鼻息肉患者病因及發(fā)病機制研究進展

廉 梅 程萬民

天津市第五中心醫(yī)院耳鼻喉科 300450

鼻息肉多發(fā)于成年人群，是一種發(fā)病率較高的鼻部病變，會引發(fā)鼻塞、流涕、嗅覺減退、頭疼頭暈，嚴重影響患者的生活及工作[1-2]。鼻息肉組織學特征為血管內(nèi)皮間隙增寬后漏出大量血漿蛋白，致使組織高度水腫，其組織形態(tài)學表現(xiàn)為基底膜增厚、頻發(fā)上皮損傷、腺體和血管減少，但無神經(jīng)結(jié)構(gòu)生成。該疾病的發(fā)生與細菌、真菌感染、變態(tài)反應、遺傳等因素密切相關(guān)，但相關(guān)的發(fā)病機制尚未明確。為更好地治療鼻息肉，本文特對鼻息肉患者的病因和發(fā)病機制進行綜述。

1 病因

1.1 感染性因素 感染性因素在鼻息肉的發(fā)病中具有重要作用。病原微生物引發(fā)的上皮脫落或黏膜損傷會引發(fā)感染性炎癥反應，從而導致鼻息肉的生成。謝衛(wèi)旭等[3]于研究中對慢性鼻—鼻竇炎伴鼻息肉患者進行金黃色葡萄球菌分離，并對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染因素進行分析，發(fā)現(xiàn)慢性鼻—鼻竇炎伴鼻息肉患者普遍感染金黃色葡萄球菌，而金黃色葡萄球菌腸毒素會激活鼻黏膜內(nèi)的肥大細胞、B細胞、嗜酸性粒細胞等，釋放促炎細胞因子，加重炎癥反應。因此，機體在感染性炎癥反應過程中，會釋放炎性介質(zhì)和細菌毒素，導致黏膜內(nèi)的淋巴引流不暢，發(fā)生黏膜水腫、靜脈淤血現(xiàn)象，且毒素也會損傷支配血管的神經(jīng)末梢，增加滲出[4]。而黏膜長期的水腫會降低其屏障作用，容易反復感染，進一步加重黏膜水腫，最終形成鼻息肉。

1.2 變態(tài)反應 鼻息肉在季節(jié)性鼻炎、哮喘等呼吸道變態(tài)反應性疾病中具有較高的發(fā)病率，而在支氣管擴張、肺膿腫、肺結(jié)核等呼吸道感染性疾病中較少見。鼻息肉組織中含有大量的脫顆粒肥大細胞核嗜酸細胞浸潤，且含有IgE生成細胞，會使息肉液體中的IgE水平比血清中高。IgE可介導變態(tài)反應，鼻黏膜部分發(fā)生變態(tài)反應后會促使機體釋放大量的炎性細胞趨化因子、組織胺和白細胞三烯，進而導致局部血管擴張，出現(xiàn)組織水腫、滲出增加、嗜酸細胞浸潤現(xiàn)象，進而破壞小血管壁神經(jīng)末梢，增加滲出。雖然變態(tài)反應無法全面解釋鼻息肉的發(fā)生原因，但其變應性因素與鼻息肉的發(fā)生有密切關(guān)系。

1.3 遺傳因素 部分人類白細胞抗原(HLA)等位基因與鼻息肉的發(fā)生密切相關(guān)。研究表明，攜帶HLA-DQA1*0201-DQB1*0201單體型等位基因的人群發(fā)生鼻息肉的概率比未攜帶此基因的人群高5.53倍[5]。鼻息肉組織內(nèi)高度水腫與上皮細胞膜上水、電解質(zhì)運輸受損有關(guān)，而碳酸酐酶基因的低表達會損害上皮細胞膜上水、電解質(zhì)運輸能力，因此，碳酸酐酶基因與鼻息肉的發(fā)生有一定關(guān)系。而明確鼻息肉患者的變異性基因和病原性基因?qū)︻A防和診斷鼻息肉具有重要價值。

2 發(fā)病機制

2.1 嗜酸性細胞浸潤 炎癥反應會損傷上皮組織結(jié)構(gòu)，形成鼻息肉，而炎癥反應中以嗜酸性粒細胞浸潤為主。當組織中嗜酸性粒細胞被激活時，會黏附在血管內(nèi)皮細胞壁上，經(jīng)內(nèi)皮層轉(zhuǎn)移至組織間隙，釋放大量的白三烯、堿性蛋白、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白等物質(zhì)，而這些物質(zhì)可對周圍組織產(chǎn)生破壞作用，并對寄生物和致病物發(fā)揮毒性作用，引發(fā)上皮組織損傷[6-7]?？拙S封等[8]于研究中對108例慢性鼻—鼻竇炎伴鼻息肉成年人患者的檢查結(jié)果進行分析，發(fā)現(xiàn)外周血嗜酸性粒細胞水平可預測嗜酸性粒細胞性鼻息肉分型。魏成翠[9]在研究中對嗜酸性粒細胞性鼻竇炎并鼻息肉和非嗜酸性粒細胞性鼻竇炎并鼻息肉患者的主觀癥狀、鼻內(nèi)鏡檢查情況和血清嗜酸性粒細胞水平進行比較，發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞百分比會影響鼻竇炎并鼻息肉患者的臨床特征，與病理結(jié)果成正相關(guān)，具有較高應用價值。因此，嗜酸性粒細胞浸潤在鼻息肉的發(fā)生與診療中有重要作用。

2.2 細胞因子作用 細胞因子是細胞在生命周期內(nèi)釋放的擁有不同生物學效應的物質(zhì)，其功能在于促進靶細胞生長及繁殖，溝通細胞間聯(lián)系[10]。細胞因子與鼻息肉纖維組織增生、炎性細胞浸潤、上皮增生或局部水腫等有直接或間接的關(guān)系。

