劉朝曦 張一瑋 有慧 馮逢

帕金森疊加綜合征（Parkinsonism-plus syndrome,PPS）是一組慢性進行性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)以進展的帕金森癥狀和神經(jīng)功能障礙為特征，因臨床癥狀與帕金森?。≒arkinson’s disease,PD）相重疊而得名。常見的PPS包括進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP）、多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy,MSA）、路易體癡呆（dementia with Lewy bodies,DLB）及皮質基底節(jié)變性（corticobasal degeneration，CBD）[1]。在PPS早期，尤其是PSP及帕金森變異型多系統(tǒng)萎縮（Parkinson variant of multiple system atrophy,MSA-P）的癥狀通常與PD的癥狀相重疊，易造成臨床診斷困難，而且常規(guī)抗PD藥物對其療效欠佳，因此早期診斷及預后判斷具有重要的臨床意義。

近十幾年來，MRI在神經(jīng)影像學方面發(fā)展迅速，除T1WI、T2WI等結構MRI序列外，擴散成像、磁敏感成像、灌注成像以及基于血氧水平依賴（blood oxygen level dependent,BOLD）的功能MRI（functional MRI,fMRI）序列也逐漸應用于PD及PPS的基礎研究和臨床診斷[2-3]。通過多模態(tài)MRI數(shù)據(jù)分析可確定PD和PPS的影像標志物，從而有利于兩者的診斷與鑒別，并預測疾病進展。

1 結構MRI的應用

結構MRI包括常規(guī)的二維T1WI、T2WI序列以及三維T1加權MRI（3D T1MRI）序列，這些序列有助于從結構形態(tài)學方面對PD及PPS進行診斷和鑒別診斷。PPS病人局部腦結構具有某些特征性形態(tài)學表現(xiàn)，如在PSP病人的正中矢狀面3D T1MRI上可見“蜂鳥征”，橫斷面T2WI上可見“牽牛花征”[4]；又如在1.5 T T2WI上可見MSA-P病人的殼核“裂隙征”[5]。此外，PPS病人常出現(xiàn)區(qū)域性腦萎縮，如MSA-P病人常見殼核萎縮[6]，PSP病人常見中腦及小腦萎縮[7]，而PD病人無明顯腦區(qū)體積改變。在3D T1MRI上采用基于體素的形態(tài)學測量（vo xel-based morphometry，VBM）方法可獲得腦區(qū)體積，從而有助于以上疾病的鑒別。除了VBM外，對3D T1MRI原始圖像進行矢狀面及冠狀面重建，經(jīng)人工測量可獲得中腦萎縮量化指標，包括中腦短軸寬度（midbrain width,MW）、中腦短軸/腦橋短軸比值（midbrain/pons,M/P）、MR帕金森指數(shù)（magnetic resonance Parkinsonism index，MRPI）。Massey等[8]研究發(fā)現(xiàn)當MW和M/P的臨界值分別為9.35 mm及0.52時，即MW＜9.35 mm或M/P＜0.52時，診斷PSP的敏感度均為100%。PSP病人的MRPI顯著高于PD病人、MSA-P病人以及正常對照人群；將MRPI臨界值設為13.55時，即MRPI＜13.55時診斷PSP的敏感度及特異度均可達100%[9]。因此，T1WI、T2WI結合3D T1MRI及其后處理可提供腦結構形態(tài)學定性及定量的信息，有助于建立PSP、MSA-P及PD各自特征性腦結構形態(tài)學改變模式，進而作為影像標志物用于以上疾病的鑒別診斷及疾病進展預測。

2 功能MRI的應用

2.1 磁敏感成像 磁敏感成像主要包括磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）及定量磁化率圖（quantitative susceptibility mapping，QSM），兩者都是基于組織間磁化率差異成像。不同點在于SWI可同時獲得相位圖和幅度圖2組原始圖像，將2組圖像相結合有利于定性發(fā)現(xiàn)不同組織間的磁化率差異；而QSM是利用相位信息成像，可定量反映組織的磁化率。SWI及QSM均對鐵沉積敏感，常用于神經(jīng)退行性疾病腦內鐵沉積的研究。

SWI用于PD及PPS鑒別診斷的研究結論不一，其原因可能在于研究的部位不同，研究較多的是黑質鐵沉積。PD早期（運動癥狀出現(xiàn)前）黑質致密部的60%～80%多巴胺能神經(jīng)元變性、消失，黑質萎縮伴鐵沉積，因此在SWI上表現(xiàn)為黑質小體-1高信號消失，即“燕尾征”消失[10]。研究[11-12]發(fā)現(xiàn)SWI上“燕尾征”消失是PD的特征性改變，可用于鑒別PD及PPS；但也有研究[13-14]發(fā)現(xiàn)SWI序列上“燕尾征”的消失并非鑒別PD和PPS的特異性指征。這些研究樣本量均較小，故“燕尾征”消失能否作為特異性影像標志物還需要更大樣本量的研究去證實。除了黑質鐵沉積外，Yoon等[15]比較了PD與MSA-P病人殼核SWI信號，發(fā)現(xiàn)MSA-P病人殼核后部信號明顯低于PD病人，這可能是MSA-P病人殼核背外側鐵蛋白丟失、鐵沉積所致，由此認為SWI可能有利于PD與MSA-P的鑒別。因此，SWI序列用于PD及PPS的鑒別診斷價值需進一步探討。

