兒童中樞神經系統(tǒng)生殖細胞腫瘤的診斷與治療策略

王俊華 張玉琪

中樞神經系統(tǒng)生殖細胞腫瘤(central nervous system germ cell tumors，CNS GCTs)在東亞地區(qū)的發(fā)病率明顯高于歐美地區(qū)，占所有兒童腦腫瘤的11%～15%[1-4]。其診斷和治療方法根據不同臨床表現(xiàn)、腫瘤標志物水平、病理學分型、影像學特點而有所不同。放療是CNS GCTs綜合治療的重要組成部分，但放療對于兒童患者存在遠期副作用，嚴重影響患者生活質量；尤其對于年齡較小的患者，遠期副作用更加明顯，包括認知下降、生長發(fā)育遲緩、內分泌功能紊亂和不孕不育等。因此，臨床應早期診斷，早期治療，降低治療強度，特別是盡量減少放療的劑量和體積，以盡可能降低晚期后遺癥的發(fā)生風險，同時保持或進一步提高CNS GCTs患者的生存率。

一、生殖細胞腫瘤分類

生殖細胞腫瘤的分類較為復雜，按照WHO病理類型分型可分為： ①生殖細胞瘤； ②非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤(non-germinomatous germ cell tumor，NGGCT)，包括胚胎癌、內胚竇瘤(卵黃囊瘤)、絨毛膜上皮癌、畸胎瘤(成熟性畸胎瘤、未成熟畸胎瘤、畸胎瘤惡變)、混合性生殖細胞腫瘤[5]。

按照患者預后可分為： ①預后良好病理亞型：如生殖細胞瘤和成熟畸胎瘤； ②預后中等病理亞型：如合體滋養(yǎng)細胞成分的生殖細胞瘤、未成熟畸胎瘤、畸胎瘤惡變、以生殖細胞瘤或畸胎瘤為主要成分的混合性生殖細胞腫瘤； ③預后不良病理亞型：如絨毛膜上皮癌、卵黃囊瘤/內胚竇瘤、胚胎癌和以上述三種成分為主的混合性生殖細胞腫瘤[6,7]。

按照腫瘤標記物檢查結果可分為： ①非分泌型生殖細胞腫瘤(生殖細胞瘤和成熟畸胎瘤)：腦脊液或血清中AFP、β-HCG均為陰性； ②分泌型生殖細胞腫瘤：腦脊液或血清中AFP和(或)β-HCG水平高于正常值。

二、早期診斷要點

早期診斷是制定CNS GCTs治療方案的關鍵。目前主要依據患者臨床特點、影像學表現(xiàn)及腫瘤標記物特點進行初步診斷[7,8]。

(一)臨床特點

1. 好發(fā)部位：CNS GCTs主要好發(fā)于松果體區(qū)和鞍區(qū)，第三好發(fā)部位為基底節(jié)區(qū)。有5%～10%的患者同時存在松果體區(qū)和鞍區(qū)雙發(fā)病灶，這類腫瘤通常是生殖細胞瘤[9,10]。

2. 發(fā)生部位存在性別差異：松果體區(qū)、基底節(jié)及丘腦GCTs以男性多見，鞍區(qū)GCTs以女性多見。

3. 臨床癥狀：鞍區(qū)CNS GCTs常以多飲、多尿為首發(fā)癥狀，可伴內分泌失調和(或)視力、視野障礙；松果體區(qū)CNS GCTs可出現(xiàn)Parinaud綜合征、性早熟等；基底節(jié)區(qū)CNS GCTs主要表現(xiàn)為進行性輕度偏癱，少數(shù)患者可伴智力減退和性早熟。

(二)影像學特點

不同病理類型患者的影像學表現(xiàn)有相似之處，也有各自的特征性表現(xiàn)[11-14]。

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1. 鞍區(qū)生殖細胞瘤：CT圖像常為等高密度影，質地均勻，增強MR呈均勻強化。垂體柄增粗是早期鞍區(qū)生殖細胞瘤的特征性影像學表現(xiàn)，神經垂體T1WI高信號消失是鞍區(qū)生殖細胞瘤的另一特征性影像學表現(xiàn)。

2. 松果體區(qū)生殖細胞瘤：其MR的特點與鞍區(qū)生殖細胞瘤類似，CT圖像顯示腫瘤邊緣有規(guī)整的圓形鈣化點，是此部位生殖細胞瘤的特征性表現(xiàn)。

3. 基底節(jié)區(qū)生殖細胞瘤：早期常表現(xiàn)為T1及增強像無明顯改變，T2像有散在點狀高信號，無占位效應，以同側外側裂區(qū)大腦皮層萎縮及同側側裂池增寬為典型特征。

4. 播散性生殖細胞瘤：病灶同時存在于鞍區(qū)和松果體區(qū)兩個部位，或可見沿側腦室和第三腦室播散的病灶。

5. 畸胎瘤或以畸胎瘤為主要成分的混合生殖細胞腫瘤：CT平掃提示腫塊多呈囊實性包塊,呈分葉狀或結節(jié)狀，可含鈣化(或骨化)灶、囊液與脂肪；MR常表現(xiàn)為腫塊為多房囊性，邊界清，增強掃描可見腫塊不均勻強化。絨癌常血運豐富，瘤內常見壞死出血。其余類型NGGCTs的CT或MR檢查無明顯特征性表現(xiàn)。

