新生兒腸道病毒感染診療與預(yù)防專家共識

中國醫(yī)師協(xié)會新生兒科醫(yī)師分會感染預(yù)防與控制專業(yè)委員會

腸道病毒是一種主要通過糞-口途徑傳播的病毒，包括柯薩奇病毒A組和B 組、埃可病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒，以及新分離的腸道病毒68～71型等。腸道病毒感染（enterovirus infection，EI）在溫帶地區(qū)夏季和秋季發(fā)生率較高[1]，在熱帶地區(qū)全年均會流行。EI 最常見于嬰幼兒，具有傳染性。新生兒EI的危害主要在于其易引發(fā)醫(yī)院感染暴發(fā)流行，病情復(fù)雜高危，難預(yù)見、難控制，可發(fā)展為新生兒敗血癥、急性重型肝炎、心肌炎等，進而威脅患兒生命。如何預(yù)防新生兒醫(yī)院EI及其暴發(fā)流行是產(chǎn)科和新生兒科醫(yī)務(wù)人員面臨的嚴峻挑戰(zhàn)。為進一步規(guī)范和加強新生兒病房EI臨床診治工作，減少重癥EI 發(fā)生，降低病死率，在廣泛閱讀相關(guān)文獻并經(jīng)業(yè)內(nèi)專家討論的基礎(chǔ)上制定本專家建議。

1 流行病學

EI 在世界范圍傳播很廣，引起流行及散發(fā)病例，一年四季均可發(fā)病，但以夏秋季為多。1 歲以內(nèi)的嬰兒EI 發(fā)生率較兒童及成人明顯增高。研究顯示，因發(fā)熱入院的嬰兒除細菌性膿毒癥外，有47%～63%為EI[2-3]。但一般新生兒病房不進行常規(guī)病毒檢測或者難以獲得實驗室確認的病毒感染證據(jù)，加之新生兒EI感染引起的臨床癥狀或體征與其他疾病的表現(xiàn)相重疊，所以新生兒醫(yī)院EI的發(fā)生率可能會被低估[4]。我國對新生兒病房EI的流行病學研究較少，但有新生兒醫(yī)院EI 暴發(fā)性事件的報道，如2019 年5—6 月，廣東兩家醫(yī)院的新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）先后發(fā)生?？刹《?1 感染暴發(fā)事件，共有26 例感染，7 例死亡；2019年7月，某婦幼保健院新生兒醫(yī)院EI暴發(fā)事件，共發(fā)生感染病例6例，全部治愈出院[5]。

1.1 傳染源與傳播途徑

有癥狀的患者及潛伏期無癥狀或隱性感染者是EI重要的傳染源。腸道病毒主要在人與人之間通過接觸傳播，此種傳播途徑可通過污染水源、食物直接傳播或經(jīng)手及污染物間接傳播。部分腸道病毒，特別是柯薩奇A及腸道病毒D68,以呼吸道傳播為主要傳播途徑[6-7]。

1.1.1 圍生期母-嬰垂直傳播 圍生期母-嬰垂直傳播即宮內(nèi)、產(chǎn)時傳播給胎兒。腸道病毒可通過胎盤血行傳播、胎兒吸入或吞咽羊水中病毒顆粒傳給胎兒造成宮內(nèi)感染。此種傳播造成新生兒EI并不常見，多為個案報道[8-10]，但垂直傳播是新生兒醫(yī)院EI暴發(fā)的主要來源，需要引起重視。產(chǎn)時感染為新生兒圍生期EI的主要途徑[11-12]，是通過新生兒分娩時暴露于母親具有感染性的生殖道分泌物、羊水、血液和糞便而引起感染。

1.1.2 生后水平傳播 通過接觸感染的家人或醫(yī)院感染造成新生兒EI。新生兒因生后家庭密切接觸而感染比較常見[13],因社區(qū)EI暴發(fā)導(dǎo)致感染也有發(fā)生[14]。在住院嬰兒中，主要傳播方式是接觸傳播，通過受污染的設(shè)備和/或污染物經(jīng)工作人員的手造成在嬰兒室、新生兒病房及NICU 快速傳播，是造成醫(yī)院EI 暴發(fā)最主要的原因。

1.2 易感人群與高危因素

新生兒是EI的易感人群，圍生期EI的易感性主要是由于宿主免疫功能不成熟，高危因素包括男嬰（發(fā)病率超過女嬰約50%）、社會經(jīng)濟地位低下、缺乏母乳喂養(yǎng)和母源性抗體。

