仙鶴草酚B及其關(guān)鍵中間體偽綿馬酚的合成研究進(jìn)展

丁宗琦 黃巖毅 李馨 徐建泓 虞思思

摘要：仙鶴草酚B是我國(guó)常用中草藥仙鶴草中的脂溶性酚類成分之一，現(xiàn)有研究表明其可能在驅(qū)蟲、抗瘧、降血糖、抗腫瘤等方面具有生物活性，近年來(lái)研究熱度上升，因此如何通過(guò)化學(xué)手段高效合成仙鶴草酚B具有重大意義。本文詳細(xì)介紹了現(xiàn)有報(bào)道的仙鶴草酚B及其合成關(guān)鍵中間體偽綿馬酚的合成方法，并對(duì)各路線優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行分析，展望前景。

關(guān)鍵詞：仙鶴草酚B;偽綿馬酚;合成;綜述

引言

仙鶴草（Agrimony）是一種我國(guó)常用的中草藥，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明仙鶴草具有抗炎、抑菌、驅(qū)蟲等多方面藥理作用，早已是復(fù)方處方藥的重要成分[1-3]，近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)仙鶴草中部分活性物質(zhì)還具有抗腫瘤、降血糖的作用，研究熱度上升[4-6]。而仙鶴草酚B（Agrimol B）作為仙鶴草的主要脂溶性酚類成分之一，或是其主要生物活性物質(zhì)[7]。目前仙鶴草酚B的獲取方法仍然是以提取為主，但是由于仙鶴草中的酚類同系物混雜、分離純化困難、含量較低[8，9]，極大阻礙了仙鶴草酚藥理活性研究進(jìn)程。為進(jìn)一步研究其藥代動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)活性，通過(guò)有效手段規(guī)模合成仙鶴草酚B具有重要意義。仙鶴草酚B的精確化學(xué)結(jié)構(gòu)由我國(guó)在二十世紀(jì)七十年代首次成功表征[10]，并在2011年首次發(fā)表其13C-NMR數(shù)據(jù)[11]。由于仙鶴草酚B的分子結(jié)構(gòu)中含有偽綿馬酚（Pseudoaspidinol）分子片段（Scheme 1）?，F(xiàn)有仙鶴草酚B的全合成方法均以偽綿馬酚作為中間體[12，13]，而偽綿馬酚作為一種單環(huán)間苯三酚類天然產(chǎn)物本身具抗菌、消炎、抑制各種皮膚蘚菌等多方面藥理活性[14，15]且可以通過(guò)結(jié)構(gòu)衍生化得到新的生物活性物質(zhì)[16]。高效、便捷的偽綿馬酚合成方法不僅能有效提升仙鶴草酚B的合成效率、促進(jìn)其藥理活性研究進(jìn)程，還能為其他單環(huán)間苯三酚物質(zhì)的藥理作用研究提供基礎(chǔ)。因此，本文將分別總結(jié)仙鶴草酚B及其中間體偽綿馬酚的現(xiàn)有合成方法，并對(duì)其優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行討論，對(duì)該領(lǐng)域未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行展望。

1仙鶴草酚B合成方法

1.1兩種中間體一鍋法反應(yīng)

1978年，李良泉[12]等人首次報(bào)道了仙鶴草酚B的全合成方法。其以間苯三酚為底物通過(guò)化學(xué)合成得到化合物a和化合物b（即偽綿馬酚）兩種分子片段。在1%氫氧化鉀水溶液中通過(guò)甲醛提供亞甲基連接臂使兩分子化合物b與一分子化合物a直接縮合，反應(yīng)完畢以鹽酸酸化、過(guò)濾、水洗、干燥后得到粗產(chǎn)物，最后以硅膠薄板層析分離成功得到仙鶴草酚B純品。

