反式脂肪酸對(duì)血脂代謝異常相關(guān)疾病的危害及機(jī)制

嚴(yán)靖，孫沁梅，馮琴，，c

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院a.肝病研究所，b.上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，c.肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海201203)

血脂是血清膽固醇、三酰甘油和類脂等的總稱，血脂異常主要以低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL－C)或總膽固醇升高為特點(diǎn)。研究顯示，中國(guó)成人血脂異常率高達(dá)40.40%［1］。血脂異常是誘發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素，據(jù)預(yù)測(cè)，2010—2030年由于人群血清膽固醇水平升高導(dǎo)致我國(guó)心血管病增加約920萬(wàn)例［2］，包括心腦血管疾病在內(nèi)的慢性疾病嚴(yán)重威脅我國(guó)居民健康，已經(jīng)成為影響國(guó)家經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題［3］，這與我國(guó)國(guó)民生活水平明顯提高、飲食習(xí)慣發(fā)生改變等密切相關(guān)。《中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》［1］中明確提出，血脂異常與飲食和生活方式密切相關(guān)，飲食治療和改善生活方式是治療血脂異常的基礎(chǔ)措施，建議所有血脂異?；颊呙咳諗z入反式脂肪酸(trans fatty acid，TFA)的總量不應(yīng)超過(guò)規(guī)定上限，高膽固醇血癥者TFA攝入量應(yīng)小于總能量的1%。TFA是含有反式非共軛雙鍵結(jié)構(gòu)不飽和脂肪酸的總稱，具有穩(wěn)定性好、口感好、加工功能性好等特點(diǎn)，被廣泛用于食品加工中，包括糕點(diǎn)、比薩、漢堡、三明治、餅干、面包、油條、奶茶等［4］。食物TFA的攝入不僅是高脂血癥的危險(xiǎn)因素，也直接影響冠心病等疾病的發(fā)病率及預(yù)后?，F(xiàn)就TFA對(duì)血脂代謝的危害及機(jī)制予以綜述。

1 TFA的概念及其攝入情況

1.1 TFA的定義、分類及食物來(lái)源 TFA是分子中含有一個(gè)或多個(gè)反式雙鍵的非共軛不飽和脂肪酸。TFA的脂肪酸鏈上至少含有一個(gè)碳碳雙鍵，而天然TFA中的雙鍵多為順式，氫原子位于碳鏈的同側(cè)，如果與形成雙鍵的碳原子相連的兩個(gè)氫原子位于碳鏈的兩側(cè)則稱為TFA［5］。

飲食中的TFA主要有天然型和工業(yè)型，通過(guò)細(xì)菌生物氫化作用在反芻動(dòng)物的腸道中天然合成，并存在于牛羊肉和奶制品中的微量TFA，被稱為天然TFA;通過(guò)對(duì)植物油進(jìn)行部分氫化和除臭，并在高溫條件下加熱植物油過(guò)程中產(chǎn)生的TFA被稱為工業(yè)TFA(industrial trans fatty acids，iTFA)［6］。天然TFA在乳制品和反芻動(dòng)物肉中脂肪中的比例最高不超過(guò)5%，相反，iTFA在人造黃油和其他硬化油中則占總脂肪的60%［7］。與天然TFA相比，iTFA在食物中能量占比更高，人體攝入量更大，對(duì)于健康的影響也更顯著。

氫化植物油屬于iTFA的一種，是TFA最主要的食物來(lái)源。因加工工藝不同，在不飽和脂肪酸氫化過(guò)程中產(chǎn)生的TFA占比會(huì)有所不同，一般TFA占油脂含量的8%～70%，以反式－9－十八碳烯酸(反油酸)為主。氫化植物油熔點(diǎn)和煙點(diǎn)更高，與普通植物油相比，它不僅能夠維持食物美觀外形，還可以減少油煙;且其優(yōu)良的氧化穩(wěn)定性能夠預(yù)防食物變質(zhì)，因此氫化植物油制成品更有利于儲(chǔ)存和運(yùn)輸。同時(shí)，氫化植物油還能夠提升成品的味道與風(fēng)味，且成本更廉價(jià)，如人造黃油、咖啡伴侶、珍珠奶茶、油炸薯?xiàng)l、薯片、西點(diǎn)等含有氫化油或使用氫化油油炸過(guò)的食品均含有TFA。

