馮浩潔 姚頤 耿慶

在世界范圍內(nèi)，肺癌是最常見的癌癥，預(yù)計2020年美國將有606520人死于癌癥，而其中幾乎四分之一的死因是肺癌[1]。肺癌在組織病理學(xué)上主要分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)，其中，非小細胞肺癌約占所有肺癌病例的80%以上[2]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(national comprehensive cancer network，NCCN)制訂的《NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南》是全球腫瘤臨床實踐中應(yīng)用最為廣泛的指南之一。2020年11月，2021年V1版《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南》(以下簡稱為《指南》)更新，與舊版相比，此次更新要點主要圍繞臨床評估，靶向治療、免疫治療、分子檢測等方向展開。

一、臨床評估

1.隨訪：在肺部亞實性結(jié)節(jié)的隨訪中，新版《指南》對于直徑≥6 mm的孤立性純磨玻璃結(jié)節(jié)新增推薦在6～12個月時進行CT檢查，以確認實體成分是否生長或發(fā)育變化，之后每2年進行1次CT檢查，一共5年。

2.治療前評估：治療前評估階段首先是分子檢測原則的改變，新版《指南》明確指出，如果在開始治療前不能合理地完成對所有生物標志物的完整評估，在有條件對病灶進行取樣和檢測的情況下，可以考慮在一線治療進展時再進行重復(fù)檢測或選擇生物標志物進行檢測。其中對于表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變檢測，為了確保在制定ⅠB-ⅢA期NSCLC病人輔助治療決策時有可用的EGFR突變檢測結(jié)果，新版《指南》新增推薦考慮對診斷時的活檢組織或術(shù)后切除樣本進行EGFR突變檢測。此外，高水平MET擴增檢測也首次被列為新型可靶向治療的潛在靶點，這一部分將在本文靶向治療篇具體闡釋。不同于靶向治療檢測點的層出不窮，免疫治療方面本次《指南》更新則是將腫瘤突變負荷(tumor mutational burden，TMB)從免疫治療生物標志物中去除，一同移除的還有其相應(yīng)的治療方案。除分子檢測原則的更新外，對于ⅣA期病人，新版《指南》術(shù)前評估增加了FDG PET/CT掃描、腦部增強MRI和分子檢測，并且其體能狀況評分(performance status，PS)分類由PS 0～1改為PS 0～2，PS 2～4改為PS 3～4，即PS～2的病人的治療方案由舊版的轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療放寬為鑒別局部轉(zhuǎn)移和多發(fā)轉(zhuǎn)移之后再做治療決策。此外值得注意的是，根治性治療完成后的腫瘤監(jiān)測方面，推薦方法之一的腦部MRI改為腦部增強MRI。

3.治療前組織確認：實性結(jié)節(jié)的的手術(shù)治療方面也做了更新，首先是病理學(xué)檢查原則的改變，相較于舊版《指南》，新版移除了美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)、國際癌癥控制聯(lián)盟(UICC)和國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)對于術(shù)中淋巴結(jié)切除的建議(即至少有6個淋巴結(jié)被切除，其中3個來自N1站，3個來自N2站)。此外，關(guān)于吸煙狀態(tài)對手術(shù)決策的影響，新版《指南》則指出外科醫(yī)生不應(yīng)單純根據(jù)吸煙狀態(tài)而拒絕給予手術(shù)治療，且推薦臨床上高度懷疑是Ⅰ期或Ⅱ期肺癌的病人在手術(shù)前不需要活檢，但在腳注中則標明如果病人需要行肺葉切除術(shù)、雙葉切除術(shù)或全肺切除術(shù)，術(shù)中診斷則是必要的。如果術(shù)前或術(shù)中組織診斷風險太大或可靠性較低，新版《指南》則建議進行包括介入放射科、胸外科、肺部介入科在內(nèi)的多學(xué)科評估，以確定最安全有效的活檢方法，或者達成無需組織確認且繼續(xù)手術(shù)治療的共識。非手術(shù)治療方面，舊版《指南》建議病人在任何非手術(shù)治療前都對肺癌進行組織確認。新版指南則根據(jù)2019年發(fā)布的一項薈萃分析[3]，推薦如果在沒有組織確認的情況下考慮經(jīng)驗性治療，需進行至少包括介入放射學(xué)、胸外科和肺部介入科在內(nèi)的多學(xué)科評估，以確定最安全和最有效的活檢方法，或者提供一個共識，即活檢風險或困難性極大，病人才可以不需要組織確認而繼續(xù)治療。