該方法具備一定可行性，但最后一步縮合的收率極低，僅約6%（詳見(jiàn)2.1部分）。由于收率低、反應(yīng)體系復(fù)雜等原因，且分離手段為制備薄層色譜（PTLC），該報(bào)道盡管開創(chuàng)了人工全合成仙鶴草酚B，但其存在明顯缺陷，難以大規(guī)模應(yīng)用。

1.2 化合物b羥甲基化后與化合物a縮合

2016年，黃軍海[13]等人提出一種新的仙鶴草酚B的合成方法。其同樣利用化合物a與化合物b兩種分子，首先在丙酮等極性有機(jī)溶劑中用碳酸鉀等常規(guī)堿催化，使化合物b與多聚甲醛反應(yīng)，經(jīng)過(guò)濾、調(diào)節(jié)pH、萃取、干燥、石油醚/乙酸乙酯打漿后得到化合物c純品，專利報(bào)道最高收率為88%。然后在二氧六環(huán)等非質(zhì)子有機(jī)溶劑中用路易斯酸催化，使兩分子化合物c與一分子化合物a反應(yīng)，經(jīng)淬滅、萃取、干燥、重結(jié)晶后得仙鶴草酚B純品，專利報(bào)道的最高收率為81%。反應(yīng)通式如下：

綜上所述，現(xiàn)階段有關(guān)仙鶴草酚B合成的文獻(xiàn)數(shù)量較少，且主要集中于最后一步縮合反應(yīng)的研究，黃海軍等人的研究已經(jīng)大大提高了該步反應(yīng)的收率。因而仙鶴草酚的全合成主要難點(diǎn)在于化合物b（偽綿馬酚）提取困難、合成收率低、購(gòu)買價(jià)格昂貴等問(wèn)題，開發(fā)高效便捷的化合物b合成方法能對(duì)仙鶴草酚B的全合成起到極大的促進(jìn)作用。

2化合物b（偽綿馬酚）合成方法

化合物b的主要合成難度在于選擇性地甲基化2-甲基-4-丁?；饺颖江h(huán)上1-位的羥基（Scheme 4）。該位附近存在甲基（和丁?；虼酥苯蛹谆瘜⒁?-位羥基上的氫被取代為主。多年來(lái)，研究人員設(shè)計(jì)了各種多步合成路線，試圖得到高收率的偽綿馬酚生產(chǎn)方法，我們總結(jié)如下：

2.1羧基占據(jù)反應(yīng)位點(diǎn)合成偽綿馬酚

1975年，上海藥物研究所的研究人員[8]在仙鶴草酚C的結(jié)構(gòu)與合成研究中，首次報(bào)道了偽綿馬酚的全合成。其通過(guò)利用羧基占據(jù)化合物A2苯環(huán)位點(diǎn)（Kolbe-Schmitt反應(yīng)），選擇性甲基化羧基對(duì)位的酚羥基，再經(jīng)傅克?；磻?yīng)、酯基水解、脫羧等一些列反應(yīng)成功獲得偽綿馬酚（Scheme 5）。該方法雖然開拓了一種新的偽綿馬酚合成路線，但存在傳統(tǒng)Kolbe-Schmitt反應(yīng)所需反應(yīng)條件嚴(yán)苛、羥基甲基化反應(yīng)仍有可能生成較多副產(chǎn)物、酯基水解不完全影響收率等多種問(wèn)題。

2.2利用芐基保護(hù)酚羥基合成偽綿馬酚

1976年沈陽(yáng)藥學(xué)院研究人員[17]在鶴草酚的全合成研究中也報(bào)道了偽綿馬酚的化學(xué)合成。其將甲基均苯三酚正丁?；?，利用氯芐選擇性保護(hù)苯環(huán)上酚羥基得到相應(yīng)的二芐基醚（B3），再與硫酸二甲酯反應(yīng)得甲醚（B4），最后利用鈀碳體系氫解保護(hù)基團(tuán)得到偽綿馬酚。文獻(xiàn)報(bào)道四步總收率約16%，其中芐基保護(hù)反應(yīng)收率為24.2%。但是芐氯屬于高毒性物質(zhì)，具有致癌、損害肝腎等危害，結(jié)合收率和試劑毒性等因素，雖然此方法已明顯提高了偽綿馬酚的合成收率，但仍然存在可優(yōu)化空間，如選用其他酚羥基保護(hù)試劑等。

