慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療進(jìn)展

沈彩紅，郁國(guó)強(qiáng)

（柳州市柳鐵中心醫(yī)院 廣西 柳州 545007）

治療慢性乙型肝炎（CHB）關(guān)鍵方案就是抗病毒。普通CHB 的治療基本趨于規(guī)范，而特殊CHB 患者仍是臨床治療的難題。CHB 這類人群中包含的有與HBV 相關(guān)的患有肝硬化與肝細(xì)胞癌（HCC）的患者；妊娠患者、兒童患者；合并腎功能不全患者等。CHB 的治療要求就是改善患者的生存質(zhì)量以及生活水平，延緩發(fā)展為肝硬化、肝癌的速度。2017 年，美國(guó)、歐洲的肝病研究協(xié)會(huì)針對(duì)肝病問題作出了三個(gè)目標(biāo)：（1）治愈，即清除肝內(nèi)所有的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）；（2）功能性治愈，清除大部分肝內(nèi)cccDNA；（3）部分治愈，指在肝內(nèi)還有cccDNA 的存在。由于在身體感染HBV 后，就會(huì)在宿主基因組中慢慢變成穩(wěn)定的cccDNA，然后可以持續(xù)的給復(fù)制病毒提供模板，不管是急性的還是慢性的感染人群，基本上這一輩子都能檢測(cè)出cccDNA，因此，只實(shí)施現(xiàn)有的治療方案是很難達(dá)到完全治愈的[1]。經(jīng)過實(shí)施抗病毒治療發(fā)到的臨床治愈，是目前理想的治療終點(diǎn)。本文針對(duì)慢性乙型肝炎患者實(shí)施的抗病毒治療方案進(jìn)行了綜述。

1.慢乙肝肝硬化抗病毒治療

乙肝病毒（HBV）發(fā)生的復(fù)制活躍就是CHB 發(fā)生肝硬化和肝癌的關(guān)鍵因素，長(zhǎng)時(shí)間的病毒高滴度復(fù)制和CHB發(fā)展成肝硬化的概率為正相關(guān)。乙肝防治指南指出，CHB患者出現(xiàn)肝硬化，無論肝功能及HBVˉDNA 水平如何，均需終生抗病毒治療。目前用于CHB 肝硬化抗病毒治療有核苷類藥物（NAs）及a 干擾素，NAs 有拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）、替比夫定（LDT），2017 年歐洲肝病研究協(xié)會(huì)（EASL）指南建議肝硬化患者長(zhǎng)期服用NAs，推薦優(yōu)先選用ETV或TDF，并且推薦ETV 作為一線單藥治療，ETV 是目前乙肝肝硬化失代償期患者首選藥物。在長(zhǎng)時(shí)間實(shí)施ETV 抗病毒后，患者的炎癥活動(dòng)度、肝組織學(xué)、纖維化等都能得到改善，對(duì)肝硬化失代償期使用ETV 治療，要提防出現(xiàn)乳酸酸中毒[2]。

TDF 是2018 年美國(guó)的食品、藥監(jiān)局（FDA）共同審批通過用來治療成人CHB，2017 年，EASL 指南中將TDF當(dāng)做是治療一線的單藥。TDF 抑制HBVˉDNA 的復(fù)制，可以有效緩解肝纖維化以及肝硬化。MARCELLIN 等[3]了解到，乙肝肝硬化患者經(jīng)過5 年TDF 的治療，肝硬化逆轉(zhuǎn)率達(dá)74%；抑制發(fā)生纖維化的概率在95%；改善肝臟組織學(xué)的概率在87%，患者的基線Ishak 評(píng)分3 ～6 分，改善情況較為顯著。

LDT2006 年獲FDA 批準(zhǔn)，能改善肝臟的儲(chǔ)備功能，有效降低ChildPugh評(píng)分，能得到最佳e抗原血清學(xué)應(yīng)答。研究表明，e 抗原陽性的肝硬化患者，在LDT 組中，約38%的患者出現(xiàn)了e 抗原轉(zhuǎn)陰[4]。LAM 是最早的NAs 類藥物，但由于耐藥性高，目前臨床上不常規(guī)使用。ADV 因其抗病毒效果差，不作為常規(guī)抗病毒藥，多用在LAM 耐藥后或者是與其他藥物同時(shí)使用進(jìn)行抗病毒治療。

2.兒童慢乙肝抗病毒治療

HBV 感染后病情進(jìn)展與HBV 開始感染年齡關(guān)系較大，90%的圍生期HBV 感染患兒進(jìn)展至CHB，5 歲以后感染者進(jìn)展至CHB 的風(fēng)險(xiǎn)大大減低，僅為5%～10%[5]。由于兒童特殊性，在首次發(fā)現(xiàn)ALT 升高后不急于抗病毒治療，建議觀察半年后再考慮是否開始抗病毒治療。對(duì)處于免疫耐受期患者，可間隔3 ～6 個(gè)月檢測(cè)ALT 及HBVDNA，若ALT 升高，HBVDNA 持續(xù)陽性，則考慮抗病毒治療。對(duì)于接受免疫抑制劑、器官移植治療者等，無論ALT 處于什么水平，均建議予抗病毒治療[6]。

