誘導排卵時有>3枚優(yōu)勢卵泡(卵泡直徑≥14mm),建議取消該促排周期并嚴格避孕。本案例中誘導排卵后有2個≥14mm的優(yōu)勢卵泡，另外還有2個12mm的非優(yōu)勢卵泡，沒有建議患者嚴格避孕，但最終患者出現(xiàn)四胎妊娠。所以，在臨床工作中如何合理、適度地應用誘導排卵藥物，盡量避免多胎妊娠越來越成為生殖醫(yī)生需要重點考慮的問題。

3 多胎妊娠及減胎存在的問題

3.1 多胎妊娠對孕婦和胎兒的影響

誘導排卵受孕后多胎妊娠的發(fā)生率顯著高于自然妊娠。多胎妊娠孕婦的并發(fā)癥較單胎妊娠明顯增加，包括流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠劇吐、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、貧血、產(chǎn)后出血等，嚴重者可能危及孕婦生命。同時，胎兒和新生兒的并發(fā)癥較單胎也會明顯增加，如胎兒生長受限、早產(chǎn)、低體重兒、腦癱、學習障礙、發(fā)育遲緩等。除此之外,多胎妊娠對家庭還會產(chǎn)生顯著的經(jīng)濟負擔，甚至會增加夫妻離婚率。因此，多胎妊娠并不能體現(xiàn)有利于患者和保護后代的倫理原則。本案例中，該患者誘導排卵后出現(xiàn)四胎妊娠，若不及時與患者溝通多胎妊娠對母嬰的危害，可能會導致患者人財兩空，給家庭帶來沉重的精神和經(jīng)濟負擔。多胎妊娠重在預防, 科學規(guī)范地使用促排卵藥物，嚴格掌握誘導排卵藥物的使用是避免醫(yī)源性多胎的有效措施。

3.2 多胎減胎存在的醫(yī)療安全問題

為了母嬰安全，必須實施多胎妊娠減胎術，多胎妊娠減胎術(multifetal pregnancy reduction，MFPR)是減少多胎妊娠的補救措施，即在妊娠早期或中期減滅一個或多個胎兒，以改善多胎妊娠結(jié)局[5]。雖然減胎術是一項比較成熟的技術，但是仍存在一定風險，它可能導致流產(chǎn)、早產(chǎn)、出血和感染，以及一次減胎失敗需再次減胎的可能。并且，按目前的醫(yī)療水平醫(yī)生尚無法確定胎兒是否正常，只能選擇外觀較小且容易操作部位的胚胎減滅。雖然多胎妊娠減胎可以改善妊娠結(jié)局和優(yōu)化保留胎兒的健康狀況，但是不能保證繼續(xù)妊娠的胎兒都是正常和沒有畸形的，同時所保留胎兒仍有自然減滅的可能，甚至有全部胎兒流產(chǎn)可能。對于四胎及以上多胎妊娠，減胎可以很大程度上改善妊娠結(jié)局，對于保留胎兒的數(shù)目，大多數(shù)專家建議保留至雙胎[6-7]。本案例中，經(jīng)患者知情同意后，于孕早期減滅四胎中的二胎，患者在繼續(xù)妊娠中又有一胎自然減滅，慶幸的是，最后有一胎存活并順利生產(chǎn)。因此，臨床工作中生殖醫(yī)生應正確把握減胎指征，并尊重孕婦和家屬的知情與選擇。

3.3 多胎減胎存在的倫理問題

多胎減胎不僅存在一些醫(yī)學風險，同時還存在胎兒生存權(quán)等諸多倫理問題[8]。胎兒生存權(quán)的問題涉及倫理道德、宗教信仰、婦女本身、胎兒、家庭和社會的諸多利益。多胎減胎在許多國家都存在爭議，爭議的焦點主要是胎兒的本體論地位和胎兒的道德地位，即指的是胎兒到底是不是人和胎兒有沒有生命權(quán)。有部分學者認為，胚胎及胎兒有發(fā)育成為生命的潛能，其生存權(quán)不應因任何外界原因受到侵害。另有部分學者認為，胎兒作為一個生命體有其生存的權(quán)利，但由于胎兒無法脫離孕婦母體而成為獨立個體，沒有生命權(quán)，所以認為進行有醫(yī)學指征的多胎減胎是合法的，不違背倫理原則。我國《人類輔助生殖技術規(guī)范》明確規(guī)定：對于多胎妊娠必須實施減胎術，避免雙胎，嚴禁三胎和三胎以上的妊娠分娩。在告知患方多胎妊娠的風險后，患者有可能拒絕減胎，對于逃避減胎者，臨床醫(yī)生也不能強行減胎。因此，此處涉及到的倫理問題有兩個，一是胎兒的生命權(quán)與生存權(quán)；二是母親的自主與同意權(quán)。

