肝移植術(shù)后早期急性腎損傷預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究進(jìn)展

比木赤布綜述 余佳，王衛(wèi)星審校

肝移植術(shù)(liver transplantation，LT)是目前治療終末期肝病最有效的方法。而急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是肝移植后常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率為5.6%～60.5%[1-5]，主要是因?qū)KI的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致而造成了較大的差異。肝移植后的AKI與患者住院時(shí)間、預(yù)后及病死率等均有顯著相關(guān)性[3, 6]。因此，肝移植后AKI的早期識(shí)別與預(yù)防尤為關(guān)鍵，血肌酐(SCr)是目前診斷AKI最常用的生物標(biāo)志物，根據(jù)改善全球腎臟疾病預(yù)后組織(KDIGO)指南[7]，符合以下任意1條即診斷AKI：48 h內(nèi)血清SCr升高值≥26.5 μmol/L，或7 d內(nèi)SCr上升至基線水平的1.5～1.9倍，或持續(xù)6 h尿量<0.5 ml·kg-1·h-1。但由于SCr易受性別、年齡、肌肉質(zhì)量、蛋白質(zhì)攝入量及肝功能的影響，且液體的超負(fù)荷可能會(huì)掩蓋SCr的增加而延誤診斷[6,8]。故肝移植患者用血清SCr水平評(píng)估腎功能往往都高估了腎臟的功能，在測(cè)得血清SCr升高前腎功能可能早已發(fā)生了損傷[8-9]。因此，近年來不斷有研究報(bào)道中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、腎損傷分子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)、胱抑素C(cystatin C，CysC)、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)等比SCr更敏感的新型生物學(xué)指標(biāo)用來早期發(fā)現(xiàn)與識(shí)別肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生與發(fā)展。早期有效干預(yù)肝移植術(shù)后發(fā)生的AKI，從而降低不良預(yù)后。

1 胱抑素C(CysC)

CysC又名半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，它由人體所有有核細(xì)胞產(chǎn)生，以恒定速率形成，通過腎小球自由濾過后被近端腎小管重新吸收并完全代謝分解，不返回血液，是一種反映腎小球?yàn)V過率變化的內(nèi)源性標(biāo)志物。早期腎臟微小病變即可導(dǎo)致血清CysC的變化，用其計(jì)算的腎小球?yàn)V過率不受性別、年齡、肌肉質(zhì)量、蛋白質(zhì)攝入量等因素的限制，因此用其估算的腎小球?yàn)V過率較SCr更準(zhǔn)確、更敏感[10]。

一項(xiàng)基于682例肝移植患者的研究報(bào)道稱，用血清CysC估算腎小球?yàn)V過率評(píng)估肝移植前的腎功能與肝移植后患者的長期生存率密切相關(guān)，而SCr估算的腎小球?yàn)V過率則未發(fā)現(xiàn)與肝移植后的長期生存有關(guān)聯(lián)[11]。肝移植前后的腎功能是影響患者移植后住院時(shí)間、預(yù)后及病死率的危險(xiǎn)因素[12]。這些研究表明，血清CysC可能是評(píng)估肝移植患者腎功能異常的敏感指標(biāo)。一項(xiàng)基于64 例肝移植患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清CysC與移植后AKI的發(fā)生存在顯著相關(guān)性，并提出血清CysC可作為預(yù)測(cè)肝移植后早期AKI的敏感指標(biāo)[13]。但此研究的病例數(shù)有限，CysC與肝移植后的AKI存在的聯(lián)系需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。近年來CysC預(yù)測(cè)肝硬化患者發(fā)生AKI的作用被多次報(bào)道，其中一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清CysC是肝硬化患者新發(fā)生AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而SCr則無此種相關(guān)性，并指出血清CysC可預(yù)測(cè)肝硬化患者的AKI和病死率[14]。也有研究指出CysC是檢測(cè)早期腎功能損傷的敏感指標(biāo)，但對(duì)于即將發(fā)生的AKI沒有預(yù)測(cè)價(jià)值[15]。血清CysC作為預(yù)估腎小球?yàn)V過率的新型生物標(biāo)志物與肝移植后AKI之間存在的聯(lián)系，仍需要多中心大樣本數(shù)據(jù)的研究進(jìn)一步證實(shí)。

2 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)

NGAL屬于脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的一種，主要來源包括活化的中性粒細(xì)胞、缺血組織、受損的上皮細(xì)胞和腫瘤等。有研究報(bào)道NGAL在缺血、損傷后的腎臟近端小管中表達(dá)，且指出在腎小管損傷后，NGAL早期釋放并4 h內(nèi)在尿液中達(dá)到峰值[16]，此外也有研究發(fā)現(xiàn)，NGAL的表達(dá)在體外循環(huán)手術(shù)后2 h內(nèi)即開始[17]，這比血清肌酐濃度的變化要早的多。

