2型糖尿病認知功能障礙的影響因素研究

張子揚，姚琳，王洪峰

長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長春 130000

2019年中國糖尿病患病人數(shù)達到1.16億，是世界上糖尿病患者最多的國家，糖尿病相關(guān)死亡人數(shù)達82萬，未診斷糖尿病比例達到56%，近十年來成年人糖尿病患病率增加了2.4倍，未來患糖尿病的人數(shù)還將繼續(xù)增加[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)也稱為成人發(fā)病型糖尿病，是一組以高血糖和葡萄糖耐受不良為表現(xiàn)的代謝紊亂疾病。多在30歲以后病發(fā)，占糖尿病患者90%以上。因為胰島素分泌缺陷或其生物作用受損，或二者兼有引發(fā)。長期存在的高血糖，致使各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損傷、功能障礙。認知障礙意味著患者在認知領(lǐng)域的表現(xiàn)能力下降，包括記憶、語言、執(zhí)行、注意力等。輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI）是介于正常衰老與癡呆之間的一種中間狀態(tài)。分為兩型：遺忘型（amnestic MCI）包含單一領(lǐng)域遺忘和多個領(lǐng)域遺忘，非遺忘型(non-amnestic MCI)包含單一領(lǐng)域認知功能受損和多個領(lǐng)域認知功能受損。糖尿病認知功能障礙（diabetic cognitive impairment,DCI）是糖尿病引起的嚴重慢性并發(fā)癥之一，是介于腦老化與癡呆之間的一種認知缺損狀態(tài)，包含認知功能的減退，輕度認知損害[2]。常見的與糖尿病相關(guān)的認知障礙包括記憶力下降，學(xué)習(xí)檢索困難、注意力障礙等。2型糖尿病對視網(wǎng)膜、腎臟、心血管和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的有害影響已被廣泛承認，而關(guān)于2型糖尿病對認知功能影響的研究較少。研究發(fā)現(xiàn)17.5%的老年2型糖尿病患者存在中度至重度日常生活活動障礙，11.3%存在認知障礙，14.2%存在抑郁，同時糖尿病患者的功能殘疾發(fā)生率很高，包括聽力障礙、視力受損和執(zhí)行日常生活活動能力困難等。研究者[3]認為應(yīng)當將認知功能的檢查包括執(zhí)行、記憶、學(xué)習(xí)、注意力等作為常規(guī)臨床檢查的一部分，因為2型糖尿病患者或者其家人不能對認知功能障礙做出及時的認識。同時糖尿病患者的功能殘疾發(fā)生率很高，包括聽力障礙（48%）、視力受損（53%）、近期跌倒史（33%）、害怕跌倒（44%）和執(zhí)行日常生活活動能力困難（39%）。該文就影響2型糖尿病認知功能障礙的主要影響因素綜述如下。

1 高血糖（hyperglycemia）

高血糖是2型糖尿病的標志，也是影響認知功能降低的重要原因。高血糖通過氧化應(yīng)激或者晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）等的積累對中樞神經(jīng)產(chǎn)生毒性從，而影響認知功能。氧化應(yīng)激是指機體的自由基生成增多，肅清本領(lǐng)下降，AGEs是過多的糖和蛋白質(zhì)聯(lián)合的結(jié)果，會加快人體的老化和慢性疾病。AGEs通過影響血管壁多種代謝，破壞人內(nèi)皮細胞的氧化還原的穩(wěn)態(tài)，同時氧化應(yīng)激與糖尿病期間對內(nèi)皮發(fā)生的有害作用有著關(guān)鍵作用[4]。糖化血紅蛋白（HbA1c）升高和糖尿病都與情景記憶下降有關(guān)，且HbA1c對女性的情景記憶的影響比男性更為嚴重[5]。血糖升高的嚴重程度和持續(xù)時間都是影響認知功能加速下降的參數(shù)，并且研究者發(fā)現(xiàn)青春期早期(11歲)的認知功能可以預(yù)測70歲時的HbA1c水平和認知功能，此外，研究者還發(fā)現(xiàn)70歲時認知功能降低與70～79歲的HbA1c增加有關(guān)[6]。另有研究[7-8]表示二甲雙胍治療的高血糖癥會增加認知功能障礙的風(fēng)險，在一項多達9 901名參與者的臨床實驗證明長期服用杜拉魯肽可能通過改善胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌從而降低認知功能障礙。以上研究表明高血糖在糖尿病誘導(dǎo)的認知功能障礙中發(fā)揮重要作用。