2 生物學特性

人腸道病毒屬于RNA 病毒類微小核糖核酸病毒科的腸道病毒屬。傳統(tǒng)的生物學分類根據(jù)宿主范圍和致病可能性的差異，將其分為脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒A組和B組、?？刹《竞?968年以來新發(fā)現(xiàn)的腸道病毒型[15]。傳統(tǒng)的生物學分類方法有一定的局限性，近年來采用分子學分型方法，根據(jù)腸道病毒生物學及遺傳特征將其分為A、B、C、D共4組[16]，現(xiàn)已知的腸道病毒血清型已超過100種。美國國家腸道病毒監(jiān)測系統(tǒng)（National Enterovirus Surveillance System,NESS）資料顯示2009—2013 年間造成EI 最常見的腸道病毒為CVA 6，其次為EV 11、E 18、CVA 9 和CVB4。其中CVA6 是2011—2012年嚴重手足口病流行時最主要的腸道病毒型，在新生兒中最常見的血清型則為?？刹《?1、CVB、CVB 5、埃可病毒6、埃可病毒9及CVB4[17]。

3 發(fā)病機制及病理改變

腸道病毒侵入呼吸道及消化道，在咽部及胃腸道細胞內(nèi)定植并復(fù)制，感染后1天內(nèi)播散至局部淋巴結(jié)，3～4天后進入血液形成病毒血癥侵入繼發(fā)部位，如心肌、腦、腦膜，在這些部位復(fù)制并出現(xiàn)臨床癥狀。新生兒易發(fā)生EI且病情較重，可能與新生兒的某些臟器對病毒的易感性較年長兒高，以及新生兒的免疫應(yīng)答不足以抑制病毒的復(fù)制有關(guān)，故病變廣泛而嚴重。EI 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心、肺、腎、脾、淋巴結(jié)可表現(xiàn)為局灶性壞死及急性炎癥反應(yīng)。

4 臨床表現(xiàn)

腸道病毒偶可通過胎盤傳染胎兒，孕早期宮內(nèi)EI可致畸形，常見泌尿生殖道畸形，消化道畸形，心血管畸形(以法洛四聯(lián)癥為多見)及肺發(fā)育不良[8]。孕中晚期EI 可導(dǎo)致新生兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肺臟、肝臟等損傷。

EI潛伏期約為3～6天，但急性出血性結(jié)膜炎的潛伏期為24～72小時。分娩前EI由于母體抗體未能及時通過胎盤輸給胎兒，其缺乏被動性保護抗體，故產(chǎn)前垂直傳播EI比水平傳播病情重，多于生后數(shù)小時內(nèi)即出現(xiàn)癥狀。母親常在產(chǎn)前幾天有病毒感染病史，如發(fā)熱、腹痛及腹瀉等。

不同血清型腸道病毒侵犯的臟器有所不同，埃可病毒感染以神經(jīng)系統(tǒng)、消化道和呼吸道癥狀多見；柯薩奇B組病毒感染以心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和肝損傷為多見。

4.1 輕癥EI

多數(shù)患兒無臨床表現(xiàn)或癥狀輕微，主要表現(xiàn)為發(fā)熱，但也可表現(xiàn)為低體溫。其他癥狀有納差、嗜睡、腹瀉、嘔吐、腹脹、皮膚蒼白、黃疸、肝脾大、呼吸道癥狀及呼吸暫停等。輕癥病例發(fā)熱多在2～4天內(nèi)，其他癥狀在7天左右緩解。

4.2 重癥EI

常見的重癥EI臨床癥候群有3種。

4.2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 主要為病毒性腦膜炎，也可造成彌漫性或局灶性腦炎、腦膜腦炎或急性弛緩性脊髓炎[18]。1歲內(nèi)嬰兒的病毒性腦膜炎超過90% 由腸道病毒引起，特別是柯薩奇及?？刹《驹趦?nèi)的B組腸道病毒[19]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)EI臨床可無任何表現(xiàn)，或僅有非特異性低至中度發(fā)熱，但腰椎穿刺可有腦脊液常規(guī)生化改變；少數(shù)重癥腦膜炎表現(xiàn)有極度嗜睡、抽搐、偏癱、遲緩性麻痹和昏迷，可伴有心肌炎或肝炎，病死率約10%。尸檢可見大腦、小腦、橋腦、腦髓質(zhì)和脊髓的血管周圍有單核細胞和多核粒細胞浸潤。存活者經(jīng)頭顱B超和磁共振成像（MRI）檢查發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病極期即可出現(xiàn)腦白質(zhì)損傷。值得注意的是，新生兒早期驚厥性疾病的鑒別診斷除考慮常見的缺氧缺血性腦病外，需注意除外EI。新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)EI 的診斷除依靠臨床表現(xiàn)外，主要依賴于腦脊液檢查及神經(jīng)影像學檢查。其中腦脊液腸道病毒特異PCR檢查為目前首選的方法。但是由于腦脊液腸道病毒PCR陽性率較低，因此建議同時送檢其他常見排毒部位（如咽部及消化道）的標本[18]。新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)EI后可并發(fā)腦室周圍白質(zhì)軟化或廣泛腦白質(zhì)損傷[20-22]，預(yù)后不一，可能發(fā)生智力、運動功能、語言和視力受損及長期癲癇發(fā)作[23]。

