免疫功能正常者肺諾卡菌感染并支氣管擴張1例

韓文雅 魏登軍 劉群翔 余亞麗,2 王梅芳

肺諾卡菌感染多發(fā)生于免疫功能低下或免疫功能缺陷及肺部有結構性病變的患者，免疫功能正常者肺諾卡菌感染的病例報道甚少，且此類患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易出現(xiàn)漏診、誤診。現(xiàn)對2020年1月十堰市太和醫(yī)院收治的一例免疫功能正常者肺諾卡菌感染并支氣管擴張的患者臨床資料進行分析，并結合近年來國內(nèi)外報道的相關文獻進行復習，提高醫(yī)務人員對肺諾卡菌感染的認識，以減少誤診，避免延誤診療，降低該病的死亡率。

臨床資料

女性患者，49歲，因“反復咳嗽、咳痰半年。”于2020年1月2日入院，患者半年來反復出現(xiàn)咳嗽、咳痰，為少量黃痰，病初伴有低熱，病程中無咯血、無盜汗，伴有乏力、全身不適，輕微胸悶，活動后明顯，起病以來，精神欠佳，食欲、睡眠尚可，大、小便無異常。體力、體重無明顯改變。否認“肝炎，結核，高血壓、糖尿病、心臟病”病史，患者每年定期體檢，胸部CT未見異常。入院查體：體溫：36℃，脈搏：72次/分，呼吸：20次/分，血壓：132/68 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)，氧飽和度：97%(未吸氧)。神志清楚，正力體型，體檢合作。全身皮膚黏膜無黃染、出血點，淺表淋巴結未觸及腫大，口唇無紫紺。頸軟，氣管居中，甲狀腺無腫大。雙側胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，無明顯干濕性啰音。心界不大，心律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛無反跳痛，肝脾肋下未及。雙下肢無壓陷性水腫。雙側腱反射存在、對稱，巴賓斯基征陰性，布氏征、克氏征陰性。患者于2019年6月13日(圖1a)來我院門診行肺部SCT提示“支氣管擴張合并感染”，使用阿米卡星、阿莫西林克拉維酸鉀抗感染治療后，發(fā)熱及乏力癥狀明顯減輕，于2019年8月27日(圖1b)復查肺部SCT提示肺部感染病灶較前有所吸收，后因尿常規(guī)出現(xiàn)隱血而改服用左氧氟沙星片、福多司坦片鞏固治療，但患者咳嗽、咳痰癥狀時有反復，病程中時有胸悶，分別于2019年9月16日(圖2a)、2019年10月26日(圖2b)復查肺部SCT示感染病灶未見進一步吸收，2020年1月2日(圖3a)再次來我院門診，查胸部CT示：雙側支氣管擴張并散在感染性病變，大致同前，門診遂以“支氣管擴張合并感染”收住院治療。入院后完善血常規(guī)、肝腎功能、尿液分析、電解質、凝血功能、BNP、結核抗體、大便常規(guī)、自身免疫抗體譜、腫瘤標志物均未見明顯異常，血G試驗和GM試驗均為陰性，呼吸道病毒抗體：肺炎衣原體抗體IgM陽性，流感病毒IgM陽性；痰涂片見少量革蘭陽性球菌及少量革蘭陰性桿菌，痰培養(yǎng)未找到抗酸桿菌，偶見革蘭陽性球菌，未見真菌孢子。心電圖示：1)竇性心律； 2)正常心電圖。支氣管鏡檢查示：支氣管炎癥改變。灌洗液脫落細胞學：散在鱗狀上皮細胞及少量慢性炎細胞。灌洗液GM試驗：陰性。灌洗液涂片：少量革蘭陰性桿菌。灌洗液培養(yǎng)：無細菌生長。

圖1 使用阿米卡星前2019年6月13日(圖1a)：雙側支氣管擴張并散在感染性病變；聯(lián)合使用阿莫西林克拉維酸鉀和阿米卡星后2019年8月27日(圖1b)：雙側支氣管擴張并散在感染性病變較前吸收

