秦袖平，張慧杰

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，天津 300120）

目前中藥湯劑仍是臨床中醫(yī)治病的主要處方形式，而影響中藥湯劑療效的因素眾多，服藥方法即是關(guān)鍵之一[1]。正如清代醫(yī)家徐靈胎所言：“藥之效與不效，全在乎此，方雖中病，而服之不得法，則非特?zé)o功，而反有害，此不可不知也?！盵2]服藥頻次是湯劑服用方法的重要內(nèi)容，縱觀臨床處方，大多每日服用3次，隨著現(xiàn)代自動(dòng)煎藥機(jī)的普及，每日2次的服用方式也很常見[3]。然而這樣的規(guī)定是否合理，能否保障藥效的充分發(fā)揮仍存在疑問。文章將通過梳理古代典籍所載服藥頻次及現(xiàn)代科學(xué)對(duì)中藥服法合理性的研究，為臨床中藥服法處方的制定提供參考。

1 服藥頻次

對(duì)于藥物服用頻次的記載，在中醫(yī)基礎(chǔ)著作《黃金帝內(nèi)經(jīng)》十三方中雖無明確標(biāo)注，但已具雛形；至東漢張仲景《傷寒雜病論》對(duì)其繼承和發(fā)展更為豐富；隋唐時(shí)期的《備急千金要方》《外臺(tái)秘要》也多沿襲張仲景服藥之法；宋代將經(jīng)方湯劑一律改為煮散，以《太平惠民和劑局方》為代表的方書大多缺少日服次數(shù)的說明；自元明湯劑恢復(fù)使用，然而沿用散劑服法，亦以一劑一服最為多見[4]。清代溫病大家吳鞠通非常重視藥物煎煮及服用方法，在其所著《溫病條辨》中做出了詳細(xì)論述[5]。因此縱觀中藥湯劑服用頻次的沿革與傳承，以《傷寒雜病論》所載最為嚴(yán)謹(jǐn)且靈活多變。總結(jié)歸納歷代中醫(yī)藥方書所載服藥頻次，主要有頓服、每日兩服、每日三服、每日三服以上、頻服以及其他服法，其中每日二～三服占比較多[6]。

1.1 頓服 頓服指一次性、快速地將1劑藥服完。此類病例多病情較重，病勢(shì)較急，需一次集中藥力以取速效[7]。主要適用于痰、飲、瘀、食積滯以及急危重癥等。如《金匱要略》痰飲咳嗽篇，甘遂半夏湯用于飲留難去，“右四味，以水二升……煎取八合，頓服之”，采用峻猛之甘遂，佐以甘草，意在使飲邪迅速除去，避免損傷正氣，首開祛邪從速、邪去而正不傷的先河[8]。用于腸癰熱毒瘀留大黃牡丹湯，應(yīng)趁癰腫未潰破成膿之際攻下，盡其劑而“頓服之”[8]。另外，頓服法量大力峻，常用于急危重癥的搶救。如陰傷急需復(fù)陽(yáng)的干姜附子湯，過汗心氣虛的桂枝甘草湯，肺癰不得臥的葶藶子大棗瀉肺湯等[9]。然而，對(duì)體質(zhì)虛弱的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。吳鞠通在沿用前人服法的基礎(chǔ)上也有自己的新解，如主治外感溫燥證的桑杏湯“頓服之，重者再作服”，其理由為“輕藥不得重用，重用必過病所，再一次煮成3杯，其二三次之氣味必變，藥之氣味俱輕故也”[5]。

1.2 每日二服與每日三服 是指1日內(nèi)將1劑中藥煎煮液分成2～3次服完。這兩種服法在《傷寒雜病論》湯劑中最為多見，約占80%[4]，張興華[8]認(rèn)為其原因?yàn)橛糜诹?jīng)病證，類證類方，以及病情比較單純，兼夾證較少的證候。如少陽(yáng)經(jīng)證小柴胡湯“煮取六升，再煎取三升，日三服”，通脈四逆湯用于少陰類證，“分溫再服”。徐成賀等[10]認(rèn)為日服二次多見于攻治大實(shí)大熱證，溫補(bǔ)陽(yáng)氣虛衰證，祛除寒實(shí)邪盛證，藥力較服3次更為集中。每日服3次者一般是藥性相對(duì)緩和的方劑，需要保有適宜的藥物濃度和藥效持續(xù)性。但也有其“三服”須“半日服盡”，如麻黃連翹赤小豆湯[11]?！叭斩辈槐亍氨M劑”如茯苓四逆湯[7]。隋唐時(shí)期也多沿襲“一劑三服”的用法，如唐代孫思邈《備急千金要方·卷九》“辟溫第二”篇中所錄9個(gè)湯劑處方全部是“煮取三升，分三服”[12]。另有主治脾寒胃熱的溫脾湯“父咀，以水七升，分溫，日三服”。不止是湯劑，王燾《外臺(tái)秘要·卷第二十七》收錄丸散劑共47首，其中可見“日三服”字樣者即有41首[13]。宋代盛行散劑的應(yīng)用，對(duì)服用頻次說明較少，僅有少部分做出了標(biāo)注。如《太平惠民和劑局方》理氣解表的香蘇散“不拘時(shí)候，日三服”，治傷寒陰證的正氣散“日進(jìn)三服”等[14]?，F(xiàn)代臨床慣用每日一劑，分二、三服的用法，基本是沿習(xí)了張仲景的常規(guī)藥法。

