劉雅怡，徐文堅(jiān)，郝大鵬

軟組織腫瘤是一組起源于間葉組織的腫瘤，其發(fā)病率低，組織學(xué)類(lèi)型繁多，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)軟組織腫瘤的良、惡性，軟組織肉瘤的療效及預(yù)后等生物學(xué)行為在軟組織腫瘤診療過(guò)程中至關(guān)重要。腫瘤的發(fā)生發(fā)展離不開(kāi)腫瘤血管的生成及腫瘤細(xì)胞的不斷增殖，通過(guò)檢測(cè)腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖活性可反映出軟組織腫瘤的生物學(xué)行為。目前，微血管密度(microvessel density，MVD)及Ki-67標(biāo)記指數(shù)(Ki-67 labeling index，Ki-67 LI)被認(rèn)為是評(píng)價(jià)腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖活性的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1,2]，能反映腫瘤生物學(xué)行為。然而，MVD及Ki-67 LI的檢測(cè)需經(jīng)病理取材后進(jìn)行免疫組織化學(xué)分析，為有創(chuàng)性檢查且可重復(fù)性較低，不能用于術(shù)前評(píng)價(jià)軟組織腫瘤的生物學(xué)行為。常規(guī)MRI可識(shí)別軟組織腫瘤的大小、邊界、信號(hào)特點(diǎn)、瘤周水腫、鄰近神經(jīng)血管等組織受侵犯情況，初步對(duì)軟組織腫瘤進(jìn)行定性診斷[3]。然而，常規(guī)MRI在軟組織腫瘤鑒別診斷中特異性較低且不能很好評(píng)價(jià)病變組織病理生理學(xué)變化[4]。

動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)(dynamic contrast enhanced,DCE)MRI因其能獲得反映病變組織血流灌注及血管滲透性參數(shù)的特點(diǎn)，在各系統(tǒng)腫瘤定性診斷、組織學(xué)分級(jí)、療效評(píng)估以及預(yù)后預(yù)測(cè)等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[5-8]。本文就探討DCE-MRI定量參數(shù)與軟組織腫瘤血管生成及細(xì)胞增殖活性相關(guān)性研究進(jìn)展予以綜述。

DCE-MRI定量分析

DCE-MRI是采用快速T1加權(quán)序列在靜脈注射對(duì)比劑同時(shí)連續(xù)采集病變組織圖像，通過(guò)分析對(duì)比劑在病變組織血漿及血管外細(xì)胞外組織間隙(extravascular extracelllular space,EES)間的分布和清除過(guò)程，反映病變組織微循環(huán)灌注及滲透情況[9]。

DCE-MRI定量分析通過(guò)運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)模型計(jì)算出感興趣區(qū)內(nèi)對(duì)比劑濃度，獲得能反映病變組織微循環(huán)中血流灌注及血管滲透性參數(shù)。目前最常用藥代動(dòng)力學(xué)模型為T(mén)ofts模型，獲得主要參數(shù)包括容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant，Ktrans)、速率常數(shù)(microvascular permeability reflux constant，Kep)及EES容積分?jǐn)?shù)(Extravascular extracellular volume fraction，Ve)。其中，Ktrans反映組織血管滲透性高低，Ktrans值越大表示血管滲透性越高，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損程度越重，Kep為對(duì)比劑從EES返回至血漿的速率，二者受組織血流量和毛細(xì)血管滲透性及其表面積的影響；Ve值反映組織壞死和組織細(xì)胞化的程度，Ve值越大表示EES容積越大，組織壞死程度越高或細(xì)胞化程度越低，受血管滲透性、腫瘤細(xì)胞密度、病變囊變壞死程度以及細(xì)胞外基質(zhì)等影響EES大小的多種因素共同影響[10]。

DCE-MRI定量參數(shù)評(píng)價(jià)軟組織腫瘤血管生成進(jìn)展

1.軟組織腫瘤血管生成

腫瘤血管生成貫穿于腫瘤發(fā)生發(fā)展全過(guò)程[11]。腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)及功能較正常組織血管存在異質(zhì)性[12]，惡性軟組織腫瘤中的新生血管結(jié)構(gòu)扭曲、紊亂，血管壁缺乏完整的肌層和基底膜,血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙大，血流灌注量大，血管滲透性高，而良性軟組織腫瘤新生血管數(shù)目少且血管較成熟，血流灌注量小，血管滲透性低。目前MVD被認(rèn)為是評(píng)價(jià)腫瘤血管生成的“金標(biāo)準(zhǔn)”，通過(guò)定量分析軟組織腫瘤MVD，對(duì)軟組織腫瘤定性診斷、治療方案的制定、療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)具有重要意義。然而MVD的檢測(cè)為一種有創(chuàng)性檢查并且可重復(fù)性較低，DCE-MRI定量分析能夠反映軟組織腫瘤微循環(huán)灌注及滲透性生理特性，為無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)軟組織腫瘤生物學(xué)行為提供影像學(xué)指標(biāo)。

