血濁-腦濁-腦毒理論對(duì)阿爾茨海默病防治指導(dǎo)意義初探*

趙冠華 ，孫偉明 ，王凱 ，崔遠(yuǎn)武

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250；3.深圳市寶安純中醫(yī)治療醫(yī)院，深圳 518100）

阿爾茨海默?。ˋD），又稱老年性癡呆，是一種神經(jīng)退行性疾病，臨床上以進(jìn)行性記憶障礙、認(rèn)知功能下降為主要特點(diǎn)[1-2]，國(guó)際報(bào)告預(yù)計(jì)到2030年全球癡呆（AD）患者將超過(guò)八千多萬(wàn)[3]，給家庭和全社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。目前AD的西醫(yī)治療藥物，主要有鹽酸多奈哌齊、鹽酸美金剛片等，但因其靶點(diǎn)單一，療效并不盡如人意。中醫(yī)藥雖具有多靶點(diǎn)治療AD的優(yōu)勢(shì)，但臨床治療中缺乏系統(tǒng)、規(guī)范的理論指導(dǎo)。基于此，結(jié)合AD西醫(yī)的研究進(jìn)展以及日益完善的中醫(yī)理論體系，逐漸形成了“血濁-腦濁-腦毒”理論體系，并于治療AD中取得了較好的臨床療效，因此本文初步探討“血濁-腦濁-腦毒”理論體系在AD發(fā)病和治療中的指導(dǎo)意義。

1 中醫(yī)對(duì)AD的認(rèn)識(shí)

AD 屬中醫(yī)“呆病”“善忘”“文癡”“癡呆”范疇，病位在腦，病機(jī)根本在于腎精不足、髓?？仗摗ＤI為人體的先天之本，腎精為人體生長(zhǎng)發(fā)育的根本物質(zhì)，腎生髓，腦為髓之海，腦為元神之府，髓海充盈，才能保證神的機(jī)敏思慮功能正常。腦是腦神所在之處，腎精是保證神功能正常的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。腦神有賴于氣血的濡養(yǎng)才能保證正常的精神、思維活動(dòng)，腎精充盛，則髓盛而神機(jī)靈巧聰慧，腦神才能發(fā)揮統(tǒng)御五臟六腑四肢百骸的功能。腎精作為構(gòu)成人體最基本的物質(zhì)基礎(chǔ)，其盛衰直接影響人體生命生長(zhǎng)壯老已的全過(guò)程?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中載“腎藏精，精充骨而生髓，髓聚而為腦，髓滿而腦髓充，精脫而腦髓消”“腎不生，則髓不能滿”。王清任《醫(yī)林改錯(cuò)·腦髓說(shuō)》載：“年高無(wú)記性者，腦髓漸空；年高腎虛，髓海空虛，發(fā)為呆病?！边@一論述與現(xiàn)代科學(xué)對(duì)腦發(fā)育及衰老的認(rèn)識(shí)相一致[4]。腎精虧虛又會(huì)影響津液輸布，五谷之津無(wú)法內(nèi)滲骨空，化生痰濁瘀血進(jìn)一步加重髓?？仗摚铀偎ダ?。

保證人體氣血正常運(yùn)行的通路稱之為經(jīng)絡(luò)。腦中絡(luò)脈，發(fā)揮運(yùn)行氣血、排污瀉濁的作用，稱為腦絡(luò)，在生理上“腦為元神之府”，腦通過(guò)腦絡(luò)發(fā)揮其神明的功能[5]。AD患者年老體衰，腎虧髓減，氣血本虛，或飲食起居失常，體內(nèi)津液運(yùn)行不暢，多聚濕生痰、凝血為瘀，痰瘀阻絡(luò)，造成腦絡(luò)受損而發(fā)病，證屬本虛標(biāo)實(shí)。