QSM可準確定量腦組織中的鐵沉積量[16]。Sj?str?m等[17]采用QSM序列研究發(fā)現(xiàn)，PD、MSA-P及PSP病人皮質下深部核團的磁化率均高于正常對照組，且PSP病人的紅核和蒼白球的磁化率顯著高于PD及MSA-P病人，而MSA-P病人殼核磁化率顯著高于PD病人。該研究發(fā)現(xiàn)紅核的磁化率用于鑒別PD及PPS時具有較高的效能。此外，Azuma等[18]將QSM結合常規(guī)MRI序列用于PD及PSP病人，發(fā)現(xiàn)當蒼白球磁化率為244ppb（ppb表示10-9）且中腦面積為74 mm2時，可鑒別PSP與PD病人。因此，QSM可作為鑒別PD和PPS的影像學標志物。

2.2 擴散成像 擴散成像主要包括擴散加權成像（DWI）、擴散張量成像（DTI）以及神經(jīng)突方向離散度與密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI）。

DWI通過檢測組織中水分子擴散狀態(tài)（自由度及方向），反映組織微觀結構特點及其變化。DWI中的表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient,ADC）可較為敏感地鑒別MSA-P、PSP及PD。Paviour等[19]測量了小腦中腳、橋腦及深部核團的ADC值，發(fā)現(xiàn)在MSA-P病人中，小腦中腳及橋腦的ADC顯著高于PD及PSP組，且以小腦中腳的ADC值鑒別MSA-P與PSP時，其敏感度為91%、特異度為84%。此外，Nicoletti等[20]測量了PSP、PD和MSA-P病人的小腦上腳ADC值，發(fā)現(xiàn)PSP病人小腦上腳的ADC顯著高于PD及MSA-P組，將其用于鑒別PSP及PD的敏感度及特異度均達到100%。

DTI反映了大腦白質纖維束中水分子擴散的方向依賴特性，其各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）和纖維束數(shù)目可作為影像學標志物用于PD及PPS的鑒別診斷及預測疾病進展。一些研究者[21-22]通過分析FA圖發(fā)現(xiàn)，MSA-P的初級運動皮質和PSP的初級運動皮質、輔助運動區(qū)的FA降低，MSA-P小腦中腳的FA顯著低于PSP和正常對照組，且與病人的共濟失調嚴重程度呈負相關。Beliveau等[23]采用DTI纖維示蹤技術發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，MSA-P和PSP的皮質脊髓束纖維數(shù)量減少；小腦中腳及殼核纖維束用于鑒別MSA-P及PD具有較高的特異度及敏感度。

NODDI是一種能夠區(qū)分細胞內、細胞外和腦脊液等3種微環(huán)境的MRI技術，對神經(jīng)突起密度及突起取向分散度有著很高的診斷特異性及敏感性。NODDI主要采用4個參數(shù)評估微觀結構，包括：①神經(jīng)突內體積分數(shù)（intr a-neurite volume fraction,V in），反映神經(jīng)密度；②方向離散度指數(shù)（orientation dispersion index,ODI），量化突起的方向變化；③程度參數(shù)（k），衡量方向分散程度；④各向同性間隔的體積分數(shù)（volume fraction of the isotropic compartment,Viso），反映自由水的擴散運動。Kamagata等[24]通過NODDI研究發(fā)現(xiàn)，PD病人可出現(xiàn)黑質致密部神經(jīng)元的樹突長度縮短和棘突缺失現(xiàn)象，此點與病理發(fā)現(xiàn)一致。Mitchell等[25]研究發(fā)現(xiàn)PD病人黑質致密部和殼核的Vin和ODI與疾病嚴重程度呈明顯負相關。此外，小腦中腳及殼核的Vin和蒼白球的ODI用于鑒別PD及PPS時，曲線下面積（AUC）可達0.945，敏感度為92%，特異度為93%。因此，NODDI中上述參數(shù)可作為PD及PPS的影像學標志物用于鑒別診斷。