2.軟組織腫瘤定性診斷

由于良、惡性軟組織腫瘤新生血管生成程度、血管滲透性及EES具有顯著差異，對(duì)比劑在良、惡性軟組織腫瘤間藥代動(dòng)力學(xué)分布不同，通過(guò)DCE-MRI定量分析能夠?qū)浗M織腫瘤進(jìn)行定性診斷。張晶等[13]探討DCE-MRI定量參數(shù)用于肌骨系統(tǒng)腫瘤定性診斷的可行性研究中惡性腫瘤組Ktrans(P<0.001)、Kep(P<0.01)均高于良性和交界性腫瘤，DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans和Kep可反映肌骨系統(tǒng)良性、交界性和惡性腫瘤在毛細(xì)血管滲透性方面存在的差異，對(duì)其進(jìn)行定性診斷。Zhang等[14]對(duì)45例軟組織腫瘤進(jìn)行DCE-MRI半定量及定量分析，結(jié)果顯示軟組織肉瘤組定量參數(shù)Ktrans(P=0.0018)、Kep(P=0.0035)均高于良性軟組織腫瘤組，Ktrans和Kep診斷良、惡性軟組織腫瘤的曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.859和0.846。這與張雨等[15]利用DCE-MRI定量參數(shù)鑒別軟組織腫瘤良、惡性的研究結(jié)果相一致。劉雅怡等[16]探討DCE-MRI定量參數(shù)評(píng)估軟組織腫瘤生物學(xué)行為價(jià)值的研究中Ktrans、Kep值與MVD呈正相關(guān)(r值分別為0.633、0.727，P<0.01)，與Ki-67 LI亦呈正相關(guān)(r值分別為0.557、0.612，P<0.01)；惡性軟組織腫瘤Ktrans、Kep值高于良性軟組織腫瘤(P<0.05)，Ktrans和Kep診斷良、惡性軟組織腫瘤的AUC分別為0.859和0.846，靈敏度分別為84.6%、92.3%，特異度分別為85.8%、83.3%。DCE-MRI定量參數(shù)Ktrans、Kep可用于評(píng)估軟組織腫瘤的血管生成及細(xì)胞增殖活性，對(duì)軟組織腫瘤進(jìn)行定性診斷。Lee等[17]應(yīng)用DCE-MRI及體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion,IVIM)-DWI多參數(shù)定量分析軟組織腫瘤良、惡性的研究中，惡性軟組織腫瘤組Ktrans、Kep、iAUC值明顯高于良性組(P<0.001)，表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)及D值明顯低于良性組(P<0.05)，其中Kep診斷效能最高(AUC=0.817)，在logistic回歸模型中D、Kep及iAUC值聯(lián)合應(yīng)用的診斷效能達(dá)0.838。在常規(guī)MRI的基礎(chǔ)上加入多個(gè)磁共振定量參數(shù)分析可提高鑒別軟組織腫瘤良、惡性的診斷效能。

3.軟組織肉瘤療效評(píng)價(jià)

近年來(lái)，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，抗血管生成靶向藥物在晚期軟組織肉瘤治療中取得了一定的進(jìn)展。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)主要介導(dǎo)著腫瘤血管的生成，抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)能特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGF受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤血管生成和細(xì)胞增殖。DCE-MRI能夠早期評(píng)價(jià)軟組織肉瘤在抗血管生成藥物治療前后的血流灌注變化，為軟組織肉瘤靶向藥物治療提供早期評(píng)價(jià)指標(biāo)[18]。Preda等[19]在11只大鼠軟組織肉瘤模型中應(yīng)用DCE-MRI定量參數(shù)評(píng)估靶向藥物治療療效，結(jié)果顯示藥物治療組Ktrans值較治療前及對(duì)照組明顯降低，Ktrans值能夠監(jiān)測(cè)軟組織肉瘤治療前后微血管的變化，評(píng)價(jià)抗血管生成靶向藥物的療效。Meyer等[20]應(yīng)用DCE-MRI評(píng)估軟組織肉瘤患者術(shù)前放化療治療中腫瘤微血管的變化及對(duì)治療的反應(yīng)，使用索拉菲尼治療2周后的Ktrans值與手術(shù)時(shí)的組織學(xué)反應(yīng)具有相關(guān)性(r=0.67，P=0.012)，Ktrans值能夠較準(zhǔn)確地反映藥物對(duì)腫瘤組織灌注產(chǎn)生的影響。在Xia等[21]應(yīng)用DCE-MRI定量參數(shù)評(píng)估軟組織肉瘤患者術(shù)前接受索拉菲尼治療療效的研究中應(yīng)用體素分析方法分析Ktrans值變化值的體積分?jǐn)?shù)(F0、F-、F+)，其中F0、F-預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的能力分別為0.833、0.896，與組織學(xué)腫瘤細(xì)胞壞死率(tumor cell necrosis rate,TCNR)具有良好的相關(guān)性(R2分別為0.75、0.77)，可作為評(píng)估軟組織肉瘤治療療效的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。這與Huang等[22]研究結(jié)果相一致。