4.2.2 心肌炎 占重癥EI的25%，以柯薩奇病毒B組1～5型最常見。EI所致心肌炎起病急，患兒在出現(xiàn)心臟表現(xiàn)前2～5天常有嗜睡、喂養(yǎng)困難和輕度呼吸窘迫癥狀，約l/3患兒有雙峰熱，可有呼吸窘迫、心動過速、青紫、黃疸和腹瀉等表現(xiàn)。體檢有體溫波動、心率快、心律失常、肝大和末梢循環(huán)不良。心電圖可表現(xiàn)室上性心動過速，ST 段低平，低電壓和其他異常；超聲心動圖常顯示左室或左右心室功能不良。此外柯薩奇病毒B病毒心肌炎患兒常合并腦膜腦炎，稱之為腦炎-心肌炎綜合征，感染亦可累及肝臟、胰腺及腎上腺等多器官臟器。EI 心肌炎患兒可很快出現(xiàn)循環(huán)衰竭，病死率一般為30%～50%，當合并其他器官受累時病死率更高。存活者可出現(xiàn)擴張型心肌病及心室動脈瘤。

4.2.3 膿毒癥樣綜合征 占重癥EI的25%，多由?？刹《疽?，往往伴有心肌炎或全身感染表現(xiàn)。最初患兒表現(xiàn)類似細菌性膿毒癥，可出現(xiàn)發(fā)熱、喂養(yǎng)困難、腹脹、腹瀉、嘔吐、皮疹、易激惹、嗜睡、肌張力低下、驚厥和呼吸暫停。嚴重病例多為?？刹《? 所致，其他類型?？刹《疽灿袌蟮溃愿闻K彌漫性壞死和暴發(fā)性肝衰竭為特征。血清總膽紅素水平明顯升高，提示肝細胞壞死嚴重，預(yù)后不良?；純嚎稍?～2天內(nèi)出現(xiàn)皮膚瘀斑和穿刺部位出血不止等凝血功能障礙表現(xiàn)，如貧血，凝血酶原時間和部分凝血活酶時間明顯延長，血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平顯著升高。這主要是由于肝衰竭而非彌漫性血管內(nèi)凝血，最終造成皮膚、肺、胃、腸道、腎髓質(zhì)和腦室自發(fā)出血，稱之為出血-肝炎綜合征，80%～100%患兒于1～3周內(nèi)死亡。尸檢發(fā)現(xiàn)有大面積肝壞死和腦室、心包間隙、腎髓質(zhì)和許多實質(zhì)器官的間腔內(nèi)廣泛出血，炎癥常局限于肝和腎上腺，也可見于心、腦、腦膜和其他器官，存活者可發(fā)展為肝硬化和慢性肝功能不全[23]。

5 新生兒EI的早期識別及實驗室診斷

早期識別新生兒EI 需要對此疾病有足夠的認識與警惕。仔細了解病史對新生兒EI 的早期診斷非常重要。

5.1 早期識別

多數(shù)EI 暴發(fā)在夏、秋季，因此在腸道病毒流行季節(jié)，如母親在圍生期有病毒感染性疾病，母親或密切接觸者（包括醫(yī)護人員）有不明原因發(fā)熱，新生兒出現(xiàn)發(fā)熱，敗血癥樣表現(xiàn)及上呼吸道、消化道、心血管系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)時應(yīng)高度警惕EI可能。通過垂直傳播方式感染新生兒，一般在生后5 天內(nèi)發(fā)病，臨床表現(xiàn)酷似新生兒敗血癥，易并發(fā)腦膜腦炎、心肌炎、肝炎、全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征，病死率高，并可由1例患兒迅速在住院新生兒中引起暴發(fā)流行。