1.2 TFA攝入情況 2012年國(guó)家食品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估專家委員會(huì)對(duì)我國(guó)居民TFA攝入水平進(jìn)行了評(píng)估，按供能比計(jì)算，TFA主要來(lái)自加工食品，占71%，其中以植物油來(lái)源最高，約占50%，如植物人造黃油蛋糕、含植物脂末的奶茶等;且專項(xiàng)檢測(cè)顯示，主要以威化餅干、夾心餅干、奶油蛋糕和奶油面包等烘焙食品的TFA含量較高，個(gè)別食品TFA含量超過(guò)3.0 g/100 g，餅干、糕點(diǎn)和面包三者TFA攝入的貢獻(xiàn)率之和約9%［8］。此外，隨著日?，F(xiàn)制奶茶的普遍，奶茶中TFA的攝入情況也不容樂(lè)觀。調(diào)查顯示，2019年一線城市奶茶店日均銷量在100杯左右，全國(guó)現(xiàn)制茶飲消費(fèi)總量達(dá)到127.8億杯［9］。一項(xiàng)使用氣相色譜法測(cè)定奶茶中TFA含量的研究顯示，10款市售奶茶中均含有TFA，其中4款奶茶TFA含量(2.65～3.36)g/100 g［10］，以紅棗味蒙古奶茶和經(jīng)典奶茶為甚。而《中國(guó)居民膳食指南(2016)》［11］中明確提出，我國(guó)2歲以上兒童和成人膳食來(lái)源于食品工業(yè)加工產(chǎn)生的TFA最高限量為膳食總能量的1%，大致相當(dāng)于2 g，表明我國(guó)居民攝入TFA存在超標(biāo)情況。

2 TFA對(duì)血脂代謝的危害

血脂代謝異常指人體內(nèi)脂蛋白，主要包括總膽固醇、LDL－C、三酰甘油升高和(或)高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL－C)降低等的代謝異常，臨床分型主要有高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥、混合型高脂血癥和低高密度脂蛋白血癥。與其他任何一類脂肪相比，TFA對(duì)血脂的不良影響更明顯。與等熱量的碳水化合物、飽和脂肪酸或順式不飽和脂肪酸相比，TFA會(huì)升高LDL－C，降低HDL－C［12］，使總膽固醇與HDL－C比例升高。此外，TFA通過(guò)增加血液中甘油三酸酯和α－脂蛋白的水平、減小低密度脂蛋白顆粒的粒徑，對(duì)血脂代謝產(chǎn)生有害影響［13］。

TFA對(duì)血漿膽固醇濃度和脂蛋白代謝均有影響［14－17］。瓦赫寧根大學(xué)的一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)中，與棕櫚酸和月桂酸飲食相比，TFA飲食可使總膽固醇和LDL－C水平分別升高5.8%和13.9%，并使血清HDL－C水平顯著降低12%［14］。嚙齒動(dòng)物模型也證實(shí)了TFA升高血漿低密度脂蛋白的作用。與富含多不飽和脂肪酸的等熱量飲食相比，連續(xù)16周反油酸飲食使低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠模型血漿總膽固醇、LDL－C和三酰甘油水平分別增加5.5倍、3.2倍和3.8倍，而血漿HDL－C濃度無(wú)明顯差異［15］。在相同實(shí)驗(yàn)條件下，對(duì)相同動(dòng)物模型進(jìn)行的另一項(xiàng)獨(dú)立研究也顯示，血漿總膽固醇、LDL－C、三酰甘油水平分別增加2.1倍、1.7倍、4.2倍，而HDL－C水平降低［16］。一項(xiàng)關(guān)于TFA消耗量對(duì)低密度脂蛋白顆粒電泳特性影響的研究發(fā)現(xiàn)，隨著飲食中TFA含量的增加，低密度脂蛋白粒徑呈劑量依賴性顯著降低［17］。

血脂異常是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素之一。LDL－C水平升高是冠心病的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加［18－19］。此外，食源性TFA會(huì)直接影響冠心病等疾病的發(fā)病率及預(yù)后［20］。諸多流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，iTFA的消耗與冠心病的發(fā)作和進(jìn)展存在強(qiáng)相關(guān)性［21－23］。另有薈萃分析證實(shí)，TFA的攝入與全因死亡率、總冠心病患病率和冠心病死亡率呈正相關(guān)，TFA作為能量來(lái)源，其攝入每增加2%，冠心病患病風(fēng)險(xiǎn)增加25%，冠心病死亡率則增加31%［24］。