DCE-MRI定量參數(shù)評(píng)價(jià)軟組織肉瘤細(xì)胞增殖活性研究

1.軟組織肉瘤細(xì)胞增殖活性

軟組織肉瘤約占成人惡性腫瘤的1%[23]，具有較高的復(fù)發(fā)率和死亡率。其臨床分期系統(tǒng)由腫瘤最大直徑、區(qū)域淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處有無(wú)轉(zhuǎn)移以及組織學(xué)分級(jí)構(gòu)成，決定著患者治療方案的制訂以及預(yù)后。目前，一些基于免疫組織化學(xué)的分級(jí)系統(tǒng)被提出，與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)的Ki-67核蛋白是研究較廣泛的分子標(biāo)志物之一，被認(rèn)為是評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞增殖活性較為客觀和準(zhǔn)確的分子標(biāo)志物，也是患者無(wú)病生存率和總生存率獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，在軟組織肉瘤組織學(xué)分級(jí)及預(yù)后預(yù)測(cè)中具有較高的有效性和可重復(fù)性[24-25]。

2.軟組織肉瘤預(yù)后預(yù)測(cè)

隨著腫瘤細(xì)胞增殖活性的增高，腫瘤的惡性程度增高，腫瘤新生血管增多，血流灌注及血管滲透性增高，表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞數(shù)量增加、EES減小、Ktrans值升高等。Hoos等[26]研究發(fā)現(xiàn)在兩組具有相同臨床特征高級(jí)別軟組織肉瘤患者中高Ki-67 LI(>30%)在根治性手術(shù)切除后死于疾病組明顯多于治療后保持無(wú)病狀態(tài)組，并與腫瘤相關(guān)死亡率相關(guān)(P=0.02)。高Ki-67 LI是預(yù)測(cè)高危軟組織肉瘤患者預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立因素。然而Ki-67 LI的檢測(cè)為一種有創(chuàng)性檢查且可重復(fù)性較低，旨在通過(guò)尋找一種無(wú)創(chuàng)性影像學(xué)檢查方法，預(yù)測(cè)軟組織肉瘤患者的預(yù)后。

目前，有關(guān)DCE-MRI定量參數(shù)與Ki-67 LI相關(guān)性的研究已在腦膠質(zhì)瘤、頭頸部鱗癌等腫瘤中報(bào)道。王寧等[27]探討DCE-MRI定量參數(shù)預(yù)測(cè)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的研究中，高級(jí)別膠質(zhì)瘤組各項(xiàng)DCE-MRI定量參數(shù)及 Ki-67 LI均高于低級(jí)別膠質(zhì)瘤組(P<0.05)；Ktrans、Ve、rCBV和rCBF值與Ki-67 LI呈正相關(guān)(r分別為0.742、0.636、0.642、0.633，P<0.001)，Kep值與Ki-67 LI亦呈正相關(guān)(r=0.490，P=0.002)。DCE-MRI定量參數(shù)有助于術(shù)前評(píng)估腦膠質(zhì)瘤病理分級(jí)以及膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖程度。董飛等[28]利用DCE-MRI參數(shù)Ktrans定量評(píng)估腦膠質(zhì)瘤Ki-67 LI，結(jié)果顯示Ktrans值與Ki-67 LI呈正相關(guān)(r=0.721，P<0.001)，高Ki-67 LI組的Ktrans值高于低 Ki-67 LI組(P=0.001)。Ktrans值有助于對(duì)腦膠質(zhì)瘤進(jìn)行術(shù)前診斷及預(yù)后預(yù)測(cè)。Surov等[29]采用直方圖分析法分析30例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌DCE-MRI定量參數(shù)與細(xì)胞增殖活性之間相關(guān)性，結(jié)果顯示Ki-67 LI與最小Ktrans值(r=-0.386，P=0.043)、Ktrans偏度(r=0.382，P=0.045)、最小Ve值(r=-0.473，P=0.011)、Ve熵(r=0.424，P=0.025)、Kep熵(r=0.464，P=0.013)相關(guān)?；谥狈綀D分析獲得的DCE-MRI定量參數(shù)比DCE-MRI平均定量參數(shù)更加敏感地反映了頭頸部鱗狀細(xì)胞癌與組織病理學(xué)的關(guān)系，作為無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)頭頸部鱗癌細(xì)胞增殖活性的影像學(xué)標(biāo)志物。Chen等[30]應(yīng)用自由呼吸DCE-MRI定量參數(shù)評(píng)估肝細(xì)胞癌組織學(xué)指標(biāo)，探討DCE-MRI定量參數(shù)在肝細(xì)胞癌增殖、分化及患者預(yù)后中的價(jià)值。結(jié)果顯示Ktrans值與Ki-67 LI及組織學(xué)分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.408，P=0.017；r=-0.444，P=0.009)。DCE-MRI定量參數(shù)與組織學(xué)結(jié)果之間的相關(guān)性為無(wú)創(chuàng)性評(píng)估肝細(xì)胞癌生物學(xué)行為提供了影像學(xué)指標(biāo)。

