嬰兒型/先天性纖維肉瘤臨床病理分析

邢 澄 康小玲 廖燕霞 陳 娜 郜紅藝

廣東省婦幼保健院病理科，廣東省廣州市 511400

嬰兒型纖維肉瘤(Infantile fibrosarcoma，IFS)也稱為先天性纖維肉瘤(Congenital fibrosarcoma，CFS)，是一種較少見(jiàn)的兒童軟組織腫瘤，發(fā)生于5歲以下新生兒、嬰兒和幼童，常見(jiàn)于四肢遠(yuǎn)端。在組織形態(tài)學(xué)上與成人纖維肉瘤相似，生物學(xué)行為卻呈惰性經(jīng)過(guò)，局部復(fù)發(fā)率高和轉(zhuǎn)移率低，臨床預(yù)后較好。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于IFS/CFS的報(bào)道較少，以個(gè)案為主。本文通過(guò)對(duì) 3例IFS/CFS病例進(jìn)行回顧性分析，結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，旨在加強(qiáng)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2014年1月—2019年12月經(jīng)病理確診的3例IFS/CFS患兒，所有病例均有完整的臨床病史、影像學(xué)檢查、手術(shù)和病理資料?；純壕鶠槟行裕l(fā)病年齡分別為5d、2個(gè)月、11個(gè)月，腫瘤分別位于下肢、頸部和腸系膜。2例患兒以發(fā)現(xiàn)體表包塊就診，1例為腹脹伴發(fā)熱就診。

1.2 方法 標(biāo)本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4μm厚切片及染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法?？贵w包括Vimentin、CK、SMA、Desmin、Caldesmon、S-100、CD34、MyoD1、CD99、Syn、CgA、CD68、Ki-67，均購(gòu)自福州邁新公司，具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行，并設(shè)陽(yáng)性及陰性對(duì)照。

1.3 結(jié)果判讀 抗體可在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜或細(xì)胞核著色，呈棕黃色或棕褐色顆粒為陽(yáng)性。MyoD1、 Ki-67定位于細(xì)胞核，Vimentin、SMA、Desmin、Caldesmon、CK、Syn、CgA、CD68定位于細(xì)胞質(zhì)，CD99定位于細(xì)胞膜，S-100定位于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)，CD34定位于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)。Ki-67為隨機(jī)計(jì)數(shù)10個(gè)高倍鏡視野的陽(yáng)性細(xì)胞率。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 腫物邊界較清，無(wú)明顯包膜，浸潤(rùn)和壓迫周圍正常組織，切面灰白、灰紅色，呈魚肉樣，質(zhì)韌，其中1例可見(jiàn)出血及囊性變。腫物最大徑5～12cm，平均7.6cm。

2.2 鏡檢 鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈彌漫一致性生長(zhǎng)，細(xì)胞呈梭形或卵圓形，伴輕—中度異型，交叉排列成束狀或魚骨樣結(jié)構(gòu)，可見(jiàn)核分裂象(6～10/10HPF)，其中1例見(jiàn)出血、壞死。間質(zhì)血管豐富，呈血管外皮瘤樣裂隙或鹿角樣，膠原纖維少并伴淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。

2.3 免疫表型 3例腫瘤細(xì)胞彌漫表達(dá)Vimentin，CK、SMA、Desmin、Caldesmon、S-100、CD34、MyoD1、CD99、Syn、CgA、CD68均不表達(dá)，Ki-67增殖指數(shù)30%～70%。

2.4 病理診斷 3例均診斷為嬰兒型/先天性纖維肉瘤(IFS/CFS)。

2.5 治療及隨訪 3例均行腫瘤切除手術(shù)，其中1例在術(shù)后5個(gè)月局部復(fù)發(fā)，再次手術(shù)切除，隨訪至今均未見(jiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

嬰兒型/先天性纖維肉瘤(IFS/CFS)，是發(fā)生在新生兒、嬰兒和幼童的罕見(jiàn)的軟組織腫瘤，1962年由Stout首次報(bào)道。2013年第4版WHO軟組織腫瘤分類將其定義為5歲以下個(gè)體發(fā)生的纖維肉瘤。

3.1 臨床特征及分子遺傳學(xué) 回顧近年來(lái)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道IFS/CFS病例并結(jié)合本文3例病例，對(duì)IFS/CFS臨床及病理特征進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果如下：男性患兒多于女性，發(fā)病多為1歲以下患兒，占74.2%，其中包括1例30周齡胎兒。29%的患兒出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)，平均發(fā)病年齡11個(gè)月。發(fā)病部位以四肢遠(yuǎn)端最為多見(jiàn)，依次為軀干、頭頸部、四肢近端、腹膜后、膽管、腎臟、腸系膜、外陰。臨床多表現(xiàn)為局部無(wú)痛性軟組織腫塊，生長(zhǎng)迅速，可累及周圍組織或臟器，影像學(xué)檢查無(wú)特異性。腫瘤最大徑為2～30cm，平均6.89cm。IFS/CFS易局部復(fù)發(fā)，術(shù)后復(fù)發(fā)率為18.3%，極少發(fā)生轉(zhuǎn)移，僅2.2%的患兒出現(xiàn)肺及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后較好。