2.3 灌注成像 灌注成像可以反映組織內的微血管分布及血流灌注信息，主要包括動脈自旋標記成像（arterial spin labeling,ASL）和動態(tài)磁敏感增強成像（dynamic susceptibility contrast，DSC）。ASL以動脈血中的水分子作為內源性示蹤劑，而DSC需要向體內注入外源性對比劑，2種技術均可定量分析腦組織血流灌注。PD病人早期就存在多巴胺能、膽堿能、去甲腎上腺素能和色氨酸能等多種神經(jīng)通路改變，可以觀察到廣泛的皮質下低灌注[26]；而且早期PD病人與中晚期PD病人相對腦血流量（relative cerebral blood flow，CBF）模式不同，因此灌注成像可用于監(jiān)測PD病人疾病進展過程中CBF的動態(tài)變化。Melzer等[27]采用ASL和主成分分析方法建立了PD特征性灌注網(wǎng)絡，結果顯示，PD病人頂枕葉、楔葉、楔前葉和額中回CBF顯著減低，而額葉、顳葉、丘腦及尾狀核CBF減低的程度較??；雙側蒼白球、殼核、前扣帶和中央前、后回(主要感覺運動和輔助運動皮質)的CBF未見明顯減低。Cheng等[28]采用ASL探討PD與PPS病人CBF的空間差異，結果發(fā)現(xiàn)與PD組相比，PPS組左側額中回、左側三角額下回、左側尾狀核、左側輔助運動區(qū)及右側丘腦CBF值均顯著減低，且均低于正常對照組；其中左側尾狀核、左側輔助運動區(qū)及右側丘腦CBF對PD和PPS病人具有中度至高度的鑒別能力。因此，CBF可作為PD及PPS的鑒別診斷的影像學標志物。Brusa等[29]采用DSC-MRI研究PD病人，發(fā)現(xiàn)PD病人雙側基底節(jié)區(qū)CBF明顯不對稱，這與PD偏側發(fā)病的病理相一致。然而，目前DSC用于PD及PPS的研究還相對較少，因此DSC在PD及PPS的鑒別診斷和疾病進展預測中的價值還需要進一步探索。

2.4 靜息態(tài)fMRI（resting state fMRI，rs-fMRI） 正常人腦在靜息狀態(tài)下依然存在有規(guī)律的功能活動網(wǎng)絡，病理狀態(tài)下的腦功能活動及網(wǎng)絡則會發(fā)生變化?；贐OLD的rs-fMRI可反映各腦區(qū)神經(jīng)元的自發(fā)活動，評估腦區(qū)間“功能性”連接和大腦網(wǎng)絡完整性。有關PD的rs-fMRI研究表明，PD病人存在多種網(wǎng)絡異常改變，如默認網(wǎng)絡、感覺運動網(wǎng)絡和突出網(wǎng)絡等[30-32]。此外輔助運動區(qū)、紋狀體-皮質及下丘腦-運動皮質等腦區(qū)間的功能連接性亦發(fā)生異常改變。PSP病人中存在以齒狀核丘腦束及前運動皮質的后連接為中心的功能連接異常改變[33]。MSA-P病人中默認網(wǎng)絡及感覺運動網(wǎng)絡連通性發(fā)生改變[34]。與MSA-P相比，PD病人小腦齒狀核與后扣帶回及頂下葉的功能連接性減弱[35]。PSP和PD病人基底節(jié)和皮質運動區(qū)域腦功能活動均減低，但PSP的腦活動比PD的減低更顯著[36]。因此rs-fMRI提供的腦區(qū)功能連接及腦網(wǎng)絡可作為影像學標志物，用于PPS及PD的鑒別診斷。

2.5 腦影像數(shù)據(jù)的多模態(tài)融合 近年來，機器學習多模態(tài)數(shù)據(jù)分析逐漸用于PD及PPS疾病研究中，且在PD、PSP及MSA-P的鑒別診斷方面具有很好的效能。Chougar等[37]將13個大腦區(qū)域的體積和DTI指標作為輸入層，采用有監(jiān)督的機器學習算法對PD、PSP及MSA-P進行了準確的預測分類。Kiryu等[38]采用基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（convolutional neural network,CNN）的深度學習方法分析正中矢狀面3D T1MRI影像，對PD、PSP、MSA-P及正常對照鑒別診斷的準確度分別為96.8%、93.7%、95.2%和98.4%。此外，基于神經(jīng)網(wǎng)絡的深度學習，通過融合VBM及MR波譜成像可在MSA-P與PD的早期階段進行鑒別[39]。因此，人工智能多模態(tài)影像在PD及PPS的診斷及預測研究中有較好的應用前景。

綜上所述，綜合多模態(tài)MRI可以發(fā)現(xiàn)腦區(qū)灰質體積改變、白質纖維束完整性改變，局部腦區(qū)的鐵沉積、血流灌注及功能連接等的異常改變，提供多方面信息，有助于明確PD及PPS的早期診斷指標并進一步預測疾病發(fā)展，進而幫助臨床針對性設計治療方案、判斷預后。因此，多模態(tài)MRI在PD及PPS的應用中具有非常重要的意義。目前對同一批病人同時應用以上多模態(tài)MRI以及定時隨訪的研究相對較少，未來需要更多這方面的研究以提高PD及PPS的鑒別診斷和疾病進展預測的效能。