2 血濁-腦濁-腦毒理論體系的形成

血濁-腦濁-腦毒體系是漸進(jìn)性加重的病理進(jìn)程與AD發(fā)病進(jìn)程相契合，具體論述如下。

2.1 血濁與AD“血濁”兩字首見于《靈樞·逆順?lè)适荨吩唬骸按虊咽空婀?，?jiān)肉縱節(jié)監(jiān)監(jiān)然，此人重則氣澀血濁，刺此者深而留之，多益其數(shù)?！贝颂帯把獫帷?，即指血中的濁邪。人體中所有的物質(zhì)和能量代謝都是以水液為載體，當(dāng)先天腎精不足、氣機(jī)不暢時(shí)，均會(huì)出現(xiàn)水液代謝障礙從而引起一系列疾病。血液是人體中水液的重要組成部分，對(duì)人體精微物質(zhì)的輸布、糟粕的排泄、水液的調(diào)節(jié)起著十分重要的作用，任何一環(huán)出現(xiàn)問(wèn)題都會(huì)造成血中濁邪的產(chǎn)生。

王新陸教授在《腦血辨證》一書中最早提出了“血濁”理論，他認(rèn)為血濁是指血液成分渾濁或功能紊亂，有害代謝產(chǎn)物在血液中的滯留、血液流變學(xué)異常改變及循行障礙等都可以稱為血濁，主要包括血成分改變和血循狀態(tài)異常兩個(gè)方面[6-7]。血濁包括過(guò)剩的水谷精微以及人體內(nèi)各種代謝產(chǎn)生的糟粕，如西醫(yī)中異常表達(dá)的血糖、血脂、肌酐、尿素氮等；中醫(yī)中的痰濁、濕濁、脂濁、瘀濁、血濁、氣濁、霧濁、水濁、濁毒、穢濁等[8]。血循狀態(tài)異常又可促進(jìn)濁邪物質(zhì)的產(chǎn)生，各種病理產(chǎn)物互相之間互相促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，對(duì)人體產(chǎn)生極大的不利影響。血濁隨血液運(yùn)行全身，致病廣泛，可導(dǎo)致全身臟腑、形體、官竅的病變，血濁污心則為心濁，血濁污肺則為肺濁，血濁污脾則為脾濁，血濁污肝則為肝濁，血濁污腎則為腎濁[9]。

冠心病、高血壓病、糖尿病、中風(fēng)、代謝綜合征等多種現(xiàn)代常見高發(fā)疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，均與痰濁、脂濁、瘀濁等密切相關(guān)，是血濁致病的典型代表[10]。文獻(xiàn)報(bào)道高血壓病、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、高同型半胱氨酸血癥等都是AD的危險(xiǎn)因素[11]，在AD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，以痰濁瘀血為代表的血濁之邪是重要的致病因素。有研究證實(shí)，隨著生活節(jié)奏的加快和經(jīng)濟(jì)壓力的上升，不良生活習(xí)慣和情志異常，也促進(jìn)人體代謝異常以及血中濁物的增多，促進(jìn)了血濁的形成[12]。同時(shí)，環(huán)境污染加劇和有害物質(zhì)排放增多，使更多濁氣以及濁物進(jìn)入人體，研究證實(shí)，這些污染物會(huì)增加AD和AD樣腦病變的風(fēng)險(xiǎn)[13]。通過(guò)呼吸、飲食進(jìn)入人體的各種有毒物質(zhì)和內(nèi)生的各種濁毒與內(nèi)生濁物共同加速了血濁的發(fā)展，促進(jìn)了腦濁、腦毒的生成，加速了AD的發(fā)生。由此可見，血濁可以通過(guò)直接和間接多種途徑導(dǎo)致AD。因此，血濁是AD發(fā)生的前驅(qū)狀態(tài)。

2.2 腦濁與AD 血濁隨血循運(yùn)行全身，所到之處均可致病。血能養(yǎng)髓，血濁傷髓，傷腦髓則神昏呆滯、健忘語(yǔ)謇，甚則肢體癱瘓等[14]。血濁污腦傷髓，即為腦濁，加重腎精虧虛，進(jìn)一步加速衰老[15]，出現(xiàn)健忘、“智不足”等臨床表現(xiàn)。中醫(yī)證候?qū)W調(diào)查顯示[16]，腎虛精虧證為AD的主要證型，氣滯血瘀、痰濁阻竅是其主要兼夾證候。