1.3 每日三服以上 指1日服用次數(shù)大于3次，常為日夜服。一般病情比較復(fù)雜，癥狀頻發(fā)，夜間加重。為在短時(shí)間內(nèi)緩解癥狀，使藥物在體內(nèi)維持作用而晝夜兼服。日服四次僅見于柴胡加龍骨牡蠣湯，該方治“胸滿，煩驚，小便不利，譫語(yǔ)，身重”，可知病情較重，采用大劑頻飲以糾偏[11]。半夏厚樸湯、麥門冬湯“日三夜一服”，半夏厚樸湯療情志不暢，痰氣互結(jié)所致的梅核氣，麥門冬湯治肺陰虛內(nèi)熱的咳逆證，多夜間咳甚，故加服1次[15]?！稖夭l辨》化斑湯、加減復(fù)脈湯等治療溫?zé)嶂C均“日三夜一服”，以加強(qiáng)藥效[16]。

當(dāng)歸四逆加吳茱萸生姜湯日服五次，因寒邪內(nèi)伏日久，病位較深，故用少量頻服法緩升陽(yáng)；黃連湯治陰陽(yáng)升降失常而致的上熱下寒證宜“日三服，夜二服”[17]。再如《太平惠民和劑局方》主治因愁憂思慮、飲食不節(jié)、動(dòng)氣傷神所致憂膈、氣膈、食膈、飲膈、勞膈之證的五膈圓“日三服，夜二服，服藥七日即愈”[14]。

此外，豬膚湯主治少陰病“溫分六服”，為減少豬膚滋膩礙脾。澤漆湯是唯一分十次服用的方劑，“右九味……煮取五升，溫服五合，至夜服盡”，本證屬邪實(shí)重而正虛，攻而傷正不攻則喘不止，因此頻服使水飲逐漸消散[10]。

1.4 頻服 是指1日內(nèi)將1劑藥少量多次服用的方法。李東垣謂：“凡藥在上者，不厭頻而少，……少服則滋榮于上，多服則峻補(bǔ)于下?！盵18]《傷寒論》治少陰咽痛的苦酒湯、半夏湯均“少少含咽之”，少量多次的方法使藥物在局部停留，持續(xù)地發(fā)揮藥效[17]。又如《醫(yī)門法律》清燥救肺湯、《溫病條辨》增液湯均頻服，用于溫病后期陰液虧損者[16]。還有一類脾胃虛弱的患者，不經(jīng)藥力或嘔吐拒藥，為減輕藥液對(duì)胃的刺激性以及嘔吐惡心等不良反應(yīng)，宜少量多次給藥。如傷寒陽(yáng)虛，使用調(diào)味承氣湯，“少少與，溫服之”緩調(diào)胃氣；若嘔吐，更宜如品茶式少量多飲，以防拒藥。如遇小兒服用中藥較難者，分多次小劑量飲下，如每隔0.5 h或1 h 1次，可有效維持較高血藥濃度，達(dá)到治愈目的[19]。

1.5 其他服法 依據(jù)患者服藥后病情變化及時(shí)調(diào)整給藥方案，決定停服或繼續(xù)服用，以達(dá)到最佳的治療效果[20]。如汗法中的桂枝湯，“得汗止服，若不汗，更服依前法，后小促其間，半日許令三服盡……一劑服盡無汗可作二三劑”[21]。桂枝湯的應(yīng)用宜中病即止，“若不汗”，即縮短給藥時(shí)間并且加大劑量，半日3服，甚至每日2～3劑藥也是可行的。再如瓜蒂散，以“快吐”為標(biāo)準(zhǔn)，若“不吐，少加，再服”[10]?！稖夭l辨》新加黃龍湯治陽(yáng)明溫病屬此類服法，“以水八杯，煮取三杯……頓服之，若腹中有響聲或轉(zhuǎn)矢氣者為欲便，候一二時(shí)不便，再服；一晝夜不便，更服；一服即得便，止后服”[22]。這類方藥性味寒涼、作用猛烈，久服易傷正氣，里實(shí)熱證多用。觀察服藥后病證變化及藥物反應(yīng)決定服用頻次也是服藥方法的重要內(nèi)容之一，有很強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義。