二、治療

1.放療和化療：本次指南對放療和化療的更新不多，對于ⅠA期且經(jīng)治療前評估為縱隔淋巴結(jié)陰性醫(yī)學(xué)上卻不可手術(shù)切除的病人，新版《指南》推薦初治治療為根治性放療，且明確提出最好選擇立體定向消融放療(SABR)。而對晚期轉(zhuǎn)移性NSCLC,《指南》則更新了兩項研究的結(jié)果:對于系統(tǒng)治療未進展的病人，對寡轉(zhuǎn)移病灶進行局部鞏固治療對比維持治療或觀察可顯著改善無進展生存期和總生存期[4-5]；12～16 Gy單次分割立體定向放療在隨機Ⅱ期試驗中比標準的30 Gy×10 f不僅能更好地控制疼痛反應(yīng)，非脊柱骨轉(zhuǎn)移的局部控制率也更高，而且有希望延長病人生存[6]。同時，有關(guān)強效血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抑制劑的使用本次《指南》也做了說明，即在劑量集中放療(SABR或加速分割放療)之前或之后使用強效VEGF抑制劑可能導(dǎo)致嚴重毒性。因此對于發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人，強效VEGF抑制劑的選擇和治療順序以及放射治療的放療劑量和分割次數(shù)的選擇都應(yīng)慎重，藥物治療和放射治療的謹慎協(xié)調(diào)非常重要?；煼矫?，新版《指南》則根據(jù)新的研究結(jié)果對化療和免疫治療的選擇做了闡述，首先，于醫(yī)學(xué)上不可手術(shù)的(N1)病人，在放化療后應(yīng)增加度伐利尤單抗序貫治療，且Ⅲ期病人為1類推薦，Ⅱ期病人為2A類推薦，擴大了免疫鞏固治療人群；其次，胸部病變病人(T1-3,N1)優(yōu)先推薦放化療方案，并且備注中提到圖像引導(dǎo)的熱消融治療可能是選擇不接受RT或手術(shù)的病人的一種選擇。

2.靶向治療：(1)MET 擴增檢測、HER2靶點新藥、奧西替尼大展拳腳：驅(qū)動基因(如EGFR)突變的鑒定為酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療肺癌提供了機會，EGFR-TKIs 已經(jīng)徹底改變了晚期EGFR突變型 NSCLC的治療方法。然而盡管EGFR-TKIs療法對疾病有很好的控制作用，對其敏感的病人在治療過程中卻不可避免地產(chǎn)生耐藥，這嚴重的制約了EGFR-TKI的繼續(xù)使用[7]。隨著對 EGFR-TKIs 耐藥機制的研究，新的生物標志物和藥物靶標已經(jīng)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，在新增MET外顯子14(METex14)突變的檢測和RET基因融合的檢測后，新版《指南》推薦MET高水平擴增(High-level MET amplification)也成為確定轉(zhuǎn)移性NSCLC病人的新興生物標志物。MET已被證明是肺癌的致癌因素。MET通路的激活，不管是通過 MET擴增還是外顯子14(METex14)剪接位點的改變，都促進了肺癌的生長、存活和轉(zhuǎn)移[8-9]。相關(guān)研究中，GEOMETRY mono-1的研究的結(jié)果顯示，卡馬替尼在MET擴增倍數(shù)GCN≥10的病人中表現(xiàn)出可觀的療效，初治和經(jīng)治的病人客觀緩解率(ORR)分別為67.9%和40.6%。有關(guān)克唑替尼的效用，則在Camidge 等[10]的研究中得到解釋。根據(jù)此項研究，新版《指南》對于MET高水平擴增的晚期肺癌病人推薦使用克唑替尼和卡馬替尼。

