林晨 張再重 王烈

2020年5月，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布了《NCCN臨床實踐指南：胃癌2020.V2》(以下簡稱指南)[1]。相比于NCCN胃癌臨床指南2019.V4 版和2020.V1版，新版指南對胃癌診斷評估、系統(tǒng)治療(內(nèi)鏡、手術(shù)、放化療、靶向/免疫治療等)、遺傳風(fēng)險評估等作出全面更新。更新內(nèi)容及當(dāng)前熱點包含以下內(nèi)容。

一、診斷

1.二代測序：指南在2019.V4版本基礎(chǔ)上，增加了“第二代測序(NGS)”可同時評估多個基因突變檢測及其他分子特征，如擴(kuò)增、缺失、腫瘤突變負(fù)荷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)組織標(biāo)本量相對有限時，可考慮用高通量NGS代替單個生物標(biāo)志物的順序檢測。需指出的是， NGS尚存在某些固有局限性，免疫組化(IHC)/原位雜交(ISH)技術(shù)仍是目前金標(biāo)準(zhǔn)檢測方法。

2.微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)和MMR檢測：對于局局部晚期、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性且適合PD-1抑制劑治療的胃癌病人，可以選用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測MSI,免疫組織化學(xué)法(IHC)檢測錯配修復(fù)(MMR)，并增加了MSI和MMR分類判讀標(biāo)準(zhǔn)。MSI和MMR檢測在胃癌診斷、預(yù)后評估和治療選擇方面具有潛在價值。

3.液體活檢：晚期胃癌病人可以考慮進(jìn)行血液中循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)測定，以期發(fā)現(xiàn)某些基因突變，并給予靶向治療。對于無法進(jìn)行傳統(tǒng)活檢的病人，可考慮行基于NGS的綜合基因組分析。但應(yīng)謹(jǐn)慎解釋陰性結(jié)果，因其并不能排除存在的腫瘤突變或擴(kuò)增。

4.PD-L1檢測：對于適合接受PD-1抑制劑治療的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌病人，可考慮進(jìn)行PD-L1檢測。值得強(qiáng)調(diào)的是，由于該檢測是基于定性的免疫組化技術(shù)，通過計數(shù)PD-L1染色細(xì)胞來換算，所以必須保證用于檢測的PD-L1染色標(biāo)本載玻片中存在不少于100個腫瘤細(xì)胞，才能客觀有效評價PD-L1蛋白表達(dá)情況。

5.遺傳風(fēng)險評估：指南對推薦行胃癌遺傳風(fēng)險篩查的人群范圍進(jìn)行了界定，主要危險因素包括年齡、家族史、個人史等。目前，研究最熱門的是CDH1基因與遺傳性彌漫性胃癌(HDGC)的關(guān)聯(lián)[2]，至今在不同族群的HDGC家族中至少發(fā)現(xiàn)了180種有差異的CDH1基因種系突變[3-5]，其中截斷突變最常見，約占HDGC病例的30%～50%[4]。指南指出，HDGC近親成員應(yīng)考慮行CDH1基因突變檢測。如明確存在CDH1突變，推薦行內(nèi)鏡密切隨訪、病理活檢乃至預(yù)防性胃切除術(shù)。目前，關(guān)于推薦胃癌遺傳風(fēng)險篩查必要性和準(zhǔn)確性的證據(jù)尚不充分。

二.治療

1.內(nèi)鏡治療：新版指南再次強(qiáng)調(diào)了內(nèi)鏡在胃癌診斷、分期、治療和隨訪中的重要地位。目前，內(nèi)鏡治療已成為日、韓等國治療早期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)方法之一。已有多項回顧性研究及Meta分析證實，內(nèi)鏡黏膜下剝離(ESD)在提高胃癌整塊切除率和降低局部復(fù)發(fā)率上優(yōu)于內(nèi)鏡下黏膜切除(EMR)[6]。目前各國都提出了相關(guān)的指南和共識，包括日本胃癌學(xué)會《胃癌治療指南》、美國NCCN指南 、歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會指南、中國《早期胃癌內(nèi)鏡下規(guī)范化切除的專家共識意見》和《胃癌治療指南》等，使內(nèi)鏡治療進(jìn)一步規(guī)范化。EMR治療的絕對適應(yīng)證為分化型、無潰瘍、病灶直徑≤2 cm，浸潤深度為T1a的黏膜內(nèi)癌。ESD的整塊切除率較高，病灶的大小和潰瘍的有無對ESD的影響較小，這有利于術(shù)后的病理評估。其絕對適應(yīng)證則是在前者的基礎(chǔ)上，又增加了分化型、無潰瘍、病灶直徑>2 cm，浸潤深度為T1a的黏膜內(nèi)癌和分化型、有潰瘍、病灶直徑<3 cm，浸潤深度為T1a的黏膜內(nèi)癌。胃癌的內(nèi)鏡治療技術(shù)的發(fā)展進(jìn)一步推動了早期胃癌的微創(chuàng)治療。然而，隨之而來的問題是，部分接受內(nèi)鏡治療的病人會出現(xiàn)非治愈性切除。早期胃癌內(nèi)鏡治療后非治愈性病人的后續(xù)處理原則值得進(jìn)一步關(guān)注。

2.外科手術(shù)：指南中提到針對腫瘤的切除，需要有足夠的胃切除以達(dá)到顯微鏡下切緣陰性，刪除了“通常距離大體腫瘤≥4cm”，提示達(dá)到R0切除尤為關(guān)鍵。淋巴結(jié)清掃方面，胃切除術(shù)應(yīng)包括區(qū)域淋巴結(jié)：胃周淋巴結(jié)(D1)和伴隨腹腔干及其分支血管周圍淋巴結(jié)(D2)，目標(biāo)是至少清掃16個或以上淋巴結(jié)。D2的切除范圍包括：D1+胃左動脈、肝總動脈、腹腔干和脾動脈周圍淋巴結(jié)。不建議常規(guī)進(jìn)行預(yù)防性脾切除術(shù)。

