雙歧桿菌與腸道疾病及糖尿病的研究進(jìn)展

檀飛飛綜述 周中銀審校

近年來(lái)，腸道菌群對(duì)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)疾病的影響引起了人們的極大關(guān)注。人體腸道中菌群的密度比其他任何器官都高，因此，腸道菌群又被稱作腸道內(nèi)的“微生物器官”，并被認(rèn)為是調(diào)節(jié)人體健康的“第二大基因組”。據(jù)估計(jì)，人體的腸道菌群總共包括1 000多種細(xì)菌，共同構(gòu)成了100萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞與2 kg腸道的質(zhì)量，可以認(rèn)為它是一個(gè)重要的與人體共生的生態(tài)系統(tǒng),一旦失調(diào),就可能導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生及發(fā)展[1]。相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究表明,腸道菌群及其代謝物的紊亂會(huì)對(duì)人體能量代謝、免疫調(diào)節(jié)、消化吸收等生理過(guò)程產(chǎn)生負(fù)面影響,成為多種疾病的推動(dòng)力量,并且研究表明腸道菌群在多種疾病的治療中發(fā)揮著重要作用[2]。腸道菌群主要分為3個(gè)門(mén)：厚壁菌門(mén)、擬桿菌門(mén)和放線菌門(mén)，雙歧桿菌屬于放線菌門(mén)，且是放線菌門(mén)中最主要的一種[3]。雙歧桿菌是由法國(guó)學(xué)者首次分離出的一種革蘭陽(yáng)性厭氧桿菌, 末端常常分叉, 因此稱為雙歧桿菌。它在特定時(shí)期內(nèi)保持相對(duì)穩(wěn)定,對(duì)于發(fā)揮腸道正常功能以及人體健康是至關(guān)重要的，一旦失調(diào)，可能會(huì)引發(fā)疾病[4]。雙歧桿菌是腸道內(nèi)的重要細(xì)菌,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并測(cè)序出72種雙歧桿菌亞種, 其中長(zhǎng)雙歧桿菌、短雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、假長(zhǎng)雙歧桿菌和青春雙歧桿菌等已被證明是存在于哺乳動(dòng)物消化道內(nèi)的主要雙歧桿菌亞種，在腸道功能乃至人體穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用[5]?，F(xiàn)就雙歧桿菌與腸道疾病(炎性腸病和腸易激綜合征)及糖尿病的關(guān)系和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 雙歧桿菌與炎性腸病(IBD)

炎性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因不明的慢性復(fù)發(fā)性非特異性腸道炎性疾病，以終身治療和無(wú)法治愈為特征，癥狀包括腹痛、腹瀉、直腸出血、體質(zhì)量減輕、營(yíng)養(yǎng)不良和發(fā)熱等，包括兩種主要的臨床類型：克羅恩病(Crohn disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)[6]。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示，目前我國(guó)IBD的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[7]。但I(xiàn)BD的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，疾病的易感基因，如NOD2、ATG16L1和IRGM等都與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)[8]。然而，IBD發(fā)病率的迅速增加不能僅通過(guò)遺傳因素來(lái)解釋，越來(lái)越多的證據(jù)表明，環(huán)境因素通過(guò)引起腸道菌群失調(diào)從而觸發(fā)了基因易感宿主的異常免疫應(yīng)答，從而在IBD的發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用[9]。腸道菌群移植(FMT)是提取健康人群的腸道菌移植到患者的腸道內(nèi)，改善患者失調(diào)的腸道菌群，重建正常腸道微生態(tài)的一種新興治療手段[10]。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT對(duì)IBD有潛在治療作用，并證明腸道微生態(tài)在炎性腸病發(fā)生發(fā)展中的重要作用[11]。但FMT在IBD的應(yīng)用仍處在科研階段，糞便的制備、移植途徑、適應(yīng)證等諸多問(wèn)題仍未達(dá)成共識(shí)[12]。

1.1 雙歧桿菌與UC UC是一種慢性復(fù)發(fā)性結(jié)腸炎，其病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。然而，大量研究表明，腸道菌群失調(diào)、上皮屏障完整性破壞和腸道免疫失調(diào)均對(duì)其發(fā)生及發(fā)展起著重要作用[13]。日本研究表明，活動(dòng)性UC患者雙歧桿菌數(shù)量減少，補(bǔ)充長(zhǎng)雙歧桿菌536(BB536)可以緩解癥狀[14-15]；且維持腸道內(nèi)雙歧桿菌菌群穩(wěn)定對(duì)于保持UC緩解非常重要。因此，UC發(fā)病與腸道雙歧桿菌數(shù)量減少相關(guān)，且增加腸道中雙歧桿菌數(shù)量有助于治療輕中度UC。這將為UC的臨床診斷及治療提供新的思路和方向。