2 現(xiàn)代合理性研究

經(jīng)典醫(yī)書載錄中藥湯劑服藥方法靈活多變，極大提高了藥物治療效果，值得現(xiàn)代中醫(yī)臨床學(xué)習(xí)借鑒。然而目前臨床對(duì)服藥頻次重要性的認(rèn)識(shí)還不夠，規(guī)范的循證或藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究仍較少[23]，現(xiàn)總結(jié)歸納以供參考。

2.1 循證研究 銀翹散是《溫病條辨》治療外感風(fēng)溫表證初起的常用方，療效驗(yàn)于臨床。原方記載“香氣大出即取服……病重者二時(shí)一服，日三夜一服，輕者三時(shí)一服，日二夜一服；病不解者，作再服”[24]。但目前實(shí)際使用過程中的煎服方法隨意性較大，陳福剛[25]觀察了銀翹散短煎頻服治療風(fēng)溫初起證的臨床療效。原方原藥原劑量，治療組每次8 g，每3 h 1次，重者每日2 h 1次；對(duì)照組為普通分服，每日3次，每次16 g。結(jié)果表明，治療組患者的總有效率高于對(duì)照組，且起效時(shí)間也早于對(duì)照組。小兒風(fēng)熱犯表發(fā)熱惡寒明顯者，也常應(yīng)用銀翹散。常規(guī)服法為每日兩次，李凡[26]觀察了每日4次（間隔4 h），每日3次，每夜1次的銀翹散服法對(duì)其療效的影響。結(jié)果顯示，調(diào)整服藥方案后患兒的發(fā)熱癥狀改善程度及整體療效均優(yōu)于常規(guī)組，體溫恢復(fù)正常時(shí)間平均縮短2 h。細(xì)究吳鞠通銀翹散的服用方法，溫服取汗和短煎頻服是其特點(diǎn)。短煎、增加服藥頻次，使周身微微出汗，達(dá)到熱退而不傷陰的目的。以上兩項(xiàng)研究從增加服藥頻次的角度證明銀翹散治療外感風(fēng)溫表證初起能夠較好改善臨床癥狀、縮短病程等。

魯焱等[27]報(bào)道自擬瀉肺清肝飲治療哮喘熱證服藥頻次，常規(guī)組早晚分兩次服用，每次服藥量200～250 mL，改進(jìn)后每小時(shí)服藥1次，每次少量服用約50 mL的臨床效果優(yōu)于常規(guī)方案，同時(shí)大大減少因藥性寒涼所致的胃腸道不適如嘔吐、腹瀉等，很好地兼顧了患者的病情和用藥反應(yīng)。以上瀉肺清肝飲屬于服法中頻服的延伸，古為今用，這不僅能夠使中藥的有效物質(zhì)在體內(nèi)維持一定濃度，增強(qiáng)療效，而且某些有毒副作用的藥物也因少量多次服用安全性得到了提升。仝小林等[28]對(duì)黃連治療糖尿病的用法進(jìn)行了長(zhǎng)期探索，認(rèn)為早、中期糖尿病患者屬火熱熾盛者用黃連劑量宜大，若血糖快速升高，出現(xiàn)糖尿病酮癥者，黃連用量可達(dá)60 g以上，方能緩解危急。黃連極為苦寒，如此大劑量著實(shí)難以堅(jiān)持服用。因此該團(tuán)隊(duì)在服法上進(jìn)行了反復(fù)實(shí)踐，最終提出濃縮煎煮，1劑藥分4～6次飯后少量頻服。這樣既避免一次大劑量服用黃連的潛在毒性反應(yīng)，又能達(dá)到預(yù)期的藥效，解決了臨床用藥矛盾，也可以提高患者服藥的依從性。追溯《傷寒論》黃連湯服法，“少量多次，晝?nèi)?、夜二服用”，這里所用并非黃連湯原方，但是基本的服法思路是相通的，其實(shí)也正是當(dāng)代臨床對(duì)經(jīng)典傳承與創(chuàng)新的最好體現(xiàn)。

天麻鉤藤飲原方出自《雜病證治新義》，用于治療“肝經(jīng)有熱，肝陽(yáng)偏亢，頭痛頭脹，耳鳴目眩等，水煎，分2～3次服”[17]。有研究[29]分析了該方治療陰虛陽(yáng)亢型高血壓每日服1次與每日服3次療效的差別，結(jié)果表明每日服3次者在用藥期間能夠維持更高的血藥濃度，療效更佳。這也提示臨床醫(yī)師在處方施藥過程中不僅要重視中藥的配伍和飲片質(zhì)量，也要關(guān)注其服用方法，才能收到應(yīng)有的治療效果。