IFS/CFS存在t(12;15)(p13;q25)染色體易位改變，該易位可形成ETV6-NTRK3融合基因[1]。但該融合基因并非特異性，約在87.2%患者中有表達(dá)[2]，且類似染色體改變也存在于先天性中胚層腎瘤，故不能單獨(dú)作為IFS的診斷指標(biāo)。近期也有報(bào)道兩種疾病同時(shí)出現(xiàn)的罕見(jiàn)病例[3]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)IFS/CFS可有染色體8、11、17、20號(hào)的增加和t(12；15；19)的易位改變[4]，具體機(jī)制還未明確。

3.2 病理特征 IFS/CFS肉眼觀腫瘤無(wú)明顯包膜，邊界不清，浸潤(rùn)和壓迫周圍正常組織，切面灰白色、實(shí)性，呈魚肉樣，伴不同程度的出血、壞死、囊性變及黏液樣變。

鏡下觀察見(jiàn)腫瘤由形態(tài)較一致的梭形或卵圓形細(xì)胞構(gòu)成，瘤細(xì)胞交叉排列成呈束狀或魚骨樣，異型性不明顯，核分裂象多見(jiàn)。部分區(qū)域細(xì)胞密集，間質(zhì)存在數(shù)量不等的膠原纖維，部分區(qū)域細(xì)胞稀疏，伴黏液樣變，部分病例可見(jiàn)出血及壞死。間質(zhì)血管豐富，呈血管外皮瘤樣裂隙或鹿角樣，伴淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤(rùn)。瘤組織可侵犯周圍脂肪及橫紋肌組織。

免疫組化檢測(cè)無(wú)特異性，瘤細(xì)胞通常表達(dá)Vimentin，部分病例可局灶表達(dá)肌源性標(biāo)志SMA和MSA，幾乎不表達(dá) Desmin、CD34、Myoglobin、MyoD1、S-100和FⅧ因子。

3.3 診斷與鑒別診斷 IFS/CFS主要的診斷依據(jù)包括患者的年齡、腫瘤發(fā)生部位及組織學(xué)特點(diǎn)，難以鑒別時(shí)可借助免疫組化和分子遺傳學(xué)檢測(cè)。需與以下疾病進(jìn)行鑒別：(1)纖維瘤?。憾吣[瘤細(xì)胞均呈梭形，侵犯周圍軟組織并伴有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，但纖維瘤病細(xì)胞密度較低，無(wú)異型性，核分裂象少見(jiàn)，罕見(jiàn)出血、壞死。遺傳學(xué)檢測(cè)IFS/CFS會(huì)出現(xiàn)染色體易位改變。(2)梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤：二者均發(fā)生于兒童，但梭形細(xì)胞橫紋肌肉瘤最常見(jiàn)發(fā)病部位為附睪，并且鏡下可見(jiàn)散在胞漿明顯嗜酸性的橫紋肌母細(xì)胞，免疫組化表達(dá)myoD1和myogenin。(3)單相型滑膜肉瘤：二者均可發(fā)生于兒童，組織形態(tài)學(xué)也有重合，但單相型滑膜肉瘤免疫組化表達(dá)AE1/AE3、Cam5.2和EMA，RT-PCR或FISH可檢測(cè)出SYT-SSX融合基因。(4)成人型纖維肉瘤：兩者組織形態(tài)及免疫組化難以區(qū)分，IFS/CFS間質(zhì)可見(jiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，鑒別重點(diǎn)在年齡及遺傳學(xué)檢測(cè)。

3.4 治療與預(yù)后 IFS/CFS的治療方案以早期手術(shù)擴(kuò)大切除腫物為主，術(shù)前可輔助化療使腫瘤縮小，利于完整切除[5]。針對(duì)ETV6-NTRK3基因融合陽(yáng)性且不能完全切除的病例，已有多項(xiàng)研究表明應(yīng)用Larotrectinib可獲得較好的療效[6]。放療因其可影響嬰幼兒骨骺板生長(zhǎng)發(fā)育，不作為推薦治療方法。截肢手術(shù)對(duì)兒童成長(zhǎng)心理影響巨大，亦不推薦。由于IFS/CFS惰性的生物學(xué)行為，腫瘤極少出現(xiàn)轉(zhuǎn)移但可局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)者可再次切除達(dá)到治愈，總體預(yù)后較好，5年生存率為84%～93%[7]。