(三)腫瘤標記物特點

絨毛膜上皮細胞癌分泌β-HCG的量常大于10 000 IU/L，卵黃囊瘤/內胚竇瘤分泌AFP的量常大于1 000 μg/L，胚胎癌可分泌AFP和β-HCG，未成熟畸胎瘤也可分泌AFP[7]。

(四)診斷要點

生殖細胞瘤可通過以下途徑診斷[7,8,15]： ①立體定向穿刺活檢或內鏡下獲取組織活檢； ②通過試驗性化療或放療，以明確診斷或排除診斷； ③通過手術獲取組織標本進行病理學檢查。

三、治療策略

參考2018年國際癌癥研究所兒童治療編委會發(fā)布的《兒童中樞神經系統(tǒng)生殖細胞腫瘤的治療指南》以及國內外多個醫(yī)學中心研究結果，提出以下治療策略[7,16-20]。

(一)生殖細胞瘤的治療

顱內生殖細胞瘤無須手術，行放療和化療即可達到治愈。對于局限的生殖細胞瘤，可實施局部+全腦室放療；對于播散性生殖細胞瘤，可行局部+全腦全脊髓放療。通常正規(guī)化療安全有效，可以減少放療的劑量；對于3歲以下患者，可通過化療推遲初始放療的年齡。

(二)非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤的治療

1. 對于腫瘤標記物陰性患者應首選手術全切腫瘤，獲取病理結果后再制定后續(xù)治療方案。

2. 對于腫瘤標記物陽性患者，如影像學表現(xiàn)以腫瘤囊性為主，或呈多囊性變，提示畸胎瘤的可能性大，化療敏感性較差，可直接手術切除腫瘤；如因腫瘤體積巨大或腫瘤卒中引起腦疝或意識障礙，則需急診手術減壓，術后根據病理結果制定后續(xù)治療方案。除上述情況外，對于分泌型GCTs均建議先行誘導化療，化療后復查腫瘤標記物水平并行影像學檢查；如化療后腫瘤無反應或繼續(xù)生長、重復化療周期后腫瘤體積縮小不明顯、出現(xiàn)新的急性癥狀或相關影像學改變(如瘤內出血)，應考慮手術治療；手術后根據病理結果、腫瘤切除程度及術后腫瘤標志物水平決定是否行下一步輔助治療。如化療后病灶消失，則繼續(xù)化療4～6個周期后行進一步放療，以降低腫瘤復發(fā)率。

當組織學診斷與血清和(或)腦脊液腫瘤標記物結果不一致時，應依據組織學惡性度最高和預后最差的類型制定治療方案。相反，如果組織學診斷顯示NGGCTs成分，盡管AFP和(或)β-hCG水平正常，患者仍應按照NGGCTs而非單純生殖細胞瘤來進行治療。

3. 對于不含有惡變成分的成熟和未成熟畸胎瘤，手術完全切除是治療的關鍵。生長性畸胎瘤綜合征患者(是一種不斷增大的孤立性腫瘤，患者AFP/β-hCG水平正?；蚪档停饪剖中g證實腫瘤完全由成熟畸胎瘤構成)在化療或放療期間(或放療化療后不久)，如果出現(xiàn)腫瘤標志物恢復正常但腫瘤仍不斷增大情況，則手術切除是唯一的治愈性措施，這些病變對化療和放療沒有反應，可有效避免患者因誤診為腫瘤復發(fā)或進展，而接受強度更高的治療。

4. 化療方案:主要是以鉑類藥物為基礎的聯(lián)合化療，常用化療藥物包括順鉑、卡鉑、博來霉素、依托泊苷、替尼泊苷、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、長春新堿等。

5. 放療方案： ①18～24 Gy全腦室照射(whole-ventricle irradiation,WVI)+瘤床40～54 Gy； ②18～36 Gy全腦全脊髓照射(craniospinal irradiation,CSI)+54 Gy瘤床； ③40～54 Gy瘤床局部照射。

(三)復發(fā)性生殖細胞腫瘤的治療

對于復發(fā)性生殖細胞腫瘤中未接受放療的患者，化療后可再次獲得緩解，緩解后行放療(CSI+局部加強)；對于已接受過CSI者，可考慮行自體干細胞救援下超大劑量化療。對于NGGCTs復發(fā)的患者，如病灶局限可考慮再次手術切除腫瘤，術后繼續(xù)化療，降低復發(fā)率。對于復發(fā)時腫瘤已播散轉移的患者可行自體干細胞救援下超大劑量化療或姑息性治療。

四、隨訪

大多數(shù)兒童生殖細胞腫瘤治療效果好，可以獲得長期生存，定期隨訪、及時干預非常重要。如出現(xiàn)復發(fā)，應及時治療。治療和隨訪期間要重點監(jiān)測血清腫瘤標志物水平，定期復查頭部及全脊髓增強MRI。

綜上，由于中樞神經系統(tǒng)生殖細胞腫瘤成分復雜，發(fā)病部位特殊，治療方案及治療結果多樣，需要在多學科評估的基礎上，由各學科共同參與制定診療方案。對患者進行全面評估、早期診斷、正規(guī)治療，可提高兒童原發(fā)CNS GCTs的生存率，改善患者生存質量。