腦血流灌注影響因素與帕金森病相關性研究進展

劉昕，潘玉君

帕金森病(PD)是一種CNS退行性疾病，常見于中老年人，其主要臨床特征包括運動癥狀，如靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢不穩(wěn)及非運動癥狀，如嗅覺減退、便秘、疼痛、認知障礙、睡眠障礙、精神癥狀等[1-2]。腦血流灌注(CBP)障礙與各種神經(jīng)退行性疾病都存在相關性，CBP的變化可以直接影響局部腦組織的代謝和神經(jīng)元活動，是最能反映腦功能的重要指標之一[3]。大腦皮質區(qū)域血流灌注障礙，黑質致密部(SNPC)微血管改變及鐵的沉積成為影響CBP的相關因素，同時CBP受血流動力學影響，CBP障礙與腦血管動脈粥樣硬化(AS)以及腦白質損害(WML)等慢性血管損傷因素有關。故本文將大腦皮質區(qū)域血流灌注障礙，SNPC改變及血管損傷等影響CBP的因素與PD發(fā)病機制的相關性予以綜述。

1 大腦皮質區(qū)域血流灌注障礙與PD發(fā)病機制的相關性

目前，PD是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，研究[4-7]表明，PD患者大腦皮質的多個區(qū)域存在CBP不足。研究[8-9]使用SPECT發(fā)現(xiàn)在PD癡呆患者中大腦皮質區(qū)域尤其是顳葉和頂葉廣泛出現(xiàn)CBP不足，而認知功能正常的PD患者僅在額葉有CBP不足。

還有研究[10-11]指出，PD患者后皮質灌注不足，其中雙側枕葉和頂葉后皮質的CBP不足和低代謝可以作為最有用的神經(jīng)影像學診斷特征之一，并且枕葉灌注不足和代謝不足被認為與視網(wǎng)膜中多巴胺能神經(jīng)元的減少有關，進而導致PD患者的視覺功能障礙。研究[5]發(fā)現(xiàn)，皮質CBP不足與灰質萎縮可能重疊發(fā)生于皮質的運動前區(qū)，影響皮質的運動前區(qū)腦組織的代謝活動，導致PD產(chǎn)生運動癥狀。因此，CBP可在PD診斷中作為敏感的生物標志物之一。

2 SNPC改變與PD發(fā)病機制的相關性

2.1 SNPC微血管改變 PD的病理基礎主要是中腦多巴胺能神經(jīng)元的不同損傷。研究[12]表明，正常SNPC內神經(jīng)元具有致密的毛細血管網(wǎng)絡，一條黑質神經(jīng)元可被多條毛細血管包繞，神經(jīng)元的胞膜和突起與毛細血管壁融合在一起，因此神經(jīng)元與毛細血管形成密切的偶聯(lián)單位。然而，在PD患者SNPC內，由于毛細血管基底膜增厚以及細胞表面和毛細血管壁間膠質細胞激活，使神經(jīng)元與毛細血管間隙增大，神經(jīng)元與毛細血管失去緊密聯(lián)系，進而SNPC血管微環(huán)境發(fā)生改變，導致局部CBP不足[13]。另外，PD患者小膠質細胞激活釋放的許多細胞因子導致血管炎性改變及血管生成；同時血管內皮生長因子在PD患者SNPC中升高參與了炎癥反應，誘導血管增生和血管重塑[14]。PD中血管數(shù)量的增加促進有毒化合物向大腦的轉移，損害血-腦屏障(BBB)，外周小分子物質和免疫細胞進入腦實質而導致持續(xù)的神經(jīng)炎癥，以及氧氣、營養(yǎng)物質運送障礙，加重腦組織缺氧和慢性血管生成的惡性循環(huán)，導致慢性多巴胺能神經(jīng)元炎性改變及退化,共同加快了PD癥狀的進展[15]。

2.2 SNPC鐵沉積 鐵在人體正常細胞中發(fā)揮至關重要的作用，在CNS新陳代謝中也必不可少。正常情況下，CNS中的鐵氧化反應過程生成的自由基會被自由基清除劑所中和。若自由基生成增加或清除減少，導致自由基過量，可成為誘發(fā)氧化應激反應的起點，從而觸發(fā)神經(jīng)元的退行性變[16]。

在PD患者中，黑質的神經(jīng)細胞和神經(jīng)膠質細胞中鐵的動態(tài)平衡被證明受到破壞[17-18]。乳轉鐵蛋白(LF)受體定位于神經(jīng)元(核周、樹突、軸突)、腦微血管系統(tǒng)，在某些情況下，還定位于神經(jīng)膠質細胞。在PD患者中，由于SNPC神經(jīng)元-血管微環(huán)境的改變，腦組織CBP降低，神經(jīng)元和微血管上的LF受體免疫反應性增強，在多巴胺能神經(jīng)元丟失嚴重的SNPC區(qū)域表現(xiàn)更為明顯。研究[19]表明，鐵在LF受體介導的過程中從轉鐵蛋白中被吸收，導致黑質鐵的沉積。此外，當血管壁破裂時，游離鐵可以從血管中溢出，形成高反應性羥基自由基，引起細胞膜功能障礙和慢性小膠質細胞激活，導致血管炎性改變、氧化應激反應及BBB的破壞。這樣，外周小分子物質、免疫細胞和促炎細胞因子進入腦實質，導致PD黑質多巴胺能神經(jīng)元的損害和變性[13]。