2018年林鵬飛[18]等同樣使用芐基試劑保護(hù)酚羥基，并且選擇成本更低的2，4，6-三羥基苯甲醛為底物經(jīng)5步反應(yīng)合成偽綿馬酚：利用氰基硼氫化鈉還原醛基為甲基得到中間體C2;利用Friedel–Crafts反應(yīng)原理實(shí)現(xiàn)苯環(huán)的正丁酰化制備中間體C3;以丙酮為溶劑，碳酸鉀為催化劑，溴化芐為保護(hù)試劑選擇性保護(hù)苯環(huán)4、6位酚羥基，得到化合物C4;使用碘甲烷制備苯甲醚，得到中間體C5;鈀/碳、氫氣作用下脫除芐基得到目標(biāo)產(chǎn)物偽綿馬酚，總收率約7%。該方法主要問(wèn)題為雖然2，4，6-三羥基苯甲醛價(jià)格較甲基均苯三酚更低，但是氰基硼氫化鈉還原效果一般，收率僅48.1%;此外，以芐溴提供芐基保護(hù)酚羥基的反應(yīng)收率雖然有56.4%，但文章報(bào)道脫保護(hù)收率僅48.6%，與沈陽(yáng)藥學(xué)院研究人員的實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異明顯（脫保護(hù)收率90%，Scheme 6）[17]。

2.3酚羥基成酯合成偽綿馬酚

2018年徐進(jìn)宜[19]等以有機(jī)酸、有機(jī)酸的酰氯、有機(jī)酸酐為?；噭狗恿u基選擇性成酯，再通過(guò)甲基化-脫保護(hù)的方法制備偽綿馬酚。其缺點(diǎn)在于酚羥基保護(hù)這一步使用有機(jī)酸及其衍生物作為保護(hù)試劑，收率不高、所需試劑較多且操作繁瑣。

3總結(jié)

現(xiàn)有報(bào)道的兩種仙鶴草酚B的合成方法都是通過(guò)偽綿馬酚與2，4，6-三羥基-α-甲基丁酰苯縮合，黃軍海等人先將偽綿馬酚羥甲基化后再與2，4，6-三羥基-α-甲基丁酰苯縮合的方法已經(jīng)極大提高了縮合收率。此外，盡管近幾年來(lái)研究人員不斷對(duì)偽綿馬酚的制備方法進(jìn)行改進(jìn)，現(xiàn)有合成方法仍然存在使用試劑昂貴、毒性高、操作復(fù)雜、反應(yīng)收率一般等問(wèn)題，其關(guān)鍵在于酚羥基保護(hù)試劑的選擇與脫保護(hù)條件的摸索?？偟膩?lái)說(shuō)，偽綿馬酚作為仙鶴草酚B合成的關(guān)鍵中間體，目前還未能進(jìn)行工業(yè)化合成。其最佳合成路線還有待進(jìn)一步開拓，例如，采用更綠色的還原試劑還原三羥基苯甲醛;使用更廉價(jià)、高效的保護(hù)試劑和脫保護(hù)方法來(lái)選擇性甲基化羥基等。在此基礎(chǔ)上發(fā)展的更加高效便捷的偽綿馬酚和仙鶴草酚B全合成方法將能進(jìn)一步推動(dòng)這類衍生物的的生物活性研究進(jìn)程。

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項(xiàng)目基金：校級(jí)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目（NO.S202013023008）

作者簡(jiǎn)介：丁宗琦（1999-），男，浙江杭州人，碩士在讀，從事藥物合成研究。