近年來NGAL普遍被認(rèn)為是預(yù)測(cè)AKI高度敏感的生物標(biāo)志物。相較于CysC，血漿NGAL(pNGAL)和尿液(uNGAL)都能夠更好的預(yù)測(cè)重癥患者即將發(fā)生的AKI[15]。此外有研究報(bào)道稱，在導(dǎo)致AKI發(fā)生2 h后，pNGAL和uNGAL濃度增加了10～100倍；然而SCr濃度在腎損傷后24～72 h還尚未明顯增加[17-18]。這些研究表明NGAL是比CysC、SCr對(duì)于AKI的預(yù)測(cè)與早期發(fā)現(xiàn)更為敏感的生物指標(biāo)。在肝移植患者中NGAL也普遍被認(rèn)為是預(yù)測(cè)肝移植后AKI發(fā)生的良好生物指標(biāo)[19-20]，近來研究發(fā)現(xiàn)，肝移植后第1天的uNGAL與移植后發(fā)生AKI顯著相關(guān)，而血清NGAL則是在肝移植后第2天的濃度才顯示與移植后AKI相關(guān)[21]。有研究報(bào)道，肝移植后測(cè)量的uNGAL水平可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)將發(fā)展為AKI的患者，而pNGAL水平雖然在再灌注后有所增加，但其增加與AKI的發(fā)展無關(guān)[22]。另外Yeung等[23]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出，uNGAL和pNGAL的測(cè)量均可預(yù)測(cè)肝移植后AKI的發(fā)生，且明確提出NGAL是原位肝移植患者預(yù)測(cè)術(shù)后AKI的良好指標(biāo)。由于目前NGAL的檢測(cè)技術(shù)及成本等原因，現(xiàn)尚未在臨床上普遍應(yīng)用，若能夠通過一種嚴(yán)格且易于執(zhí)行的方法采集uNGAL和pNGAL的濃度，則有望成為一種預(yù)測(cè)肝移植后AKI可靠的生物學(xué)標(biāo)志物，在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。

3 腎損傷分子1(KIM-1)

KIM-1是一種跨膜糖蛋白，在正常情況下肝、腎、脾中只有微量表達(dá)，而在腎缺血或腎毒性損傷早期階段近曲小管上皮細(xì)胞中表達(dá)顯著增強(qiáng)，能夠迅速、靈敏、特異地反映腎臟的急性損傷，是一種檢測(cè)早期腎損傷的可靠生物學(xué)標(biāo)志物[24-25]。近來有研究發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)于失代償期肝硬化的AKI患者尿KIM-1與無AKI的患者和健康對(duì)照組相比，其尿KIM-1濃度顯著升高，并提出尿KIM-1可以作為檢測(cè)繼發(fā)于失代償期肝硬化患者AKI的有效指標(biāo)，且與AKI的進(jìn)展顯著相關(guān)[26]。有學(xué)者通過回顧性分析50例肝移植患者表明，尿KIM-1可作為診斷肝移植后AKI的有效指標(biāo)；且對(duì)于術(shù)前腎功能正常的移植患者,術(shù)中尿KIM-1的變化可能對(duì)早期預(yù)測(cè)AKI有幫助[27]。近來有研究再次證實(shí)了尿KIM-1、尿NGAL和血清CysC水平均可靈敏地反映腎小球?yàn)V過率，同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測(cè)尿KIM-1、尿NGAL和血清CysC的水平比單項(xiàng)檢測(cè)對(duì)失代償期肝硬化患者繼發(fā)的AKI具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值，且其敏感度和特異度都有顯著提高[26]。而尿KIM-1、尿NGAL和血清CysC的聯(lián)合檢測(cè)在肝移植后AKI的預(yù)測(cè)中還尚未有相關(guān)的報(bào)道，值得更深入的探討。

4 N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)

NAG是一種細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶，以腎臟近端小管的含量最高。由于血清中的NAG分子量高(140 kDa)，不能被腎小球正常過濾，因此，正常人的尿液中幾乎檢測(cè)不出NAG，而尿液中增加的NAG主要來自于腎小管損傷，在許多的研究中，尿NAG都被認(rèn)為是腎小管損傷的敏感指標(biāo)，且有研究發(fā)現(xiàn)其在SCr升高前12 h～4 d的AKI中就已開始升高[28-31]。這些研究都表明尿NAG比SCr對(duì)腎損傷判斷更敏感。近來有研究發(fā)現(xiàn)，尿NAG可作為預(yù)測(cè)失代償期肝硬化患者AKI發(fā)生及發(fā)展的敏感指標(biāo)，并指出與CysC聯(lián)合檢測(cè)可以為AKI的發(fā)展和病死率提供更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)[30]。在肝移植的患者中也曾有研究報(bào)道稱，尿NAG可作為肝移植后AKI的預(yù)測(cè)指標(biāo)[13]。但由于有關(guān)研究甚少，尿NAG預(yù)測(cè)肝移植后AKI發(fā)生與發(fā)展的敏感度和特異度，以及尿NAG聯(lián)合CysC、NGAL、KIM-1等其他新型腎損傷標(biāo)志物對(duì)肝移植后AKI的發(fā)生與發(fā)展的預(yù)測(cè)是否也會(huì)更敏感、準(zhǔn)確，還需要更多的研究確證。