蘇芮等[17]和劉曉慧等[18]從“毒損腦絡(luò)”角度分析AD 的病因病機(jī)，認(rèn)為 Aβ（β-amyloid peptide）的生成過(guò)多或清除減少，可被看作是人體腎精虧虛，臟腑功能紊亂產(chǎn)生的痰濁瘀血，此類濁邪，專侵腦髓，即為腦濁。其中Aβ在腦內(nèi)寡聚化并異常累積后，引發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等過(guò)程[19]。Tau蛋白過(guò)度磷酸化能促使和微管蛋白的結(jié)合力下降，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs）[20]。腦內(nèi)增多的Aβ和過(guò)度磷酸化的Tau蛋白在尚未形成淀粉樣斑塊和神經(jīng)元纖維纏結(jié)時(shí)，即是腦濁的典型代表。

2.3 腦毒與AD 濁邪日久，易蘊(yùn)結(jié)成毒。姜良鐸等[21]指出，所謂毒，泛指對(duì)機(jī)體有不利影響的物質(zhì)，毒有內(nèi)外之分，大氣污染、食品污染，以及人體代謝過(guò)程中產(chǎn)生的各種代謝廢物、超量的正常生理物質(zhì)、不循正確部位的物質(zhì)等均稱之為毒。中醫(yī)之毒邪多由內(nèi)生之痰濁瘀血等病理產(chǎn)物，蘊(yùn)積日久轉(zhuǎn)化而成，是對(duì)人體臟腑經(jīng)絡(luò)造成嚴(yán)重?fù)p害的致病因素，即如何夢(mèng)瑤《醫(yī)碥》云：“氣本清，滯而痰凝，血瘀則濁矣。”《金匱要略心典》：“毒者，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂?！备鶕?jù)現(xiàn)代毒邪絡(luò)病說(shuō)，痰瘀日久，毒邪則變化而生。血濁日久，各種濁邪（脂、痰、瘀等）互相糾纏、交織在一起，形成危害更大的實(shí)質(zhì)形毒邪（如動(dòng)脈硬化、粥樣斑塊、血栓、結(jié)石等），嚴(yán)重?fù)p害五臟六腑并影響其功能。臟腑功能紊亂、陰陽(yáng)失調(diào)、氣血津液運(yùn)行不暢、痰濁瘀血內(nèi)生是毒邪產(chǎn)生的重要病理基礎(chǔ)。

內(nèi)生濁毒一旦形成，將敗壞形體、耗傷臟腑經(jīng)絡(luò)。王永炎[22]指出：“毒，何謂也，邪氣亢盛，敗壞形體即轉(zhuǎn)化為毒。毒系臟腑功能和氣血運(yùn)行失常使體內(nèi)的生理或病理產(chǎn)物不能及時(shí)排出，蘊(yùn)積過(guò)多而生成。毒邪可敗壞形體，損傷腦絡(luò)?！?/p>

腦為清靈之府，邪不可受。年高之人臟腑虛衰，髓海空虛，或氣虛，或氣滯，血行不暢，津液敷布失常，血濁內(nèi)生，痰瘀互結(jié)，郁阻體內(nèi)，濁邪污腦，毒邪既生，結(jié)滯腦絡(luò)，髓減絡(luò)損，故神明失用。蘇芮等[17]認(rèn)為Aβ沉積屬于“內(nèi)生毒邪”范疇。神經(jīng)元的凋亡缺失同腎虛精虧、髓海不足的病機(jī)暗合；Aβ和Tau蛋白的異常聚集所形成的淀粉樣斑塊和NFTs正是AD患者中腦毒的典型代表，是造成腦絡(luò)受損的重要原因之一。

在腦神發(fā)揮正常功能的過(guò)程中，腦絡(luò)發(fā)揮著重要的作用，是保證腦神思機(jī)巧的最基本的單位。健忘、情志異常等AD的臨床表現(xiàn)產(chǎn)生的最直接因素就是腦神失用。隨著年齡增加，基礎(chǔ)病的長(zhǎng)期影響，氣血運(yùn)行不暢，機(jī)體產(chǎn)生許多有害物質(zhì)并不斷入血。同時(shí)不良生活習(xí)慣的影響、環(huán)境污染、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)過(guò)剩以及濁氣濁物的進(jìn)入并不斷累積，并隨著時(shí)間的推移，漸漸形成了血濁-腦濁-腦毒的完整致病體系。