5.2 實驗室診斷

實驗室檢查多無特異性，C 反應(yīng)蛋白(CRP)正?；蚵陨?；白細胞可增高，但不成熟中性粒細胞占中性粒細胞的比值(I／T)多≤0.16。此外患兒可出現(xiàn)心肌酶增高、膽紅素水平升高、肝功能異常、出凝血時間延長等。腦脊液白細胞可正?；蜉p度升高，蛋白及糖濃度正?；蜉p度異常。出現(xiàn)上述實驗室檢查異常的患兒，結(jié)合病史，應(yīng)考慮病毒感染可能，特別是細菌培養(yǎng)陰性的患兒，應(yīng)及時進行病毒學檢測。腸道病毒可通過留取糞便、咽拭子、腦脊液、血液或組織細胞等標本，送細胞培養(yǎng)、基因和血清學等檢查。標本收集后即冷藏直至送實驗室，如需長時間保存，建議冷凍。

5.2.1 快速診斷 逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）是目前診斷EI最常用的檢測方法，在多數(shù)醫(yī)院實驗室都能進行[24]。與細胞培養(yǎng)相比更敏感（接近90%）[25]、更快速，可用于血液、腦脊液、呼吸道分泌物、尿液及腸道分泌物檢測。起病初期可進行咽拭子和大便/血液雙份標本檢查，因為早期糞便或血液RT-PCR 可能呈假陰性，這與新生兒吞咽羊水或陰道分泌物，或手-口傳播時病毒首先定植在咽部有關(guān)。

5.2.2 病毒分離 可通過腸道病毒在培養(yǎng)的細胞中產(chǎn)生特征性致細胞病變效應(yīng)（cytopathic effect，CPE）來檢測腸道病毒，但細胞培養(yǎng)因需要大量的人力且價格昂貴，目前在臨床上應(yīng)用少，大部分在實驗研究中運用。

5.2.3 血清學檢測 在起病3～4周后血液中出現(xiàn)抗體或抗體效價上升4倍以上，此時可運用血清學檢測方法。其中以微量中和試驗最可靠，能夠確定和區(qū)分腸道病毒血清型，但相對不敏感、標準化程度低、耗費人力且不適合疾病早期及急性疾病的診斷。

5.2.4 RNA測序 可識別病毒的血清型，一般是通過基因組VP1編碼區(qū)進行測序[8]。

6 治療

6.1 輕癥EI治療

多數(shù)新生兒EI 為自限性疾病，無需特殊治療，因此臨床管理以保護重要臟器功能，維持生命體征穩(wěn)定為主；注意隔離，避免交叉感染?？梢钥紤]使用靜脈用免疫球蛋白（IVIG）和/或抗病毒藥物（如Pleconaril）進行治療。

6.1.1 IVIG 一般用量為400～500 mg/(kg·d)，療程 4～5 天。含有針對感染病毒血清型高效價抗體的IVIG 效果最好，但臨床上很少會檢測IVIG 中的抗體效價。臨床上觀察到的IVIG 治療新生兒EI 的效果不一，多為小樣本病例報道[26]。一項針對67 例EI 導(dǎo)致嚴重肝炎與凝血障礙的回顧性研究結(jié)果顯示，IVIG的早期使用可以提高重癥病例的存活率[27]。

6.1.2 抗病毒藥物治療 目前尚無特效抗病毒藥物的文獻報道，Pleconaril為近年來研制的抗RNA病毒制劑，有防止病毒脫殼和RNA復(fù)制作用，早期應(yīng)用效果好，但不能逆轉(zhuǎn)已形成的器官損傷，國內(nèi)目前尚未使用。此藥對于新生兒EI治療的有效性及安全性尚需更多資料證實。一項61 例疑診EI 新生兒的隨機對照試驗結(jié)果顯示7天Pleconaril治療，與安慰劑相比有降低病死率及縮短病毒清除時間的趨勢[28]。

6.2 重癥EI治療

在對癥治療基礎(chǔ)上，防治并發(fā)癥，并進行有效的器官功能支持。特別危重病例必要時需要實施持續(xù)腎替代治療與體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）治療。合理的液體管理及營養(yǎng)支持對患兒的康復(fù)至關(guān)重要。

6.2.1 呼吸支持 首選無創(chuàng)機械通氣，病情無改善或血流動力學不穩(wěn)定時應(yīng)及時改為有創(chuàng)機械通氣；有創(chuàng)機械通氣的應(yīng)用指征和治療方法見新生兒機械通氣常規(guī)[29]。