NSCLC患者中，人類表皮生長因子2(HER2)蛋白過度表達和基因擴增的比例分別為6%～35%和10%～20%[11-12]。對于HER2突變的晚期NSCLC病人，此次新版《指南》除了抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate,ADC)型藥物曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物(Ado-trastuzumab emtansine，T-DM1)外，新增了新型ADC藥物Trastuzumab deruxtecan(DS-8201)。DS-8201是以HER2靶點為基礎(chǔ)的靶化結(jié)合的ADC型藥物，既可以定向結(jié)合，又可以化療殺傷，是目前腫瘤領(lǐng)域正在崛起的一種藥物，DESTINY-Lung01中期結(jié)果顯示，在42例轉(zhuǎn)移性HRE2陽性的NSCLC病人中，DS-8201治療的ORR為61.9%，中位無進展生存期(PFS)為14.0個月[13]，這也為指南的更新提供了依據(jù)。

EGFR突變可手術(shù)切除病人領(lǐng)域，對于ⅠB-ⅢA期且切緣陰性的病人的輔助治療，新版《指南》首次提出考慮選擇奧希替尼，并在備注中解釋道，對于EGFR突變陽性NSCLC，接受過輔助化療或不適合輔助化療的病人，均可使用奧希替尼。這個方案的改變則是基于ADAURA Ⅲ期研究的結(jié)果：在主要研究終點的Ⅱ-ⅢA期病人中，與安慰劑相比，奧希替尼組顯著延長了中位無病生存期(disease-free survival,DFS)，降低了83%的疾病復(fù)發(fā)或死亡風險[14]。這意味著EFGR靶向正式向早期肺癌術(shù)后輔助進軍，再不是晚期肺癌病人的專屬。

(2)EGFR聯(lián)合方案、ALK領(lǐng)域布加替尼嶄露頭角：在EGFR單藥研發(fā)進入瓶頸期后，EGFR的聯(lián)合治療百花齊放。舊版《指南》中，兩大靶向聯(lián)合方案(厄洛替尼+雷莫盧單抗、厄洛替尼+貝伐單抗)作為EGFR陽性的NSCLC病人的一線方案可供選擇，新版《指南》中則提高了厄洛替尼+貝伐珠單抗的優(yōu)先級，推薦級別由2B升級為2A類，并從特定情況下使用改為其他推薦方案，意味著EGFR靶向聯(lián)合方案也正式進入EGFR的治療角逐中。這項改動是基于NEJ026的研究結(jié)果，這是一項比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗和厄洛替尼單藥的研究，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的中位PFS較厄洛替尼顯著改善[15]。ALK領(lǐng)域，美國FDA基于ALTA-1L研究結(jié)果正式批準布加替尼用于ALK融合突變陽性的晚期NSCLC病人的治療，ALTA-1L研究共納入275例病人，分組后接受布加替尼或克唑替尼治療，結(jié)果顯示，布加替尼是一種療效、耐受性和生存質(zhì)量均優(yōu)于克唑替尼的ALK 抑制劑[16]。據(jù)此，新版指南中，布加替尼由其他推薦改為優(yōu)選推薦，與阿來替尼并駕齊驅(qū)。

(3)ROS1重排陽性恩曲替尼、BRAF雙靶方案大有作為：對于EGFR突變陽性的進展期腦膜轉(zhuǎn)移病人，舊版《指南》指出，不論有無T790M突變，奧西替尼都為唯一推薦，而對于ROS1重排陽性的晚期NSCLC病人，則可以一線選擇恩曲替尼、克唑替尼和塞瑞替尼。但根據(jù)2019年綜合STARTRK-1、STARTRK-2及ALKA-372-001 三大研究的的匯總分析結(jié)果[17]，新版《指南》則對其增加了兩個備注：一是恩曲替尼在腦轉(zhuǎn)移病人中療效可能更好；二是恩曲替尼主要用于克唑替尼治療后中樞神經(jīng)系統(tǒng)進展的病人。這極大的肯定了恩曲替尼的控腦效果。