“毒損腦絡(luò)”理論是王永炎結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn)提出的理論，該理論的提出大大推動(dòng)了中醫(yī)腦病學(xué)的發(fā)展，為AD的研究提供了重要的理論基礎(chǔ)[22]，腦絡(luò)受損是腦神功能失常的最直接因素，也是AD發(fā)病的最直接因素。蘇芮等[17]和劉曉慧等[18]認(rèn)為Aβ作為AD的病理核心，從“毒損腦絡(luò)”的理論來(lái)分析，可以被看作是人體腎精虧虛，臟腑功能紊亂產(chǎn)生的痰濁瘀血，屬于“內(nèi)生毒邪”范疇，此類腦毒與AD患者腦中淀粉樣斑塊、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、營(yíng)養(yǎng)不良的神經(jīng)元突起、廣泛的神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)增生等特征存在著一定的相似性。AD患者大腦中的3種主要的病理特征：神經(jīng)元丟失、淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)[23-24]，與AD腎虧髓減、腦毒內(nèi)生、毒損腦絡(luò)的病因病機(jī)相印證。因此AD主要由于腎精虧虛，髓海虧虛，腦濁內(nèi)生，毒損腦絡(luò)，神機(jī)失用而發(fā)病。

現(xiàn)代研究表明，腦血管功能障礙會(huì)導(dǎo)致AD[25-26]。在Aβ入血的過(guò)程中，神經(jīng)血管單元（NVU）[27]起著重要的作用。NVU包括腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、非神經(jīng)元和神經(jīng)元，控制著血腦屏障（BBB）的通透性和腦血流，并維持神經(jīng)元“環(huán)境”的穩(wěn)定，是神經(jīng)元正常運(yùn)行的基本單元。構(gòu)成NVU的細(xì)胞，有吞噬和降解Aβ的能力，同時(shí)能介導(dǎo)Aβ通過(guò)血腦屏障形成動(dòng)態(tài)平衡，促使Aβ進(jìn)入外周組織被降解，在維持正常神經(jīng)元功能中發(fā)揮著重要的作用[25，27]，這是中醫(yī)腦絡(luò)功能正常的具體表型之一。NVU受損會(huì)造成有毒物質(zhì)的積累和排出減少，具體表現(xiàn)為當(dāng)腦血流量（CBF）降低、缺氧和BBB功能障礙降低了潛在的血管毒性和神經(jīng)毒性分子從實(shí)質(zhì)中的清除[28]；可能導(dǎo)致腦組織Aβ清除障礙[29]，外周Aβ通過(guò)血腦屏障的流入增加[30]，共同導(dǎo)致Aβ在腦實(shí)質(zhì)和腦血管中積累[12]；BBB功能障礙先于老年斑沉積以及認(rèn)知損害[31]。可見NVU在維持腦神的正常生理功能中有著重要的作用，與中醫(yī)的“腦絡(luò)”概念不謀而合。

AD患者由于痰濁瘀血等阻滯腦絡(luò)，腦絡(luò)正常生理功能被破壞，從而產(chǎn)生神機(jī)失用的癥狀。隨著中醫(yī)對(duì)AD發(fā)病更深入的認(rèn)識(shí)，“毒損腦絡(luò)”也是AD的重要病機(jī)——具有神經(jīng)元毒性的病理產(chǎn)物可以造成神經(jīng)元退行性病變。

3 血濁-腦濁-腦毒理論體系對(duì)AD的指導(dǎo)意義

3.1 血濁-腦濁-腦毒理論對(duì)AD治療的指導(dǎo)意義 AD是腎精虧虛，髓海不足，腦濁內(nèi)生，毒損腦絡(luò)從而產(chǎn)生的疾病。其中脈道異常、血中濁物增多以及血的正常功能障礙是AD發(fā)病的前期病理基礎(chǔ)。血濁污腦，即為“腦濁”；產(chǎn)生的實(shí)質(zhì)性病理產(chǎn)物，即為毒邪，進(jìn)一步影響神經(jīng)元的功能并造成神經(jīng)元的凋亡缺失，加重了腎精虧虛、髓海不足的根本病理基礎(chǔ)，加重了腦絡(luò)的功能受損促進(jìn)癡呆的進(jìn)展。腦毒的典型代表是淀粉樣斑塊和NFTs。