圖2 服用左氧氟沙星片及福多司坦鞏固治療期間隨訪，2019年9月16日(圖2a)、 2019年10月26日(圖2b)：雙肺支氣管擴張病灶較前無明顯吸收

患者于院外長時間規(guī)律抗感染治療，但支氣管擴張伴感染病灶未見吸收，需考慮是否合并非典型病原菌感染，故送檢支氣管鏡灌洗液病原學二代基因測序技術(NGS)檢查。入院后予以頭孢曲松他唑巴坦針、阿奇霉素膠囊口服行經(jīng)驗性抗感染治療，2020年1月7日支氣管鏡灌洗液檢查NGS示：蓋爾森基興諾卡菌檢出序列數(shù)840。明確為諾卡菌感染后，2020年1月7日予以患者口服復方磺胺甲噁唑(0.48 g/片，1次2片，1天3次，總療程6個月)，服藥期間，分別于2020年3月31日,2020年6月30日(圖3b)隨訪復查CT，患者肺部病灶較前吸收好轉，臨床癥狀完全緩解。

圖3 復方磺胺甲噁唑治療前2020年1月2日(圖3a)，規(guī)律治療6個月后2020年6月30日(圖3b)，可見雙肺感染病灶吸收良好

討 論

諾卡菌是一種廣泛存在于自然界中的需氧型革蘭氏陽性細菌，常見的致病諾卡菌菌種，有星形諾卡菌、鼻疽諾卡菌、巴西諾卡菌、豚鼠耳炎諾卡菌，我國最常見的諾卡菌致病菌種為星形諾卡菌和巴西諾卡菌[1-2]，但有文獻報道，在我國寧夏地區(qū)諾卡菌感染的患者中，蓋爾森基興諾卡菌是最常見的[3]。諾卡菌可經(jīng)呼吸道、消化道、皮膚外傷等方式進入人體，引起相應部位的病變，最常見的原發(fā)感染部位是肺部[3-4]，肺諾卡菌病約有85%是由星形諾卡菌引起[5]，在免疫功能嚴重低下的患者中，原發(fā)肺部感染可通過血行或淋巴擴散，導致播散性諾卡菌病。肺部播散可表現(xiàn)為菌血癥、膿胸、腦膿腫、心包炎、滑膜炎和軟組織感染，也可通過傷口引起局部膿腫[1, 6]。諾卡菌感染病例相對來說較少見，但近年來我國諾卡菌感染發(fā)病率有逐年增多趨勢，常見于免疫功能低下者，如長期使用糖皮質激素或免疫抑制劑、患有獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、器官移植受體、淋巴瘤[7]，但也可見于免疫功能正常者，有學者提出慢性阻塞性肺疾病和支氣管擴張是諾卡菌感染或定植于呼吸道的兩大重要危險因素[8-9]，故在面對長期使用糖皮質激素治療的慢性阻塞性肺疾病或有結構性肺疾病的患者時，應警惕合并諾卡菌感染。本例患者既往體健，體檢胸部CT未見明顯異常，此次就診胸部CT示支氣管擴張病變。T.Fujita等學者[10]認為免疫功能正常者的肺諾卡菌病可因諾卡菌粘附在支氣管上皮，引起炎性細胞浸潤并形成小葉中心性結節(jié)，或破壞支氣管壁導致支氣管擴張，該患者的支氣管擴張表現(xiàn)是否為諾卡菌感染所致，值得思考。

肺諾卡菌感染的患者常表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、胸悶、胸痛、咯血等，其中以咳嗽、咳痰、發(fā)熱多見，這些臨床表現(xiàn)在免疫功能正常或免疫功能低下的患者身上均可出現(xiàn)，無明顯特異性[10-11]，胸部CT檢查可表現(xiàn)為磨玻璃影、結節(jié)、肺實變、空洞、胸腔積液、彌漫性斑片狀影等。在患有肺諾卡菌病的免疫功能正常的患者中，胸部CT主要以磨玻璃影、肺實變、結節(jié)為主，而空洞較少見，常伴有支氣管擴張、管壁增厚[12-13]。本例患者免疫功能正常，臨床表現(xiàn)以咳嗽、咳痰為主，胸部CT示：雙側支氣管擴張并散在感染性病變，與文獻報道一致。該病臨床表現(xiàn)及胸部CT表現(xiàn)多種多樣，均無明顯特異性，導致診斷的難度大大增加，該病易被誤診為結核、非結核分枝桿菌感染、細菌性肺炎、肺部真菌病、肺部惡性腫瘤等，治療時機上的延誤，會導致患者預后差、死亡風險增加[14]。