2 低血糖（hypoglycemia）

如今T2DM被公認為是影響認知功能下降的重要危險因素。葡萄糖是大腦的重要能量源泉，急性低血糖可能會誘發(fā)腦水腫，長時間的低血糖會引起大腦損傷，導(dǎo)致認知功能下降。低血糖是糖尿病患者在降血糖治療時的主要不良反應(yīng)，有研究者[9]指出低血糖和認知功能下降風(fēng)險增加之間存在顯著關(guān)系，在7年的隨訪中，有低血糖病史的患者與那些沒有發(fā)生過低血糖事件的患者相比，其風(fēng)險幾乎增加了3倍，而在另一項針對11 495例異常血糖患者的研究[10]則認為低血糖不會增加認知功能障礙的風(fēng)險。瞬時受體潛在規(guī)范通道6（TRPC6）被證明是有希望預(yù)防DCI的陽離子通道，其主要是作用在于協(xié)調(diào)DCI患者的線粒體動力學(xué)[11]。總體上低血糖導(dǎo)致DCI的發(fā)生機制目前尚不明確，需要更多的臨床研究及動物實驗來佐證。

3 β淀粉樣蛋白沉積（β-Amyloid deposition）

神經(jīng)退行性變而非腦血管病變可能是T2DM相關(guān)認知障礙的關(guān)鍵因素。T2DM可促成神經(jīng)退行性變，其作用大概與tau磷酸化有關(guān)。T2DM相關(guān)灰質(zhì)丟失主要分布在顳內(nèi)側(cè)、扣帶前部和內(nèi)側(cè)額葉，白質(zhì)丟失主要分布在額葉和顳葉。當調(diào)整海馬體和總灰質(zhì)體積時，這些聯(lián)系的強度減弱了近一半，但腦血管病變或白質(zhì)體積的調(diào)整則沒有變化[12]。有研究表示[13]糖尿病患者胰腺中的胰島淀粉樣多肽，以及認知功能障礙時大腦中的淀粉樣aβ和tau蛋白可能通過交叉播種相互作用，將這兩種疾病與共同的致病機制聯(lián)系起來。

4 糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）

糖耐量受損(IGT)是導(dǎo)致認知功能障礙的一個致病因素，發(fā)生在糖尿病發(fā)展前。糖耐量受損是正常血糖向糖尿病過渡的一個異樣代謝狀況，首要體現(xiàn)為餐后血糖升高。糖耐量受損意味著糖尿病發(fā)病的危險性增加，可以對生活方式，飲食方式等進行基礎(chǔ)干預(yù)。由于糖尿病前期IGT有可能得不到重視，這可能導(dǎo)致認知功能的下降[14]。因此對糖耐量異?，F(xiàn)象要重視，提早控制血糖，減少認知功能下降的風(fēng)險因素[15]。