1.2 雙歧桿菌與CD CD是一種慢性復(fù)發(fā)性胃腸道炎性疾病，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，病程可分為活動(dòng)期和緩解期，其特征在于活動(dòng)期反復(fù)發(fā)作，且伴有腹痛和腹瀉癥狀，病程因個(gè)人而異，而且病程的可預(yù)測(cè)性較差，這會(huì)影響臨床的診斷和治療，CD尤其是活動(dòng)期的CD會(huì)對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，盡管確切原因尚不清楚，但目前普遍接受的假設(shè)是CD是由遺傳易感宿主中針對(duì)共生細(xì)菌的異常免疫反應(yīng)產(chǎn)生的[16]。研究發(fā)現(xiàn)[17]，CD患者總腸道菌群種類減少，其中有益菌數(shù)量及種類減少而有害菌增多。雙歧桿菌作為腸道內(nèi)最為常見(jiàn)的有益菌之一，目前有關(guān)其與CD的研究[17-21]，結(jié)果大多相互矛盾，且缺乏臨床試驗(yàn)證實(shí)CD患者補(bǔ)充雙歧桿菌是否有助于病情的緩解或?qū)е虏∏閻夯?，故無(wú)法確定CD發(fā)病與雙歧桿菌是否存在相互關(guān)系，隨著腸道微生物宏基因組學(xué)計(jì)劃及臨床研究的開(kāi)展，相信雙歧桿菌與CD的關(guān)系將更加明確。

2 雙歧桿菌與腸易激綜合征(IBS)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種功能性腸道疾病，其特征在于反復(fù)發(fā)作的腹痛及內(nèi)臟痛覺(jué)的改變，且發(fā)作的同時(shí)會(huì)伴隨排便頻率和/或大便形式的改變，其發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明[22]。IBS 是全球范圍內(nèi)的流行病，在全世界流行率為5%～6%[23]。除嚴(yán)重影響生活質(zhì)量外, IBS還給社會(huì)和家庭造成了沉重的經(jīng)濟(jì)壓力[24]。研究發(fā)現(xiàn)，IBS與雙歧桿菌失調(diào)之間存在密切聯(lián)系，2015年Shukla等[25]通過(guò)16S rRNA的方法測(cè)定了IBS患者的糞便腸道菌群, 發(fā)現(xiàn)與正常組相比，IBS患者雙歧桿菌數(shù)量顯著減少；2019年Mazzawi等[26]研究了IBS患者的糞便樣本微生物組成, 同樣發(fā)現(xiàn)IBS患者的雙歧桿菌水平顯著降低；2019年Liang等[27]Meta分析發(fā)現(xiàn)，IBS患者糞便中雙歧桿菌的數(shù)量顯著減少。多年來(lái)，大量研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌及其相關(guān)制劑能夠緩解IBS患者疼痛，改善癥狀, 對(duì)于治療IBS療效確切且不良反應(yīng)發(fā)生率低[28]；富含雙歧桿菌的糞便供體可能是IBS患者成功進(jìn)行FMT的積極預(yù)測(cè)指標(biāo)[29]。雙歧桿菌類益生菌及制劑在IBS的治療中具有積極作用, 其發(fā)揮作用的機(jī)制可能是[4]：(1)通過(guò)調(diào)節(jié)宿主腸道內(nèi)的細(xì)菌, 改善腸道菌群組成和穩(wěn)定性; (2)通過(guò)與腸道上皮細(xì)胞結(jié)合,抑制病原菌的結(jié)合;(3) 通過(guò)增加黏蛋白的產(chǎn)生增強(qiáng)腸道上皮的屏障作用, 預(yù)防病原菌對(duì)上皮組織的損害,降低細(xì)胞通透性;(4)通過(guò)腸道內(nèi)容物的發(fā)酵, 產(chǎn)生短鏈脂肪酸, 降低腸道pH, 酸化腸道, 抑制病原菌的生長(zhǎng); (5) IBS患者常常具有免疫紊亂現(xiàn)象, 而雙歧桿菌類益生菌能夠調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng);(6) 雙歧桿菌類益生菌及制劑還能改善IBS患者的腸道蠕動(dòng)性, 增強(qiáng)患者的腸道運(yùn)動(dòng)。因此, 利用雙歧桿菌及其制劑治療IBS具有較強(qiáng)的可行性, 將給IBS患者的康復(fù)帶來(lái)新的希望。

3 雙歧桿菌與糖尿病

2017年，第八版國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)糖尿病圖譜顯示，全球約有4.25億糖尿病患者[30]。IDF報(bào)道，到2045年全世界將有6.3億人患有糖尿病，糖尿病主要分為3種類型：1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)和妊娠糖尿病(GDM)[31]。我國(guó)糖尿病發(fā)病率約為10%，糖尿病患者已達(dá)1.14億，占全球糖尿病患者總數(shù)的1/3。糖尿病目前不可以被治愈，而其長(zhǎng)期的發(fā)展會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥(如血管疾病、糖尿病腎病)，甚至死亡，這極大的影響了生活質(zhì)量且給家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[32-33]。因此，迫切需要研究糖尿病的病理機(jī)制和有效防治的方法。近年來(lái),越來(lái)越多的研究證明，糖尿病與腸道菌群失調(diào)有關(guān),尤其是雙歧桿菌的變化有關(guān)，雙歧桿菌或可成為未來(lái)糖尿病治療的新靶點(diǎn)[34-37]。