諾卡菌感染確診依賴于從血液、痰液、灌洗液、胸腔積液、腦脊液及其他病理組織等分離出諾卡菌，培養(yǎng)諾卡菌的周期最快不超過24h,但大多數(shù)諾卡菌生長緩慢，通常需要培養(yǎng)2周左右[15]。因此，為降低該病的漏診率，對于高度懷疑諾卡菌感染的人群，可考慮先進行弱抗酸染色并適當延長實驗室培養(yǎng)時間，同時，盡早完善支氣管鏡檢查及灌洗液NGS檢測。本例患者是通過支氣管肺泡灌洗液送檢NGS，檢測出致病菌為蓋爾森基興諾卡菌檢出序列840確診的，從采樣到確診共耗時3d，為患者早診斷、早治療提供了強有力的證據(jù)。有文獻報道諾卡菌感染患者中，有部分患者相應感染部位的標本涂片及培養(yǎng)均未找到病原菌，最終行NGS檢測才得以確診并得到及時治療，降低了患者的死亡風險[16-17]。故相比傳統(tǒng)的實驗室培養(yǎng)分離諾卡菌屬，NGS技術有更加準確、快速、全面的特點，對降低該疾病漏診率及早期診斷具有重要意義。

諾卡菌感染的治療一般首選磺胺類藥，諾卡菌對氨基糖苷類、部分頭孢菌素類、碳青霉烯類和喹諾酮類藥物也敏感[18]。近年來磺胺類藥耐藥率逐漸升高，故主張參照藥敏試驗聯(lián)合用藥。利奈唑胺幾乎對所有的諾卡菌敏感[19]，有潛力成為首選藥物。本例患者最初使用阿米卡星抗感染治療，病灶較前吸收，但停藥后患者病情仍有反復，提示阿米卡星對抗諾卡菌感染治療有效，但無法達到殺滅諾卡菌的作用。該患者最終經(jīng)支氣管肺泡灌洗液NGS檢測明確為蓋爾森基興諾卡菌感染，予以復方磺胺甲噁唑口服每日3次，每次2片，總療程為6個月，在此治療過程中，動態(tài)復查患者胸部CT，可見肺部感染灶逐漸吸收好轉，臨床癥狀完全緩解。有學者指出對于大多數(shù)諾卡菌感染患者，6個月的療程是足夠的，但對于諾卡菌顱內(nèi)感染及播散型諾卡菌感染的患者，應適當延長治療時間[20]，故在治療過程中按時隨訪，動態(tài)觀察患者病情變化，對于把握療程長短是必要的。

在臨床診療過程中，肺諾卡菌感染少見，且大多發(fā)生于免疫功能低下的人群，但本例患者免疫功能正常，因此，對于免疫功能正常但常規(guī)抗感染效果不佳的患者也應警惕諾卡菌感染。該病臨床表現(xiàn)及影像學表現(xiàn)無明顯特異性，給臨床診斷增加了難度，對于高度懷疑諾卡菌感染的患者，可適當延長實驗室培養(yǎng)時間并盡早完善支氣管鏡檢查及肺泡灌洗液送檢NGS，可有效避免漏診、誤診，提高診斷水平，降低死亡率，指導精準治療。同時，對于已確診的肺諾卡菌感染的患者，在治療過程中應該定期隨訪觀察患者感染吸收情況及臨床表現(xiàn)好轉情況，充分保證治療足療程，防止感染遷延不愈，形成播散性感染使患者病情加重而死亡。