基于上述血濁-腦濁-腦毒理論體系，腎虧髓減為疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，血濁為AD的前期病理基礎(chǔ)，腦濁-腦毒損傷腦絡(luò)是AD發(fā)病的關(guān)鍵。因此，確定AD的治療以扶正祛邪為主，即以補(bǔ)腎益精、化濁開竅為治療法則。如益腎化濁方治療AD，組方中淫羊藿、肉蓯蓉充腎精，溫腎陽(yáng)，女貞子、何首烏益精髓，滋肝腎，應(yīng)“陰中求陽(yáng)，陽(yáng)中求陰”之意；石菖蒲開竅化濕，安神益智。川芎為血中氣藥，祛瘀活血，生黃芪益氣固本，兩者合用可起清化腦濁功效；全方相輔相成，共奏補(bǔ)腎益精、化濁開竅之功[32-33]。益智癡呆方中，熟地黃、山茱萸、鹿角膠、益智子補(bǔ)腎填精，黃芪、當(dāng)歸益氣養(yǎng)血；石菖蒲、遠(yuǎn)志祛痰化濁；郁金理氣；川芎、酒大黃活血祛瘀，全方共奏益腎祛濁之功[34]。

3.2 血濁-腦濁-腦毒理論對(duì)AD預(yù)防的指導(dǎo)意義 AD臨床前期與血濁理論密切關(guān)系，各種基礎(chǔ)疾病、環(huán)境、飲食污染等均為AD發(fā)病危險(xiǎn)因素[11]，即均能導(dǎo)致血濁的產(chǎn)生。研究表明地中海飲食延緩認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展，對(duì)AD的發(fā)病有預(yù)防作用[35]；同時(shí)，增強(qiáng)身體鍛煉，能明顯改善認(rèn)知功能，延緩認(rèn)知障礙，有規(guī)律的鍛煉和身體活動(dòng)，特別是在中年期間，與改善腦血管功能和降低癡呆和AD的發(fā)生率有關(guān)[36]。未病先防，將血濁拒之門外，是預(yù)防AD的重中之重。既病防變，若已患AD，不論處于何種階段，均應(yīng)以治療基礎(chǔ)病為主，引導(dǎo)患者保證健康飲食和生活習(xí)慣，規(guī)律進(jìn)行鍛煉身體，配合中藥益腎祛毒，防止向更嚴(yán)重的濁毒方向發(fā)展。如此，“未病先防，既病防變”，將AD的預(yù)防與治療緊密結(jié)合，有效延緩AD的發(fā)生與發(fā)展。

4 結(jié)語(yǔ)

“腎藏精，生髓通于腦”為AD的防治提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，腎虧髓減為AD發(fā)病之本；血濁-腦濁-腦毒理論體系是AD發(fā)病的關(guān)鍵，為AD發(fā)病之標(biāo)。血濁即相當(dāng)于AD的發(fā)病的病理前期，當(dāng)出現(xiàn)腦濁-腦毒病理狀態(tài)時(shí)，即為AD的疾病狀態(tài)時(shí)期。AD患者的皮層和邊緣結(jié)構(gòu)的神經(jīng)元和突觸喪失、大腦萎縮，質(zhì)量和體積減少，產(chǎn)生淀粉樣斑塊和NFTs，是AD腎虧髓減、毒損腦絡(luò)的病因病機(jī)的重要表現(xiàn)之一。血濁是腦濁產(chǎn)生的溫床，血濁日久產(chǎn)生的物質(zhì)病理性堆積即是腦濁，腦濁發(fā)展到一定階段必然形成的實(shí)質(zhì)病理產(chǎn)物是為腦毒，最終損傷腦絡(luò)，進(jìn)而影響腦神的生理功能，促進(jìn)AD的發(fā)生和發(fā)展?！岸緭p腦絡(luò)”理論是當(dāng)代中醫(yī)在腦病的治療種對(duì)中醫(yī)理論的重要發(fā)展，血濁-腦濁-腦毒理論體系在此基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)研究所提出的理論依據(jù)，對(duì)AD的防治有著一定指導(dǎo)作用。