3.1 雙歧桿菌與2型糖尿病(T2DM) T2DM是世界上最常見(jiàn)的代謝性疾病，占糖尿病的90%[31]。T2DM是一組代謝綜合征，表現(xiàn)為胰島素分泌的絕對(duì)或相對(duì)不足，靶器官對(duì)胰島素的敏感性下降[33]。雖然目前病因及發(fā)病機(jī)制未明，但一些研究表明[38-39]，雙歧桿菌能通過(guò)飽食信號(hào)、腸道完整性和胰腺細(xì)胞的抗氧化作用來(lái)調(diào)節(jié)血糖，葡萄糖代謝受損與產(chǎn)生丁酸鹽的細(xì)菌水平降低有關(guān)(丁酸調(diào)節(jié)血糖代謝的機(jī)制為刺激胰高血糖素樣肽、增加餐后胰島素分泌、調(diào)節(jié)腸道糖異生和葡萄糖攝取)。多項(xiàng)研究均證實(shí)[40-42]，T2DM患者腸道內(nèi)雙歧桿菌數(shù)量減少，而雙歧桿菌是丁酸鹽產(chǎn)生最主要的腸道細(xì)菌之一，故可以推斷T2DM的發(fā)生可能與雙歧桿菌數(shù)量減少密切相關(guān)。吳玉文等[43]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)T2DM患者在常規(guī)二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上，給予達(dá)格列凈聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療,能夠改善糖脂代謝功能,緩解胰島素抵抗,提高胰島素敏感性,還能夠增加腸道內(nèi)雙歧桿菌的數(shù)量；張燕等[44]臨床研究顯示，對(duì)新診斷的T2DM患者，在常規(guī)給予胰島素治療基礎(chǔ)上再給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌制劑，不僅能增加患者腸道雙歧桿菌的數(shù)量,而且能改善胰島素抵抗,并且有利于血糖和糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)。因此有理由認(rèn)為雙歧桿菌與T2DM發(fā)病存在密切聯(lián)系，且增加腸道菌群中雙歧桿菌數(shù)量對(duì)于治療T2DM有幫助。

3.2 雙歧桿菌與1型糖尿病(T1DM) T1DM是除T2DM外最常見(jiàn)的一種糖尿病。T1DM 是一種器官特異性的自身免疫性疾病，因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞破壞或功能衰竭導(dǎo)致胰島素分泌不足，是遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素共同作用的結(jié)果，但具體機(jī)制目前尚不清楚[45]。當(dāng)前的研究表明[46]，腸道菌群和免疫系統(tǒng)之間的相互作用可能是影響T1DM發(fā)生發(fā)展的主要因素，并且發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變會(huì)通過(guò)一系列反應(yīng)引起促炎反應(yīng)并刺激遺傳易感人群中的β細(xì)胞發(fā)生自身免疫導(dǎo)致T1DM的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)[47-48]， T1DM患者中雙歧桿菌數(shù)量減少；丁酸鹽可能通過(guò)對(duì)抗胰島細(xì)胞自身抗體起作用，從而對(duì)胰島細(xì)胞具有保護(hù)作用；增加患者雙歧桿菌的數(shù)量有助于其血糖的控制。綜上，T1DM患者補(bǔ)充雙歧桿菌可能有助于其病情的控制，但目前缺乏大樣本的臨床試驗(yàn)，且關(guān)于雙歧桿菌與T1DM的相關(guān)試驗(yàn)較少，因此未來(lái)需要開(kāi)展相關(guān)研究工作來(lái)證實(shí)該假設(shè)的正確性。

此外，Kuang等[49]研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者腸道中雙歧桿菌數(shù)量減少,故推測(cè)雙歧桿菌在GDM的發(fā)生發(fā)展中也存在一定作用。

4 小結(jié)與展望

雖然目前關(guān)于雙歧桿菌與IBD、IBS及糖尿病發(fā)病的關(guān)系尚不十分明確，但雙歧桿菌失調(diào)在上述疾病的發(fā)生發(fā)展中起著不可忽視的作用，且給患者補(bǔ)充雙歧桿菌有助于其病情的緩解。當(dāng)然,雙歧桿菌的研究不僅僅局限于上述疾病，它還與癌癥及多發(fā)性硬化癥等一些目前無(wú)法治愈的疾病及焦慮和抑郁等情緒障礙相關(guān)，這為進(jìn)一步闡明相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制、病理過(guò)程、治療及預(yù)防提供了新的研究思路，同時(shí)也為研究雙歧桿菌在人體中的作用提供新的方向。相信未來(lái)隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，會(huì)發(fā)現(xiàn)更多疾病的發(fā)生及發(fā)展與雙歧桿菌相關(guān)，同時(shí)也為更多目前無(wú)法根治的疾病的治療提供新方向。