華磊，王共強(qiáng)，孫權(quán)，張龍，楊任民

Wilson病是一種常染色體隱性遺傳疾病，因ATP7B基因突變，導(dǎo)致銅轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝障礙，銅離子在肝臟、CNS、角膜、腎臟等臟器組織沉積，造成損害并引起相應(yīng)癥狀表現(xiàn)[1]。自身免疫性甲狀腺病(AITD)為器官特異性自身免疫疾病, 包括Graves病和橋本甲狀腺炎[2]。本研究對(duì)2018年2月至2019年4月于安徽中醫(yī)藥大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所附院五病區(qū)收治的5例Wilson病并發(fā)AITD患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)、治療及預(yù)后信息進(jìn)行分析，結(jié)合文獻(xiàn)討論其可能機(jī)制，以提高對(duì)二者合病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究共納入5例Wilson病合并AITD患者，男4例，女1例；年齡13～32歲，平均(22.20±6.98)歲；發(fā)病年齡11～20歲；病程2～7年。其中2例為在我院首次確診患者。5例患者均無Wilson病家族史。

1.2 臨床表現(xiàn) 根據(jù)Wilson病臨床分型標(biāo)準(zhǔn)[2]，結(jié)合患者主要臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查，5例患者中精神障礙型和扭轉(zhuǎn)痙攣型各1例，經(jīng)典Wilson型3例。5例患者均存在明顯錐體外系癥狀，如流涎、肢體震顫、構(gòu)音障礙、動(dòng)作笨拙、肌張力障礙及肢體扭轉(zhuǎn)，其中4例患者以錐體外系表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。4例患者存在不同程度的精神癥狀和(或)人格改變，主要表現(xiàn)有欣快、違拗、躁狂、抑郁、淡漠、幻視及幻聽，其中1例患者以精神異常為首發(fā)癥狀。2例患者出現(xiàn)甲狀腺腫大、眼球突出的甲狀腺相關(guān)異常體征。

1.3 輔助檢查 5例患者入院后均行銅藍(lán)蛋白，銅氧化酶，肝腎功能，甲狀腺相關(guān)激素，甲狀腺球蛋白抗體及抗甲狀腺過氧化物酶抗體以及肝膽、腎臟與甲狀腺超聲，角膜K-F環(huán)，頭顱MRI等檢查。除1例患者甲狀腺超聲無明顯異常，其余患者均提示甲狀腺彌漫性病變。5例患者頭顱MRI掃描均可見基底節(jié)對(duì)稱性異常信號(hào)，其中1例(病例2)見雙側(cè)丘腦對(duì)稱性異常信號(hào)(圖1)，1例(病例5)出現(xiàn)腦皮質(zhì)萎縮。5例患者裂隙燈檢查角膜K-F環(huán)均呈強(qiáng)陽性。5例患者具體輔助檢查指標(biāo)結(jié)果見表1。

圖1 頭顱影像學(xué)資料(病例2，診斷WD合并HT，臨床表現(xiàn)以肢體扭轉(zhuǎn)，痛性痙攣為主伴有情緒欣快) 頭顱MRI示T1WI雙側(cè)豆?fàn)詈恕⑶鹉X對(duì)稱性低信號(hào)(A)；T2WI雙側(cè)豆?fàn)詈嘶祀s信號(hào)，雙側(cè)丘腦對(duì)稱性高信號(hào)(B)；Flair相可見雙側(cè)豆?fàn)詈嘶祀s信號(hào)，雙側(cè)丘腦對(duì)稱性高信號(hào)(C)；DWI序列示雙側(cè)丘腦對(duì)稱性高信號(hào)(D)

表1 5例Wilson病合并自身免疫性甲狀腺病患者的輔助檢查資料例序銅藍(lán)蛋白(mg/L)銅氧化酶(OD)尿銅(μg/24h)T3(nmol/L)FT3(pmol/L)T4(nmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mIU/L)TgAb(IU/ml)TPOAb(IU/ml)K-F環(huán)150.40.06021524.7716.40206.855.770.01>1000423.70 249.60.03611931.784.13111.58.9114.49>1000610.74 367.80.04831401.263.90113.914.170.66 96.07 55.55 440.30.02914871.666.0760.114.6711.49 335.62465.60 538.70.0425412.285.2160.78.2816.01 605.7025.39 例序甲狀腺彩超頭顱MRI1腺體回聲減低,內(nèi)部回聲欠均勻,呈彌漫性改變雙側(cè)豆?fàn)詈藢?duì)稱性長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào),Flair高信號(hào)2腺體回聲減低,內(nèi)部回聲欠均勻,呈彌漫性改變雙側(cè)豆?fàn)詈恕⑶鹉X對(duì)稱性長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào),Flair高信號(hào);雙側(cè)丘腦DWI序列高信號(hào)3無明顯異常雙側(cè)殼核對(duì)稱性長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào),Flair高信號(hào)4腺體回聲減低,內(nèi)部回聲欠均勻,呈彌漫性改變雙側(cè)豆?fàn)詈藢?duì)稱性長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào),Flair高信號(hào)5腺體回聲減低,腺體內(nèi)部血流豐富雙側(cè)基底節(jié)、腦干及雙側(cè)丘腦長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào),Flair高信號(hào),雙側(cè)大腦半球腦溝裂變寬 注:T3:三碘甲腺原氨酸;FT3:游離三碘甲腺原氨酸;T4:甲狀腺素;FT4:游離甲狀腺素;TSH:促甲狀腺激素;TgAb:甲狀腺球蛋白抗體;TPO-Ab:甲狀腺過氧化物酶抗體