IFN 的作用不僅能抗病毒，還能免疫調(diào)節(jié)。根據(jù)研究結(jié)果可知，高ALT 水平、低病毒載量、小年齡患者對(duì)IFNˉα 有更好的應(yīng)答能力[7]。當(dāng)前長(zhǎng)時(shí)間對(duì)兒童實(shí)施IFN 治療的安全性還不得知，需要多次進(jìn)行臨床研究，提供醫(yī)學(xué)證據(jù)。而NAs 在限制HBVDNA 復(fù)制方面更具有優(yōu)勢(shì)，國(guó)內(nèi)外指南均推薦ETV 治療2 歲及以上患兒，患者對(duì)ETV 的耐受性良好。有報(bào)道，TDF 治療CHB 的ALT復(fù)常率及病毒學(xué)應(yīng)答率均較高，無患者產(chǎn)生耐藥性。但TDF 更易導(dǎo)致腎損傷，因此有腎功能不全的患者不建議使用TDF，應(yīng)首先考慮采用ETV 治療。因此推薦將ETV、TDF 作為滿足年齡要求的患者的一線用藥。NAs 聯(lián)合或序貫PegˉIFN 治療可獲得更高的HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg 轉(zhuǎn)陰率，因此聯(lián)合用藥值得推薦[8]。

3.妊娠期慢乙肝抗病毒治療

我國(guó)是乙肝高流行區(qū)，而我國(guó)傳播乙肝的主要途徑就是母嬰傳播，我國(guó)乙肝感染者有一半以上是因母嬰傳播而感染，所以阻斷HBV 的母嬰傳播是預(yù)防HBV 傳播的關(guān)鍵。HBV 母嬰傳播途徑包括宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染和產(chǎn)后感染。宮內(nèi)感染的發(fā)生率為2%～15%,主要發(fā)生在妊娠28 周以后。根據(jù)FDA 的妊娠藥物分級(jí)中，只有LDT 和TDF 屬于妊娠B 級(jí)藥物。目前中國(guó)CMA 抗病毒時(shí)間推薦妊娠24 ～28 周開始抗病毒治療[9],而其他指南推薦在妊娠最后3 個(gè)月開始抗病毒藥物治療。

TDF 可以減少患者HBVDNA 載量。因TDF 不易產(chǎn)生耐藥，F(xiàn)DA 將TDF 定為妊娠B 類藥物，建議首選。近年來，臨床研究證實(shí)在授孕前，孕中期，孕晚期抗病毒治療可以服用TDF,就能將垂直傳播的HBV 有效阻斷，在懷孕前、中期服藥對(duì)阻斷母嬰傳播的概率比不服用藥物的晚期孕婦服藥概率要高。[10]。有研究指出服用TDF 的孕婦較多出現(xiàn)CK 值升高，及停藥后有出現(xiàn)ALT 升高的現(xiàn)象，但無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LDT 無致畸性，致癌性，致突變性及無線粒體毒性，近年來，大量研究證明在孕晚期開始使用抗病毒藥LDT 治療，能提高ALB 水平，同時(shí)降低孕婦HBVDNA 載量。有文獻(xiàn)結(jié)果表明孕婦服用LDT 抗病毒治療以后，患者的身體會(huì)有無力與肌痛的表現(xiàn)，與對(duì)照組的CK 值比較，有明顯的升高，因此，在服用這種藥物過程中，要密切觀察CK 值，避免引發(fā)心肌炎等。

4.慢乙肝合并腎功能不全抗病毒治療

肝病患者中合并慢性腎臟病的比例高于普通人群。由干擾素引起嚴(yán)重腎功能不全的病例報(bào)道逐步引起人們的重視，腎功能不全被列為PegIFNa 治療的相對(duì)禁忌癥之一。經(jīng)長(zhǎng)期臨床研究，患者應(yīng)用TDF 或ADV 抗病毒治療可出現(xiàn)腎毒性。亦有研究發(fā)現(xiàn)部分患者服用TDF 后出現(xiàn)輕度的腎功能不全。因此不建議選用TDF 和ADV 對(duì)于腎功能不全患者抗病毒治療。

2015 年亞太肝病學(xué)會(huì)指出腎功能不全及腎移植患者抗病毒治療的一線用藥為ETV 和LDT。2017 年EASL 指南建議富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）在初治和經(jīng)治患者中都可選用，恩替卡韋為初治首選。2018 年美國(guó)肝臟病研究學(xué)會(huì)的指南指出使用TAF 或ETV 對(duì)腎功能不全或有潛在腎臟損害風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行抗病毒治療。中國(guó)2019 年最新指南推薦使用LDT、ETV 和TAF 對(duì)腎功能不全或有潛在腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行抗病毒治療。

5.小結(jié)

CHB 尤其慢乙肝特殊患者的治療仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)，使用核苷類及干擾素類這些藥物能有效抑制HBV 復(fù)制，使多數(shù)患者血清HBV DNA 檢測(cè)陰性。但這兩類藥物不能直接作用于肝內(nèi)cccDNA，因此很難實(shí)現(xiàn)HBV 感染的徹底治愈。臨床上急切需要新型抗病毒藥物上市，當(dāng)前大部分HBV 藥物還在研發(fā)階段，要想在臨床階段廣泛使用，還需要攻克眾多困難，但在各方面的努力下，一定會(huì)出現(xiàn)高效、安全的新的抗HBV 藥物。然后徹底治愈慢性乙型肝炎。