6.2.2 循環(huán)支持 在充分液體復(fù)蘇的基礎(chǔ)上，改善微循環(huán)和使用血管活性藥物，必要時進行血流動力學監(jiān)測。

6.2.3 抗菌藥物 確診EI且無同時合并細菌感染有效證據(jù)的患兒應(yīng)及時停用抗生素，特別需要避免長時間使用廣譜抗菌藥物。

6.2.4 糖皮質(zhì)激素 根據(jù)新生兒全身炎癥反應(yīng)程度、呼吸困難程度、是否合并急性呼吸窘迫綜合征等情況，重癥病例可短期3～5天使用糖皮質(zhì)激素，建議地塞米松劑量不超過0.5～1.0 mg/(kg·d)。

6.2.5 抗凝治療 肝功能受損出現(xiàn)凝血障礙時積極予血小板、新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原等，同時可輔以維生素K。

6.2.6 血液凈化治療 血漿置換及持續(xù)性腎臟替代治療在危重患兒救治中都有使用，能清除炎癥因子，阻斷細胞因子風暴，從而減輕炎癥反應(yīng)對機體的損傷，可用于重型EI新生兒細胞因子風暴早中期的救治。

6.2.7 ECMO 新生兒嚴重EI導(dǎo)致心肌炎可迅速發(fā)展為心力衰竭，傳統(tǒng)支持治療效果差，病死率高，有必要采用ECMO 支持治療。有報道ECMO 支持后存活率為30%～35%[30]。ECMO的應(yīng)用指征和治療方法見新生兒呼吸衰竭體外膜肺氧合支持專家共識[31]。

上述治療在新生兒EI 救治中的有效性資料尚不完善，臨床醫(yī)師應(yīng)在使用前仔細評估治療的風險與益處。

7 新生兒腸道病毒感染的防控

做到有效預(yù)防和控制EI，需從以下3個方面入手。

7.1 早發(fā)現(xiàn)，早治療，控制傳染源

對出現(xiàn)發(fā)熱、拒奶、精神差、皮疹的患兒，尤其在腸道病毒高峰期，需警惕是否有EI，對已確診感染的患兒和醫(yī)護人員應(yīng)及時隔離，積極治療。

7.2 有效切斷傳播途徑

新生兒母親出現(xiàn)EI癥狀者，對疑診或確診EI患兒最好做到單獨房間隔離，流行期間應(yīng)隔離2周。工作人員在接觸患兒前需穿戴好口罩、帽子、手套及隔離衣，嚴格執(zhí)行手衛(wèi)生。同時應(yīng)加強對環(huán)境和物品的消毒，可選擇含氯消毒劑，75%乙醇對腸道病毒無效。對埃可病毒，采用含有效氯0.48～0.52 g/L的消毒劑，接觸時間為1.8 min，病毒失活率為99%[9]。對柯薩奇病毒A組采用含有效氯0.46～0.49 g/L的消毒劑，接觸時間為0.3 min，病毒失活率為99%，對柯薩奇病毒B組采用含有效氯0.48～0.50 g/L的消毒劑，接觸時間為4.5 min，病毒失活率為99%[10]。由于EI患兒糞便排毒時間較長，對其排泄物用一次性吸水材料（如紗布、抹布等）沾取含有效氯5 000～10 000 mg/L 的消毒劑完全覆蓋污染物，小心清除干凈。清除過程中避免接觸污染物，清理的污染物按醫(yī)療廢物集中處置，或用含有效氯5 000 mg/L消毒溶液浸泡消毒30 min后處理。清潔中使用的拖把、抹布等工具，盛放污染物的容器都必須用含有效氯5 000 mg/L 消毒溶液浸泡消毒30 min后徹底沖洗，才可再次使用。廁所、衛(wèi)生間的拖把應(yīng)專用。

7.3 增強免疫力，保護易感人群

鼓勵母乳喂養(yǎng)，母乳中的保護性抗體有助于新生兒抵抗感染。母親因為自身原因不能直接喂養(yǎng)或母嬰分離，可將母乳吸出，由健康者代為喂養(yǎng)。接種疫苗是有效預(yù)防病毒感染的方法，但目前沒有新生兒腸道病毒疫苗接種的研究報道。

新生兒多為無陪病房，單例新生兒EI感染可能導(dǎo)致病房暴發(fā)流行，從而造成很大的危害。因而，防止EI 感染的重點在于預(yù)防，嚴格執(zhí)行消毒隔離制度，做好手衛(wèi)生；加強早期識別和早期診斷，對于在流行季節(jié)，有發(fā)熱癥狀的新生兒應(yīng)該常規(guī)進行EI 檢測，早期確診隔離，這樣才能使EI感染的損害降到最低。對重癥新生兒提高綜合救治能力，降低病死率。