3.化療:對于已實施胃癌D2根治術(shù)病人的術(shù)后輔助化療首選方案，在前期版本卡培他濱+奧沙利鉑方案基礎(chǔ)上，增加了氟尿嘧啶+奧沙利鉑方案。對于不可切除的胃癌，指南推薦首選化療方案為：氟尿嘧啶+奧沙利鉑，氟尿嘧啶+順鉑；其他推薦方案為：氟尿嘧啶+紫杉醇(2B類)。奧沙利鉑毒性較低，通常優(yōu)于順鉑而選擇。另外，將每周期中氟尿嘧啶和卡培他濱連續(xù)用藥時間進(jìn)行了調(diào)整。

3.免疫/靶向治療：(1)PD-1與PD-L1 程序性死亡受體1(PD-1)，也稱為CD279(分化簇279)，是一種重要的免疫抑制分子。細(xì)胞程序性死亡-配體1(PD-L1)也稱為表面抗原分化簇274(CD274)或B7同源體(B7-H1),是人類體內(nèi)的一種蛋白質(zhì)，由CD274基因編碼[7]。PD-L1在正常胃組織中幾乎不表達(dá)，而在胃癌組織中的陽性率可達(dá)30%～50%[8]。與PD-L1陽性表達(dá)顯著相關(guān)的有胃癌浸潤深度、病理類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否等。PD-L1在低度分化胃癌中的表達(dá)明顯低于高分化胃癌。胃癌的不良預(yù)后與PD-L1的高表達(dá)顯著相關(guān)。此外，免疫抑制劑暫時只被批準(zhǔn)用于胃癌三線治療，胃癌的免疫治療之路還在不斷探索前進(jìn)中，目前越來越多關(guān)于胃癌免疫抑制劑的臨床前以及臨床研究正在相繼開展。 阿維魯單抗(Avelumab) 是一種IgG1型單克隆抗體，可靶向PD-L1D等，具有潛在的抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。一項國際性的JAVELIN臨床試驗,正在對Avelumab進(jìn)行評估，JAVELIN試驗?zāi)依ㄎ赴┰趦?nèi)的16個以上的腫瘤類型。1b期JAVELIN研究(NCT01772004)的中期結(jié)果顯示，Avelumab在胃食管交界癌、胃癌病人病人中作為一線維持治療或者二線治療具有可觀的安全性和有效性，同時顯示Avelumab對PD-L1表達(dá)陽性的病人臨床反應(yīng)性更佳[9]。 阿特朱單抗(Atezolizumab)是一種單克隆抗體，可與PD-L1結(jié)合并阻斷其與PD-1和B7.1受體的相互作用。一項正在開展的Ⅰ期臨床試驗中，納入了接受Atezolizumab免疫治療的171例晚期胃癌病人，從目前得到的結(jié)果看來僅有1例病人獲得部分緩解[10]。(2)人表皮生長因子受體2(HER-2)：HER-2是人表皮生長因子受體家族的成員之一。在胃癌、乳腺癌、卵巢癌細(xì)胞中表皮生長因子受體大量表達(dá)，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和血管內(nèi)皮生長因子-2(VEGFR-2)的啟動子可以被表皮生長因子受體有效的激活，導(dǎo)致可以促進(jìn)癌細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移的VEGF和VEGFR-2蛋白表白與釋放的增加。相關(guān)研究顯示,至少在11%的晚期胃癌病人的病程中發(fā)現(xiàn)HER-2的過度表達(dá),HER-2的過表達(dá)加速了腫瘤的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移，加大了治療難度。ToGA試驗是一項隨機(jī)、前瞻性、多中心、Ⅲ期試驗，對曲妥珠單抗用于HER2陽性晚期胃或EGJ腺癌病人的療效和安全性進(jìn)行了評估。根據(jù)該結(jié)果，在指南中，F(xiàn)DA確定了曲妥珠單抗為聯(lián)合順鉑和一種氟尿嘧啶類藥物可作為HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管腺癌病人的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但不建議將曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物一起使用。雖然曲妥珠單抗確定了其在晚期胃癌的治療價值，但是其具體聯(lián)合化療或靶向藥物方案在各個國家仍有些許爭議，對于晚期胃癌，IP治療方案為歐洲癌癥研究協(xié)會主要推薦方案；mFOLFOX6方案或SOX方案聯(lián)合抗HER2藥物為日本第四版《胃癌治療指南》推薦方案；對于既往沒有接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病行相關(guān)治療的胃食管交界腺癌或轉(zhuǎn)移性胃腺癌的HER2陽性的病人，曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱或氟尿嘧啶和順鉑為我國的2016版《HER2陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識》的推薦方案。

綜上所述，新版指南中突出強(qiáng)調(diào)了NGS檢測、MSI和MMR檢測、液體活檢和PD-L1檢測等新技術(shù)新方法在胃癌診斷、預(yù)后、治療和遺傳風(fēng)險評估中的作用。內(nèi)鏡已成為早期胃癌微創(chuàng)治療的方法之一，但在適應(yīng)證選擇方面尚有待規(guī)范。外科手術(shù)和放化療仍是局部進(jìn)展期胃癌的主要治療手段，免疫/靶向治療在晚期胃癌系統(tǒng)治療中的地位日益上升，相信不久將來能為更多胃癌病人帶來新的曙光。