5 細(xì)胞因子

近年來多項(xiàng)研究報(bào)道白介素-18(IL-18)與AKI顯著相關(guān)[32-33]，在肝移植后AKI的研究中也有報(bào)道稱，肝移植術(shù)后肝臟IL-18的基因表達(dá)在術(shù)后再灌注早期上調(diào)，且指出血清IL-18水平的升高可作為肝移植后AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[34]。此外患者體外循環(huán)后4～6 h尿液中IL-18即已升高，而SCr的上升發(fā)生在體外循環(huán)后48～72 h[31]。但尿IL-18水平與肝移植后AKI之間的聯(lián)系尚無相關(guān)研究報(bào)道。此外一項(xiàng)涉及226例肝移植患者的研究發(fā)現(xiàn)[35]，術(shù)前血清IL-6水平與肝移植后的急性腎損傷顯著相關(guān)，并指出術(shù)前IL-6水平有望成為預(yù)測(cè)肝移植患者AKI有效、敏感的標(biāo)志物。總之IL-6、IL-18等細(xì)胞因子與肝移植后AKI可能存在有一定的關(guān)聯(lián)，但具體機(jī)制值得進(jìn)一步的研究。

6 其他指標(biāo)

肝移植后AKI預(yù)測(cè)與早期發(fā)現(xiàn)的研究中，除上述指標(biāo)外，還存在許多其他較SCr更敏感的生物指標(biāo)，如促炎細(xì)胞因子巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)，在肝移植后發(fā)生嚴(yán)重AKI患者術(shù)后早期血清和尿液中的濃度高于術(shù)后腎功能正常的患者，且肝移植患者血清MIF濃度可預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后早期AKI的發(fā)生，MIF對(duì)肝移植后嚴(yán)重AKI的預(yù)測(cè)與NGAL具有相似的效果[21]。血清內(nèi)皮素-1(ET-1)可引起腎血管收縮，表現(xiàn)為腎血流量和腎小球?yàn)V過率顯著降低[36]。近來有研究發(fā)現(xiàn)，肝移植后發(fā)生AKI患者的血清ET-1水平明顯高于無AKI的患者，同時(shí)還證明ET-1水平與eGFR的下降相關(guān)[34]。另外關(guān)于血清腦鈉肽(BNP)在肝移植后AKI的研究中發(fā)現(xiàn)[37]，在手術(shù)過程中BNP顯著下降時(shí)，術(shù)后腎功能可維持在正常范圍內(nèi)，而肝移植后存在中度AKI的患者在手術(shù)期間未出現(xiàn)BNP水平顯著降低，而移植后發(fā)生嚴(yán)重AKI的患者術(shù)中BNP持續(xù)高水平(100 pg/ml)，并提出肝移植患者術(shù)中血清BNP水平是預(yù)測(cè)移植后早期AKI發(fā)展的生物標(biāo)志物。在AKI患者中，β2微球蛋白(β2-MG)是一種比SCr更敏感、更早上升的生物標(biāo)志物，有研究發(fā)現(xiàn)，肝移植術(shù)后發(fā)生AKI的患者術(shù)后β2-MG比未出現(xiàn)AKI的患者明顯升高[31，38]，表明β2-MG對(duì)肝移植后AKI的發(fā)生似乎也存在一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。另外肝移植患者術(shù)前終末期肝病評(píng)分(MELD評(píng)分)是評(píng)價(jià)肝移植術(shù)后發(fā)生AKI的敏感指標(biāo)，MELD評(píng)分越高越容易在肝移植術(shù)后出現(xiàn)AKI，術(shù)前患者血清白蛋白水平低于35 g/L、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、肝功能Child-Pugh分級(jí)等均與肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生有關(guān)[6,39-41]。總之，上述所有腎損傷的標(biāo)志物似乎都可不同程度預(yù)測(cè)或更早的發(fā)現(xiàn)肝移植后AKI的發(fā)生，讓肝移植后AKI早期有效預(yù)防與干預(yù)成為可能。

7 總 結(jié)

近年來越來越多的研究表明，肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生與患者的預(yù)后存在密切的關(guān)系，肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生與發(fā)展也越來越引起臨床醫(yī)生的重視。但由于血清SCr檢測(cè)在肝移植患者中的局限性，常在測(cè)得血清SCr升高前腎功能早已發(fā)生了損傷。因此迫切需要比SCr更敏感、更有特異性的新型生物學(xué)指標(biāo)來更早的發(fā)現(xiàn)肝移植后AKI的發(fā)生，甚至預(yù)測(cè)AKI發(fā)展的結(jié)果。且似乎聯(lián)合檢測(cè)以上多種新型生物指標(biāo)比單獨(dú)檢測(cè)某一指標(biāo)對(duì)腎損傷具有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值。因此，聯(lián)合檢測(cè)以上多種新型生物指標(biāo)并結(jié)合患者術(shù)前MELD評(píng)分及血清白蛋白水平等可共同有效預(yù)測(cè)肝移植術(shù)后AKI的發(fā)生與發(fā)展，使早期有效干預(yù)肝移植后AKI的發(fā)生從而降低不良預(yù)后成為可能。