軟組織肉瘤研究中Lee等[31]對(duì)36例軟組織肉瘤患者ADC、DCE-MRI定量參數(shù)與Ki-67 LI間進(jìn)行相關(guān)性研究，結(jié)果顯示Ve與Ki-67 LI存在負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，但無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。分析原因?yàn)殡S著腫瘤細(xì)胞密度的增加，EES容積減低，Ve值下降，但Ve值不僅受腫瘤細(xì)胞密度的影響，還與腫瘤血管滲透性等多種因素有關(guān)。目前有關(guān)軟組織肉瘤DCE-MRI定量參數(shù)與Ki-67 LI相關(guān)性的研究鮮有報(bào)道，有待進(jìn)一步探討二者之間的相關(guān)性，為軟組織肉瘤細(xì)胞增殖活性的評(píng)估尋找影像學(xué)指標(biāo)。Li等[32]應(yīng)用DCE-MRI預(yù)測(cè)軟組織肉瘤高低級(jí)別，結(jié)果顯示聯(lián)合半定量參數(shù)達(dá)峰時(shí)間(time to peak,TTP)、iAUC和定量參數(shù)Ktrans預(yù)測(cè)軟組織肉瘤級(jí)別的效能最高(AUC=0.841)。DCE-MRI參數(shù)能夠在術(shù)前預(yù)測(cè)軟組織肉瘤的級(jí)別，為臨床治療方案的制定及預(yù)后預(yù)測(cè)提供影像學(xué)指標(biāo)。

DCE-MRI在軟組織腫瘤中的應(yīng)用前景與不足

組織病理學(xué)是評(píng)價(jià)軟組織腫瘤生物學(xué)行為的金標(biāo)準(zhǔn)，然而其為有創(chuàng)性檢查并且可重復(fù)性較低，在臨床隨訪中應(yīng)用較為局限。隨著DCE-MRI技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，其定量參數(shù)與免疫組化指標(biāo)間的相關(guān)性被很好的證實(shí)，為軟組織腫瘤的定性診斷、療效評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)等方面提供了影像學(xué)指標(biāo)。為了更加精確地反映軟組織腫瘤的異質(zhì)性，評(píng)估其生物學(xué)行為，采用直方圖分析法分析DCE-MRI定量參數(shù)以及基于DCE-MRI紋理分析值得進(jìn)一步探討和研究；隨著軟組織肉瘤多種新型輔助治療方法的出現(xiàn)，反映軟組織肉瘤生物學(xué)行為的免疫組化指標(biāo)越來(lái)越多的被發(fā)現(xiàn)和研究，通過(guò)探討DCE-MRI參數(shù)與免疫組化指標(biāo)之間的相關(guān)性，能夠?yàn)榕R床診療過(guò)程提供更加客觀的影像學(xué)指標(biāo)；聯(lián)合多個(gè)功能磁共振成像參數(shù)鑒別腫瘤的良惡性，評(píng)估治療療效的研究也在軟組織腫瘤中展開(kāi)。通過(guò)不同方法分析DCE-MRI參數(shù)、分析更多免疫組化指標(biāo)以及聯(lián)合多個(gè)功能磁共振成像參數(shù)可為軟組織腫瘤的生物學(xué)行為評(píng)估帶來(lái)更多的臨床價(jià)值。但DCE-MRI在各系統(tǒng)腫瘤應(yīng)用中的掃描方法、后處理?xiàng)l件等方面缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不同研究結(jié)果間的差異，有待進(jìn)一步探索和研究。