此外，值得注意的是，舊版《指南》中，對于BRAF V600E突變的NSCLC病人的一線用藥，除了達拉菲尼聯(lián)合曲美替尼的一線優(yōu)先方案外，還有新增“其他推薦方案”威羅菲尼或達拉菲尼單藥，而此次新版《指南》的更新，則是將達拉菲尼單藥從治療選擇中移除，并且將威羅菲尼一線治療從其他推薦改為特定情況下使用，正式確立雙靶的優(yōu)選地位，并且新增備注中標識，只有在雙靶不耐受的情況下，才選擇單用威羅菲尼。

3.免疫治療：(1)雙免疫治療O+Y(納武利尤單抗+伊匹單抗)地位步步高升：自2012年首次在肺癌中發(fā)現(xiàn)細胞程序性死亡配體1(PD-L1)抑制劑活性信號以來，T 細胞檢查點抑制劑改善了多種晚期惡性腫瘤病人的生存率，針對細胞程序性死亡受體1(PD-1)或其配體(PD-L1)的抗體現(xiàn)在已經(jīng)被批準用于治療多種癌癥[18]，現(xiàn)今，免疫治療已成為繼化療、放療和靶向治療之后的又一重要治療策略，給NSCLC治療前景帶來了巨大的變化[19]。根據(jù)新發(fā)表的眾多研究，新版《指南》對其進行了重要的更新。

舊版《指南》中根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)，推薦將納武利尤單抗+伊匹單抗作為符合條件的轉(zhuǎn)移性NSCLC病人的一線治療選擇(2A類)。新版《指南》本次更新則提高了其優(yōu)先級，不論是PD-L1高表達(PD-L1表達陽性≥50%)還是PD-L1低表達(PD-L1≥1%～49%)的晚期NSCLC病人，納武利尤單抗+伊匹木單抗都將作為一線治療由2A類推薦升級為1類推薦。這些提升主要是基于CheckMate 227Ⅱ期研究，此項研究比較了雙免、單免和化療一線治療在EGFR/ALK突變陰性的晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC病人中的療效和安全性。2020年ASCO公布了其3年OS隨訪結(jié)果：PD-L1≥1%的病人中，雙免疫組較化療組顯著延長了中位OS，分別為17.1、14.9個月[20]。這意味著在單免、化免競相爭斗的時代，雙免療法已經(jīng)拿下了肺癌一線的兩大適應(yīng)證，晚期驅(qū)動基因陰性的NSCLC的治療正向著“無化療”時代不斷邁進。

(2)阿替利珠單抗優(yōu)先級提升，與帕博利珠單抗并駕齊驅(qū)：IMpower 110是一項Ⅲ期研究，對比了阿替利珠單抗和標準化療一線治療的572例Ⅳ期NSCLC病人，主要研究終點為OS。中期研究結(jié)果顯示：阿替利珠單抗和化療在PD-L1高表達組病人的中位OS達到20.2個月、13.1個月[21]?；贗Mpower110研究，新版《指南》在PD -L1≥50% 的NSCLC病人一線優(yōu)先推薦方案中新增阿替利珠單抗，并作為一線治療由2A類推薦升級為1類推薦，打破了帕博利珠單抗在PD L1≥50%晚期 NSCLC病人治療的壟斷地位。

結(jié) 語

新版《指南》內(nèi)容詳盡，更新增加的章節(jié)主要還是圍繞于分子檢測，靶向和免疫治療進展，規(guī)范了已有的診斷、病理、分子評估，新增了靶向及免疫治療選擇，根據(jù)新發(fā)布的相關(guān)研究結(jié)果，梳理了相關(guān)藥物信息，重點加強了靶向和免疫治療在晚期NSCLC治療中的地位，有助于更有效地指導(dǎo)臨床醫(yī)生服務(wù)日常臨床診療。然而，盡管新版《指南》已經(jīng)有較好的臨床實用性，但在臨床工作的實際應(yīng)用中，醫(yī)生仍不能照本宣科，要根據(jù)現(xiàn)實情況進行考量后做出最后綜合決策。