5 胰島素抵抗（insulin resistance，IR）

IR是認知功能障得一個特征，一般情況是先于T2DM發(fā)病數(shù)年。IR或胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙是T2DM的一個普遍特征，IR是糖代謝改變的主要元兇，并與細胞死亡途徑相互依賴，形成了T2DM與認知功能障礙聯(lián)系的基礎(chǔ)，它可能加劇aβ的積累tau高磷酸化，破壞葡萄糖運輸、能量代謝，海馬結(jié)構(gòu)-工作和發(fā)布記憶通路。研究發(fā)現(xiàn)[16]大鼠腦中胰島素代謝降低與空間學(xué)習(xí)能力下降有關(guān)。糖尿病大鼠的逃避潛伏期明顯增加，海馬神經(jīng)元磷酸Akt/CREB、SYP和BDNF等下游分子也較正常組下調(diào)，這些數(shù)據(jù)表明高血糖引起的神經(jīng)元病理學(xué)障礙和Akt/CREB信號通路可能抑制認知行為，引起海馬神經(jīng)元病理學(xué)障礙和認知功能障礙[17]。

6 乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）

中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)紊亂是導(dǎo)致DCI的重要原因之一。乙酰膽堿（Ach）是大腦內(nèi)負責(zé)學(xué)習(xí)和記憶的一種興奮神經(jīng)遞質(zhì)。海馬組織中的乙酰膽堿是目前發(fā)現(xiàn)的與認知功能關(guān)系最為密切的神經(jīng)遞質(zhì)。在一項動物實驗[18]中主要通抗炎和抗氧化作用阻止海馬神經(jīng)元丟失，從而部分逆轉(zhuǎn)糖尿病相關(guān)的大鼠認知能力下降。研究[19]認為DCI的發(fā)生機制可能與大腦皮質(zhì)AchE表達上調(diào)，及PI3K/Akt/mTOR通路激活有關(guān)。通過調(diào)節(jié)乙酰膽堿以防止突觸缺失和調(diào)節(jié)谷氨酸以減緩神經(jīng)退化，這兩種方式能夠緩解認知功能缺陷。

7 炎癥（inflammation）

越來越多的證據(jù)表明[20]，神經(jīng)炎癥和DCI之間存在聯(lián)系。有研究者認為外周和中樞炎癥是DCI的基礎(chǔ)。TNF-α是慢性炎癥的重要介質(zhì)，而認知表現(xiàn)的差異與TNF-α基因多態(tài)性相關(guān)。白細胞介素-6（IL-6）的水平增高對神經(jīng)具有毒性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達并影響腦功能，包括學(xué)習(xí)記憶等，阻斷IL-6則可以有效改善長期記憶。小膠質(zhì)細胞和星型膠質(zhì)細胞的進行性激活及隨后的促炎分子過度產(chǎn)生都與之相關(guān)聯(lián)，同時釋放抗炎介質(zhì)，對抗炎癥。在癥狀前期針對這些炎癥分子進行檢測可能對早期診斷認知功能障礙有幫助[21]。有研究[22]表示通過攝入多酚類、萜類、黃酮類等不飽和脂肪酸有助于通過增強抗氧化活性，抗炎等機制預(yù)防糖尿病患者認知能力的下降。

8 HPA軸調(diào)節(jié)異常（HPA axis dysregulation）

神經(jīng)元缺陷和HPA軸損傷之間的聯(lián)系，以及海馬體的神經(jīng)解剖學(xué)改變，暗示了對糖尿病患者認知能力的負面影響。下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）的組成部分調(diào)節(jié)著循環(huán)中的皮質(zhì)醇水平，皮質(zhì)醇水平通常以晝夜節(jié)律波動，表現(xiàn)出早晨的最高點和晚上的最低點[23]，并且有研究認為糖皮質(zhì)激素與皮質(zhì)萎縮、海馬體積縮小和腦室增大有關(guān)。調(diào)查研究表明2型糖尿病患者中存在HPA亢進和聲明性記憶缺陷，這兩種變化都可能反映出血糖控制不佳對海馬形成的負面影響。