3 血管損傷與PD發(fā)病機制的相關性

3.1 AS AS是一種好發(fā)于老年人的慢性血管炎性病變，AS的形成機制主要是內皮功能障礙，導致血管炎癥反應與損傷-修復的病理過程。其中內皮介導的一氧化氮(NO)合成障礙以及內皮素和NO的平衡失調，是血管內皮功能紊亂的重要原因之一[20]。同時，內皮活化因子如細胞間黏附分子、IL-6，纖溶酶原激活物抑制物等分泌增加，產(chǎn)生促炎、促血管收縮、增殖和促凝的特性，加快了AS的形成[21-22]。

AS與PD的發(fā)病機制有許多相似之處。內皮細胞作為神經(jīng)血管偶聯(lián)的中心，參與調節(jié)CBP及BBB的通透性。在部分PD患者中，存在腦血管內皮細胞損傷，從而使得依賴內皮細胞產(chǎn)生的NO釋放減少或血管內皮對NO敏感性降低，導致血管舒張功能障礙，使得血管出現(xiàn)病理性收縮與痙攣，局部腦組織CBP降低，加重腦組織缺氧，導致多巴胺神經(jīng)元的壞死；同時，血管炎癥反應會激活小膠質細胞增生，產(chǎn)生的大量活性物質而導致中腦黑質發(fā)生氧化應激反應[20]。此外，腦血管內皮細胞參與構成BBB，內皮細胞功能紊亂影響B(tài)BB對物質的吸收和轉運，進而影響物質的代謝及有毒物質的增加，產(chǎn)生神經(jīng)元毒性，加重多巴胺能神經(jīng)元的損傷、死亡[23-24]。

3.2 WML WML是以雙側對稱的側腦室周圍及半卵圓中心白質的多發(fā)斑點狀或斑片狀缺血改變?yōu)橹鳌ML的機制主要有腦缺血低灌注、終末深穿支動脈彎曲、血管密度減低，閉塞性靜脈膠原病、內皮功能障礙、炎癥反應、氧化應激以及BBB破壞[25]。腦白質動脈性缺血改變使CBP降低，這種缺血低灌注表現(xiàn)會使血管內皮功能障礙，血管活性物質失衡，激活氧化應激反應及炎癥反應，BBB破壞，炎癥因子滲出到腦實質，進一步加重WML。此外，閉塞性靜脈膠原病導致膠原蛋白沉積，靜脈壁增厚，靜脈血管阻力增加，組織液回流不暢，導致血管性水腫，共同參與了WML形成[26]。WML作為一種廣泛的白質病變，會產(chǎn)生多種臨床表現(xiàn)，常見的臨床癥狀包括認知障礙、情感異常、姿勢不穩(wěn)及運動障礙。WML與PD發(fā)病機制密切相關。WML會加重PD患者運動遲緩、步態(tài)障礙和姿勢不穩(wěn)的癥狀并且與早期PD患者的認知障礙相關[27-28]。由于PD患者黑質出現(xiàn)缺血改變，局部CBP降低，黑質或紋狀體的血管損傷以及小膠質細胞激活產(chǎn)生的炎癥反應損傷了血管內皮，使黑質或紋狀體處血管密度減低，同時膠原也增厚使腦部靜脈閉塞及回流不暢，以上均參與了WML的形成，加重PD患者運動癥狀及早期認知功能障礙[29]。另外，WML還可使皮質紋狀體-丘腦皮質環(huán)路中斷、胼胝體半球間連接受損或皮質下傳入中斷，導致或加重PD的運動或認知功能[13, 30-31]。

4 總結與展望

綜上所述，可以推斷PD的發(fā)病機制與CBP的降低有著密切的聯(lián)系，CBP可在PD診斷中作為敏感的生物標志物之一。其中大腦皮質區(qū)域血流灌注障礙、SNPC微血管改變、黑質鐵沉積、AS以及WML這些因素導致CBP降低，黑質處出現(xiàn)缺血改變，引起一系列炎性改變，氧化應激反應及BBB的破壞，促使多巴胺神經(jīng)元退化、壞死，加重PD的進展。因此，今后針對PD患者CBP的降低可以給予更充分合理的治療以預防CBP不足或擴充腦血容量。但CBP與PD發(fā)病機制確切的相關性尚未完全被探索,仍有待進一步深入的研究。