2.2 現(xiàn)代藥理學(xué)研究 中藥湯劑的日服次數(shù)規(guī)定是否合理，尚缺少現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)的支撐。本著“源于臨床，證于試驗(yàn)，回歸臨床”的研究思路，學(xué)者袁海龍等[30]首創(chuàng)性提出基于藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)（PD-PK）的中藥日服次數(shù)合理性評(píng)價(jià)模式，并已示范應(yīng)用于大黃、茵陳蒿湯等方藥的研究。周瑜等[31]以瀉下作用和定量活性物質(zhì)大黃酸為指標(biāo)，選取每日服用不同頻次大黃提取物來考察中藥大黃日用次數(shù)的合理性。結(jié)果表明，便秘大鼠服用提取物每日兩次的排便次數(shù)、總量均多于每日給藥1次、3次組，瀉下作用明顯，并且藥動(dòng)學(xué)檢測(cè)顯示每日兩次大黃酸在血中不論是濃度還是保持時(shí)間上都是最佳的。該研究認(rèn)為大黃治療便秘以每日服藥兩次療效最好。

目前，針對(duì)傳統(tǒng)典籍記載的中藥用法有效性研究幾乎空白，該研究團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)性提出中醫(yī)辨證前提下以藥效為核心，藥動(dòng)學(xué)為佐證的中藥日服次數(shù)研究模式，并進(jìn)行多項(xiàng)驗(yàn)證，不僅為中藥服用頻次合理性提供依據(jù)，也是對(duì)提高中醫(yī)藥臨床療效做出的進(jìn)步。不過現(xiàn)有研究成果仍較為單薄，如該研究認(rèn)為大黃治療便秘以每日服藥兩次療效最佳，而按照中醫(yī)藥理論，《傷寒論》記載大黃治療實(shí)熱積滯便秘，宜“頓服”。茵陳蒿湯治療黃疸“先煮茵陳，再下余二味，煮取分三服”與實(shí)驗(yàn)結(jié)果每日服1次即能保證藥效有一定出入，因此仍待后續(xù)進(jìn)一步觀察。

此外，將復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)與血清藥理學(xué)方法應(yīng)用于中藥復(fù)方日服次數(shù)的研究也是一種新的思路。復(fù)方鱉甲軟肝片在臨床廣泛用于慢性肝炎肝纖維化的治療。白金霞等[32]以體外分離培養(yǎng)的肝星狀細(xì)胞（HSC-T6）作為肝纖維化細(xì)胞模型，通過觀察復(fù)方鱉甲軟肝片每日給藥1、2、3次大鼠含藥血清對(duì)HSC-T6增殖的影響，并結(jié)合其中主要成分芍藥苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征綜合分析合理的日服用次數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方鱉甲軟肝片給藥兩次組對(duì)HSC-T6抑制的效應(yīng)動(dòng)力學(xué)AUC高于每日給藥1次組和3次組，且該給藥頻次下芍藥苷的血藥濃度也能夠在很長(zhǎng)時(shí)間維持較高濃度，相對(duì)生物利用度高。因此認(rèn)為復(fù)方鱉甲軟肝片用于慢性肝炎肝纖維化以每日服用兩次為佳。將藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)相結(jié)合的方法來研究中藥的日服用次數(shù)是能夠體現(xiàn)中醫(yī)藥整體觀模式的，然而某單一成分的藥代動(dòng)力學(xué)未能全面反映整個(gè)復(fù)方，因此在后續(xù)研究中力圖以體外多效應(yīng)指標(biāo)代替體內(nèi)效應(yīng)指標(biāo)，以多成分的整合藥代動(dòng)力學(xué)代替單一成分的藥代動(dòng)力學(xué)，使中藥日服用次數(shù)研究更具有科學(xué)性、實(shí)用性。

3 小結(jié)

中藥湯劑服用頻次是關(guān)乎中醫(yī)藥臨床安全有效用藥的關(guān)鍵問題，直接影響用藥療效。用藥頻次在歷代中醫(yī)藥典籍所載服用方法中舉足輕重。歸納起來有頓服、每日兩服與每日三服、每日三服以上（每日四、五、六、十服）、頻服，此外還可根據(jù)病情變化隨時(shí)調(diào)整服用次數(shù)等多種服藥法。而當(dāng)今臨床醫(yī)囑大多以常規(guī)日服2～3次為準(zhǔn)，不作他述。不免藥雖對(duì)證，然不奏效。若能在常規(guī)藥法之外因人、因病、因藥給予個(gè)體化服藥方案，療效可能更加卓著。另外，開展中藥服法的現(xiàn)代化科學(xué)研究也十分必要，可以為傳承先賢們的經(jīng)驗(yàn)提供切實(shí)可行的證據(jù)。現(xiàn)有相關(guān)科學(xué)研究仍處于初步階段，其深度和廣度仍有待進(jìn)一步加強(qiáng)與拓寬。