2.2.1 白介素(IL)-3：由T淋巴細胞產(chǎn)生，可刺激參與免疫反應的細胞分化、增殖，加強其作用。IL-3可延長嗜酸性粒細胞的存活，激化局部嗜酸性粒細胞，促進血管成熟，對血管上皮細胞的增生有促進作用，并可以提高轉(zhuǎn)化生長因子的含量。同時IL-3還可以加強IgE或IL-8交聯(lián)引發(fā)的嗜堿性粒細胞釋放血小板活化因子或組胺。

2.2.2 IL-5：IL-5由活化的單核細胞、T細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞等產(chǎn)生，其靶細胞為B細胞、嗜酸性粒細胞，可刺激嗜酸性粒細胞的分化及生長，抑制其凋亡[11]。而鼻息肉的發(fā)生與嗜酸性粒細胞浸潤有關(guān)，且IL-5的主要來源為嗜酸性粒細胞，是嗜酸性粒細胞病理學機制的關(guān)鍵蛋白之一，與鼻息肉的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.2.3 IL-8：IL-8來源于內(nèi)皮細胞、淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、軟骨細胞等，為多源性細胞因子，是一種重要的炎性介質(zhì)，在炎癥反應中具有激活和聚集白細胞、血管內(nèi)皮細胞、淋巴細胞的功能。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，在某些自身免疫性疾病、感染、創(chuàng)傷者的炎癥部位滲出液和血清中均可檢出較高水平的IL-8[12]。而鼻息肉患者組織中存在大量炎性細胞，因此，可通過檢測IL-8水平來預測鼻息肉的發(fā)生。

2.2.4 IL-17：IL-17也被稱為Th17細胞亞群，主要由T淋巴細胞CD4+分泌，可誘導內(nèi)皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞合成分泌IL-8、IL-6，間接聚集中性粒細胞，參與炎癥反應。IL-17可誘導血管內(nèi)皮細胞生長，促進血管生成，并于體外激活巨噬細胞、成纖維細胞生成并分泌與氣道重構(gòu)有關(guān)的細胞因子[13]。此外，IL-17可誘導黏附分子ICAM-1表達升高，促使淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞與支氣管上皮細胞更易黏附，誘導炎性因子活化，促使嗜酸性粒細胞增多，在鼻息肉的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用[14]。

2.2.5 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)：VEGF可促進血管通透性增加，促進血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和血管形成。因此，VEGF可增加血管內(nèi)皮細胞內(nèi)囊泡器的功能，發(fā)揮小靜脈和毛細血管的特異性通透作用，促進大分子物質(zhì)外滲，為血管形成中的細胞遷移提供條件。譚德重等[15]也在研究中對VEGF與鼻息肉的關(guān)系進行探究，發(fā)現(xiàn)異常血管增生是鼻息肉的主要特征，而VEGF的高表達可促進血管的生成，加重炎癥反應，為鼻息肉的生成提供基礎。VEGF主要通過VEGF受體1、2激活內(nèi)皮細胞，VEGF受體1可促進和抑制血管生成，VEGF受體2可促進內(nèi)皮細胞的運動和有絲分裂。Azizzadeh DA等[16]對慢性鼻—鼻竇炎伴或不伴息肉患者的VEGF水平進行比較，發(fā)現(xiàn)局部調(diào)節(jié)VEGF水平可為鼻息肉治療提供新的策略。譚海燕等[17]也對鼻息肉和正常對照組的VEGF-B基因啟動因子進行研究，發(fā)現(xiàn)二者VEGF-B基因啟動子甲基化陽性率存在明顯差異，VEGF-B基因啟動子在鼻息肉中的甲基化水平較低，而VEGF-B甲基化調(diào)控其表達，在鼻息肉發(fā)生發(fā)展中有不可忽視的作用。因此，VEGF主要表達于鼻息肉的腺體、黏膜細胞、血管內(nèi)皮、內(nèi)皮附壁細胞、間質(zhì)浸潤炎癥細胞中，促進鼻息肉生成。

2.3 免疫應答作用 免疫應答是免疫細胞對抗原分子識別、分化、產(chǎn)生免疫物質(zhì)發(fā)生免疫效應的過程。B淋巴細胞、T淋巴細胞介導的免疫應答在鼻息肉的發(fā)病中有不可忽視的作用[18]。B淋巴細胞在免疫應答中主要作用為對病原體產(chǎn)生抗體和反應物，如各種細胞因子、免疫球蛋白等。非變應性鼻炎、變應性鼻炎伴鼻息肉或真菌性鼻竇炎均會導致機體鼻黏膜組織中的IgE水平升高。而T淋巴細胞中Th細胞有偏向分化特征，會誘導不同的炎癥反應。其中Th1細胞多偏向作用于慢性鼻—鼻竇炎不伴鼻息肉患者，Th2、Th17細胞介導的炎癥反應和自然殺傷細胞浸潤作用體現(xiàn)于慢性鼻—鼻竇炎伴鼻息肉患者中[19-20]。

3 小結(jié)

鼻息肉是一種發(fā)病率較高的鼻部病變，其發(fā)病原因主要與感染性因素、變態(tài)反應、遺傳因素等密切相關(guān)。鼻息肉的發(fā)病機制與嗜酸性細胞浸潤、IL-3、IL-5、IL-8、IL-17以及VEGF等細胞因子作用以及免疫應答作用等相關(guān)。當然，在鼻息肉的發(fā)生發(fā)展過程中還有其他機制參與其中，需進一步詳細了解影響鼻息肉發(fā)生的因素，明確其在鼻息肉中的作用，為有效治療鼻息肉提供參考依據(jù)。