9 大腦結(jié)構(gòu)改變（structuralchanges）

糖尿病與糖尿病患者大腦微觀結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)，包括灰質(zhì)體積（GMV）的變化[24]。晚期腦功能的缺損與高糖化血紅蛋白（HbA1c）患者的代謝綜合征相關(guān)因素聯(lián)系密切。HbA1c被認為是腦萎縮發(fā)生率較高的危險因素，而顳葉萎縮被認為是認知功能損害和癡呆的早期標志。白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)損傷和白質(zhì)高強度（WMH）嚴重程度都與信息處理速度，注意力和執(zhí)行功能損傷的程度有關(guān)。伴有病灶的腦室增大和WMH也被認為是T2DM較差認知功能的潛在標志。甚至在糖尿病相關(guān)認知功能障礙的臨床診斷之前，大腦結(jié)構(gòu)特性的這些變化就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了[25]。

10 微血管疾?。╩icrovascular disease，MVD）

已有研究表明[26]，隨著腦微血管疾病(MVD)的出現(xiàn)，2型糖尿病患者容易出現(xiàn)認知功能障礙。微血管和代謝生理學(xué)密切相關(guān)，高血糖和微血管功能障礙(MVD)之間的關(guān)系是雙向的，并構(gòu)成惡性循環(huán)，糖尿病中的MVD影響許多器官，這可能在糖尿病相關(guān)的合并癥中發(fā)揮作用，如抑郁癥和認知障礙，MVD先于2型糖尿病的出現(xiàn)并且可能會助長血糖的升高。

11 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum，ER）

大量研究都有解釋內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER）在糖尿病并發(fā)癥中起到的重要作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER）介導(dǎo)的細胞凋亡可能參與高血糖誘導(dǎo)的海馬突觸和神經(jīng)元損傷從而促進糖尿病認知障礙。由糖尿病誘導(dǎo)的自噬，可能通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的JNK通路，這可能保護神經(jīng)元免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的細胞損傷[27]。有研究表明通過抑制ER和NLRP3炎癥小體激活能夠減輕糖尿病腦病。成纖維細胞生長因子（FGF1）可以發(fā)揮其神經(jīng)保護的作用并調(diào)節(jié)血糖，達到改善DCI的目的。糖尿病通過調(diào)節(jié)海馬中的PERK信號和PI3K/AKT信號來抑制cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的活性，并隨后抑制腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的水平，而FGF1可以逆轉(zhuǎn)該信號。

12 抑郁癥（depression）

越來越多的研究都證實，2型糖尿病認知功能障礙患者抑郁樣行為的合并癥相當多。這兩種疾病具有共同的生理病理機制，包括胰島素抵抗和慢性細胞因子相關(guān)炎癥反應(yīng)、HPA軸活動、皮質(zhì)醇水平等因素。在癥狀上表現(xiàn)為情緒低落、執(zhí)行能力和記憶力下降等，且拒絕服用抗抑郁藥物的糖尿病患者認知能力下降更為明顯。由此可見，控制血糖和抑郁可以預(yù)防認知能力的下降，同時能夠幫助患者獲得更好的治療效果。

13 小結(jié)

DCI患者的多個認知功能領(lǐng)域受損已經(jīng)被證實，由于影響因素較多、發(fā)病機制復(fù)雜、起病隱匿、診斷方法比較局限，臨床治療缺乏十分有效的手段，且DCI處于神經(jīng)內(nèi)科與內(nèi)分泌科的交叉學(xué)科，經(jīng)常被忽視，沒有進行及早的治療干預(yù)，因而發(fā)現(xiàn)時往往已經(jīng)發(fā)展為重度認知功能障礙。對于哪些抗糖尿病藥物可以有效緩解認知功能障礙，目前沒有一個明確的共識。通過對其相關(guān)影響因素進行探究，可盡早發(fā)現(xiàn)疾病，延緩疾病發(fā)展，保證患者機體健康。雖然對糖尿病對認知功能的影響已經(jīng)做了很多研究，但許多問題仍然存在，糖尿病患者認知能力下降不可能完全由任何單一因素造成，相反它們是多因素共同作用，導(dǎo)致認知能力缺失。在未來的研究中應(yīng)當進一步關(guān)注發(fā)展機制的研究，為2型糖尿病及其共病尋找確切的證據(jù)。