1.4 治療及預(yù)后 5例患者均給予二巰丙磺鈉驅(qū)銅治療，病例2及病例4給予甲狀腺素替代治療，病例1給予甲巰咪唑抗甲狀腺治療，其余2例患者甲狀腺激素水平正常，未給予治療。其他還包括護(hù)肝、神經(jīng)保護(hù)、抗精神異常及改善肌張力障礙等治療。患者院外維持服用青霉胺及甲狀腺腺相關(guān)藥物。隨訪5～13個(gè)月，平均隨訪10.2個(gè)月，病例1癥狀改善維持6個(gè)月后，自行停用抗精神病藥物及甲巰咪唑，第12個(gè)月再次出現(xiàn)躁狂、幻覺等精神癥狀。隨訪期間，其余4例患者的神經(jīng)系統(tǒng)和/或精神癥狀得到不同程度改善或基本保持穩(wěn)定，5例患者隨訪期間復(fù)查甲狀腺相關(guān)激素及抗體仍存在異常。

2 討 論

Wilson病是一種累及多臟器、組織的罕見疾病，與自身免疫性疾病可共存。 Milkiewicz等[3]報(bào)道了2例Wilson病并發(fā)自身免疫性肝炎的病例。2例患者以非特異性肝臟損害為主要臨床表現(xiàn)，存在部分自身免疫性肝炎抗體滴度增高，起初被診斷為自身免疫性肝炎，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，肝酶指標(biāo)短暫恢復(fù)，但不能維持，最終確診為Wilson病。Dara等[4]報(bào)道了1例Wilson病合并自身免疫性肝炎的兒童病例，該患者以惡心、嘔吐、黃疸及腹痛為主要癥狀，血清銅藍(lán)蛋白減低，24 h尿銅含量增高，自身免疫性肝炎相關(guān)抗體滴度明顯增高。經(jīng)青霉胺及免疫抑制治療后，肝酶指標(biāo)及凝血指標(biāo)均恢復(fù)正常。Zhang等[5]報(bào)道了1例因肢體不自主運(yùn)動(dòng)及言語不清入院的病例，除銅藍(lán)蛋白減低，角膜K-F環(huán)陽性及頭顱MRI顯示豆?fàn)詈藢?duì)稱性異常信號(hào)的Wilson病特征外，患者抗核抗體、抗SSA抗體、抗rRNP抗體、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物質(zhì)以及抗β2-糖蛋白1抗體均陽性，唾液腺活檢證實(shí)腺體受累，最終診斷為Wilson病并發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡及繼發(fā)性干燥綜合征。

Wilson病并發(fā)AITD鮮有報(bào)道。本研究報(bào)道的5例病例均為年輕患者，受累部位涉及CNS、肝臟及甲狀腺等多器官組織，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，以神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀為主，如動(dòng)作笨拙、構(gòu)音障礙、肌張力障礙等。4例患者(病例5除外)存在不同程度的精神障礙和(或)人格改變。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)甲狀腺球蛋白抗體和(或)抗甲狀腺過氧化物酶抗體水平不同程度升高。根據(jù)甲狀腺相關(guān)激素水平及臨床表現(xiàn)，病例1表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)，病例2、4表現(xiàn)為甲狀腺功能減退，病例3、5甲狀腺功能無異常。5例患者最終診斷為Wilson病并發(fā)AITD。

自身免疫性甲狀腺病，包括橋本甲狀腺炎與Graves病，為器官特異性自身免疫疾病，常引起甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，亦可無癥狀。Graves病可出現(xiàn)在橋本甲狀腺炎之前或之后，顯示二者關(guān)系密切，有相同的自身免疫基礎(chǔ)。橋本甲狀腺炎，又稱慢性淋巴細(xì)胞甲狀腺炎，以T淋巴細(xì)胞浸潤為主要病理學(xué)特征[6]。患者腺體中，在激活的T淋巴細(xì)胞表面，跨膜蛋白FAS(又稱CD95或Apo-1)大量表達(dá)。FAS與Th1細(xì)胞的FAS配體(FASL)相互作用，引發(fā)腺體細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步導(dǎo)致甲狀腺功能減退[7]。

甲狀腺自身免疫與血清銅水平密切相關(guān)[8]。Wilson病患者機(jī)體銅過載，銅離子在器官、組織細(xì)胞中沉積，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死，進(jìn)而引起不同器官、組織損害的表現(xiàn)。研究[9]表明，肝臟中過載的銅離子通過激活FAS-FASL系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、凋亡，形成肝硬化發(fā)生、發(fā)展的病理過程。由此可見，F(xiàn)AS-FASL系統(tǒng)在Wilson病患者肝臟病變以及AITD患者甲狀腺自身免疫過程中均發(fā)揮重要作用[10]。體內(nèi)過載的銅離子在介導(dǎo)FAS-FASL之間相互作用的機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究。

Wilson病神經(jīng)系統(tǒng)損害以錐體外系癥狀為主，AITD亦常伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，橋本腦病是橋本甲狀腺炎一種少見并發(fā)癥，可出現(xiàn)震顫等錐體外系癥狀。Wilson病患者常伴精神、情緒障礙，如情緒波動(dòng)、亢奮、激惹、違拗與攻擊行為等，部分患者以精神障礙首發(fā)[11]。Graves病神經(jīng)精神癥狀常見激惹、失眠、焦慮、煩躁、幻覺，嚴(yán)重者可出現(xiàn)躁狂，妄想等。因此Wilson病與AITD在神經(jīng)、精神癥狀方面表現(xiàn)相似，二者合病的臨床表現(xiàn)繁雜，給診斷與鑒別造成困難。在臨床實(shí)踐中，對(duì)于不明原因甲狀腺功能異常伴有神經(jīng)精神癥狀患者，需考慮Wilson病的可能性。