4 倫理思考

不孕癥是一種特殊的生殖健康缺陷，尤其是UI，仍有自然懷孕的可能，在診療過程中，為了做到患者的最小創(chuàng)傷、最大獲益，應遵循以下倫理原則。

4.1 有利于患者原則

由于部分UI夫婦可能僅是生育延遲，對于年齡<35歲、不孕年限<2年的UI女性，可以先進行期待治療，如未孕再行積極治療。雖然本案例中患者年輕，不孕時間短，但是迫于父母的壓力生育要求迫切，同時出現(xiàn)了焦慮情緒，在向患者告知了可供選擇的治療手段、利弊及其可能承擔的風險，患者充分知情的情況下，選擇了最有利于患者的治療方案：積極治療中的誘導排卵。同時，在與患者接觸過程中耐心、仔細地向患者解釋不能妊娠的原因，消除其焦慮情緒，緩解其精神壓力。因此，在診療過程中應通過對不孕癥夫婦的年齡、不孕年限、不孕原因、生育需求的迫切性及其自身狀態(tài)等因素全面考量后給患者制定個性化的、適當?shù)闹委熃ㄗh，能用藥物治療的應首選增加生育力的藥物治療，其次選擇手術方式，最后才選擇人類輔助生殖技術，做到有利于患者原則。

4.2 知情同意原則

2013年歐洲人類生殖與胚胎學會會議中指出，不孕癥治療的根本目的不是實現(xiàn)成功的妊娠，而是為不孕癥夫婦帶來一個健康正常的孩子。本案例中，經(jīng)過積極誘導排卵治療，該患者成功妊娠，實現(xiàn)了該夫妻成為父母的夢想，也滿足了雙方父母一直想抱孫子的愿望，但令人擔憂的是經(jīng)超聲證實該患者是四胎妊娠。四胎妊娠不管是對孕婦、胎兒還是對整個家庭都是一個極大的考驗，減胎術不僅是單純減少胎兒數(shù)目，還是減少副作用，降低傷害的有效措施，所以為了母嬰安全及家庭的穩(wěn)定，必須實施減胎術，而胎兒數(shù)目、患者身體狀態(tài)、對胎兒的渴望程度、價值觀及其經(jīng)濟和社會狀況都會影響多胎孕婦對減胎術的選擇。雖然減胎可以優(yōu)化孕婦和留存胎兒的健康狀況，但是減胎最終要導致胎兒丟失，甚至極少數(shù)可能發(fā)生整個妊娠丟失。所以在實施減胎術前，應向患者及家屬提供非導向性咨詢，包括患者的健康狀況、目前胎兒數(shù)目及保留胎兒數(shù)目對妊娠結(jié)局的影響、繼續(xù)妊娠與減胎的風險、特定不良結(jié)局的可能性，醫(yī)護工作者需要尊重患者的需求和減胎選擇的權(quán)利。另外，減胎術的時間窗口很窄，為確保多胎孕婦從減胎的選擇中受益，及時做出決定至關重要。因此，發(fā)生多胎妊娠需要減胎時，應就減胎存在的潛在風險和減胎后給母嬰和家庭帶來的益處向患者及家屬提供咨詢，做到充分知情，而知情同意也并非簡單地做出是與否的選擇，而是對于其臨床診療的一種決策，尤其像減胎這種存在諸多倫理沖突的特殊境遇[9]。若患者在充分了解其病情及治療方案的利弊后仍無法抉擇，可以選擇醫(yī)患共同決策，這一決策方式能夠較好地解決診療過程中醫(yī)患信息不對稱的問題[10]。但是，在實施減胎術前必須征得患者及家屬的知情同意并書面簽署多胎減胎知情同意書。

綜上所述，減胎術是目前降低多胎妊娠發(fā)生的重要手段，由于該技術的應用還面臨許多醫(yī)療安全隱患和倫理問題，其僅能作為多胎妊娠的補救措施，而不能視為常規(guī)的醫(yī)療手段。醫(yī)源性多胎妊娠重在預防，嚴格掌握誘導排卵治療的適應證和促排卵藥物的使用，避免多胎妊娠的發(fā)生才是重中之重。但是多胎妊娠一旦出現(xiàn)，需在適當時機合理運用減胎術優(yōu)化治療的安全性，以便改善母嬰結(jié)局。