一項(xiàng)關(guān)于TFA的攝入與冠心病病變關(guān)系的研究中，通過(guò)氣相色譜法確定了111例冠心病患者與120名年齡匹配的健康對(duì)照組的脂肪酸譜，并用Gensini分?jǐn)?shù)評(píng)估冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)TFA的過(guò)量攝入可能會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成、炎癥和脂質(zhì)過(guò)氧化應(yīng)激的誘導(dǎo)，進(jìn)而加重冠心病病變［25］。

3 TFA導(dǎo)致血脂代謝紊亂的作用機(jī)制

目前，不同研究對(duì)于TFA增加罹患血脂代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制尚未達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。TFA會(huì)影響生理過(guò)程的調(diào)節(jié)，如脂質(zhì)代謝、炎癥、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬和細(xì)胞凋亡，其中誘導(dǎo)血脂異常［26］、加重炎癥［26］和促進(jìn)氧化應(yīng)激［27］的作用最顯著。

3.1 誘導(dǎo)血脂異常 載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)是脂蛋白中的蛋白部分，在脂蛋白代謝中具有重要的生理功能。血脂不溶于水，必須與Apo結(jié)合形成脂蛋白才能溶于血液，并被運(yùn)輸至組織進(jìn)行代謝。Apo主要有ApoA－Ⅰ、ApoB兩種，ApoA－Ⅰ是HDL－C的主要結(jié)構(gòu)蛋白，其濃度可直接反映HDL－C的水平;ApoB則是LDL－C的主要結(jié)構(gòu)蛋白，其濃度可直接反映LDL－C的水平［28］。在體外實(shí)驗(yàn)中，TFA通過(guò)抑制ApoB降解或刺激三酰甘油合成，從而促進(jìn)ApoB的分泌，與棕櫚酸或油酸預(yù)培養(yǎng)的細(xì)胞相比，經(jīng)反油酸預(yù)培養(yǎng)HepG2細(xì)胞中的ApoB100分泌率明顯更高，升高2～3倍;TFA還會(huì)降低脂質(zhì)/ApoB的比例，減小肝細(xì)胞產(chǎn)生的含ApoB100的脂質(zhì)顆粒粒徑［29］。TFA在人體研究中的作用與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似，可降低低密度脂蛋白ApoB100分解代謝的速率以及LDL－C顆粒的大小，提高ApoA－Ⅰ分解代謝的速率，從而影響血清脂質(zhì)水平，升高ApoB/ApoA－Ⅰ比值。有研究證明，在檢測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)方面，ApoB/ApoA－Ⅰ比值與LDL－C為互補(bǔ)關(guān)系，ApoB/ApoA－Ⅰ比值越高，動(dòng)脈粥樣硬化的患病風(fēng)險(xiǎn)越高［30］。

此外，TFA還能夠升高血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的血漿遷移率。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白是膽固醇酯從高密度脂蛋白轉(zhuǎn)移到低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白膽固醇的關(guān)鍵酶［6］。一項(xiàng)為期9周的研究中，通過(guò)測(cè)量血清樣本膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性水平發(fā)現(xiàn)，與硬脂酸和亞油酸飲食相比，TFA攝入所導(dǎo)致的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白活性增加會(huì)降低HDL－C水平，并升高LDL－C和極低密度脂蛋白膽固醇水平［31］。

3.2 加重炎癥 TFA可通過(guò)激活炎癥促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化［32］。動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)脂質(zhì)驅(qū)動(dòng)過(guò)程，也是一種炎癥性疾病，其特征是巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞在血管壁積聚，觸發(fā)許多炎癥介質(zhì)分泌，并導(dǎo)致其他免疫細(xì)胞的聚集。與TFA的順式異構(gòu)體相比，TFA增強(qiáng)了由細(xì)胞外ATP誘導(dǎo)的凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1的激活，致使細(xì)胞凋亡顯著，并可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞系RAW264.7中凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1－p38途徑的活化［33］。TFA通過(guò)靶向定位凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1促進(jìn)細(xì)胞外ATP誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，這是一種TFA促使炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞死亡的新途徑，可進(jìn)一步誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化。

一項(xiàng)針對(duì)健康男性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與每日飲食不含TFA組相比，持續(xù)5周每日攝入占總能量8%的iTFA組血漿C反應(yīng)蛋白水平增加3.4倍［34］。對(duì)分別以大豆油、人造黃油和黃油作為每日脂肪來(lái)源的中度高膽固醇血癥患者的研究顯示，各組持續(xù)其飲食32 d，與大豆油組相比，人造黃油組患者外周血單核細(xì)胞中腫瘤壞死因子－α、白細(xì)胞介素－1β和白細(xì)胞介素－6水平顯著升高［35］。

在易患動(dòng)脈粥樣硬化的低密度脂蛋白受體敲除小鼠動(dòng)物模型中，與富含多不飽和脂肪酸飲食相比，連續(xù)16周反油酸(從部分氫化大豆油中提取)飲食顯著增加了炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素－6的釋放量，約增加1.5倍;腹主動(dòng)脈中CC趨化因子配體2、腫瘤壞死因子－α和白細(xì)胞介素－6表達(dá)升高2倍以上，且TFA飲食小鼠主動(dòng)脈內(nèi)膜巨噬細(xì)胞活化明顯增加［15－16］。

3.3 促進(jìn)氧化應(yīng)激 正常情況下，氧自由基反應(yīng)和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)處于平衡狀態(tài)，一旦這種平衡失調(diào)就會(huì)引起一系列氧自由基連鎖反應(yīng)，致使大面積細(xì)胞損傷，出現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化。由于TFA衍生的磷脂的膜膽固醇親和力較順式類似物更高，攝入的TFA通過(guò)介導(dǎo)活性氧類改變細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)、組織和組成，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生有害作用［36－37］。

對(duì)穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死以及健康對(duì)照受試者的血漿進(jìn)行全面的代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組和穩(wěn)定型心絞痛組相比，心肌梗死組血漿中與脂質(zhì)過(guò)氧化途徑相關(guān)的脂質(zhì)(氧化磷脂、異前列腺素和前列腺素的異構(gòu)體等)均顯著升高，證明了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化是冠心病的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子［38］。在低密度脂蛋白受體敲除小鼠模型中，與5%油酸飲食相比，持續(xù)8周5%反油酸飲食會(huì)增加超氧化物的生成、加重動(dòng)脈粥樣硬化病變，并增加主動(dòng)脈血管壁還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表達(dá);同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，反油酸上調(diào)了平滑肌細(xì)胞中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)［39］。

4 小 結(jié)

iTFA是血脂異常的危險(xiǎn)因素，危害人體健康。隨著氫化植物油技術(shù)在食品工業(yè)中的普及，iTFA成為人類攝入TFA的主要食物來(lái)源。TFA主要通過(guò)誘導(dǎo)血脂異常、加重炎癥和促進(jìn)氧化應(yīng)激影響血脂代謝紊亂相關(guān)疾病的發(fā)生及預(yù)后。丹麥?zhǔn)堑谝粋€(gè)立法限制食品TFA含量的國(guó)家，此舉降低了該國(guó)冠心病的死亡率［40］，隨后多個(gè)歐洲國(guó)家/地區(qū)采用了類似措施［41］。在iTFA攝入量較低的國(guó)家(如澳大利亞)，消除iTFA可以經(jīng)濟(jì)有效地改善健康，Markov隊(duì)列模型評(píng)估顯示，禁止iTFA可以降低缺血性心臟病的發(fā)病率和死亡率，且可能是降低社會(huì)經(jīng)濟(jì)和城鄉(xiāng)雙重不平等對(duì)健康影響的極具成本效益的策略［42］。2019年世界衛(wèi)生組織的指導(dǎo)意見提出，5年內(nèi)在全球食品供應(yīng)中停用工業(yè)生產(chǎn)的TFA［43］。限制食品TFA已經(jīng)得到全球普遍認(rèn)可，減少攝入含TFA的食物可能成為防治血脂異常相關(guān)疾病的有效手段，對(duì)改善人們健康水平、提升公眾健康意識(shí)具有重要作用。