張錫煒，周軒震，王建強，繆起龍

前列腺癌（PCa）是全球老年男性第二大常見的惡性腫瘤。GLOBOCAN[1]數(shù)據(jù)提示，2020年前列腺癌全球新增病例近140萬例，死亡37.5萬人。目前臨床上主要通過血清學標志物前列腺特異性抗原（PSA）進行篩查，但是PSA特異性及敏感性較低，導致了對于非PCa患者的過度診療。作為PSA的前體，前列腺特異性抗原同源異構(gòu)體2（P2PSA）憑借其外周帶的特異性表達及其自身的穩(wěn)定性被推廣應用，尤其是其衍生指標前列腺健康指數(shù)（PHI）。本文就PHI在PCa中的診斷性能，及對前列腺癌病理分型、腫瘤侵犯、術(shù)后復發(fā)和費用成本方面進行分析，并與近年來新型PCa標志物進行比較及分析，為早期前列腺癌的篩查及治療提供新的研究方向。

1 PSA的局限性

20世紀90年代初以來，PSA已被廣泛應用于對早期PCa的檢測及評估介入治療和全身治療的反應[2]。PSA作為一種血清學篩查標志物，多方組織就患者檢測年齡、檢測間隔時間提出了爭議，并且質(zhì)疑PSA對總體存活率的影響及對惰性癌癥過度診斷的日益擔憂。由于PSA在診斷前列腺癌方面的敏感性和特異性有限，當時美國預防服務工作組（USPSTF）建議不要在2012年對任何年齡的男性進行PSA篩查[3]。除PCa外，總前列腺特異性抗原（TPSA）升高可能是由于良性前列腺疾病，如良性前列腺增生和慢性前列腺炎等，影響TPSA水平的因素還包括生物變異、藥物治療、尿路感染、前列腺操作或射精等，由于這些影響因素，很難找到一個普遍適用的TPSA臨界值來診斷PCa。前列腺穿刺活檢仍然是確認PCa的“金標準”。然而，只有約25～30%的男性在TPSA水平升高的情況下進行穿刺活檢術(shù)診斷PCa，而大部分患者的檢測呈假陽性，并且接受了不必要的有創(chuàng)活檢。另外，PSA陰性患者中15%的患者活檢后被診斷為PCa[4]，造成了前列腺癌的漏診。在這種情況下，一種簡單的基于血液的測試是值得研究的，這些研究包括前列腺特異性抗原同源異構(gòu)體2（P2PSA）、前列腺特異性抗原同源異構(gòu)體2的百分比（%P2PSA）和前列腺健康指數(shù)（PHI）。

2 PHI的由來

1990年，首次區(qū)分了游離PSA和復合PSA[5]。2000年，Mikolajczyk等[6]描述了游離和復合PSA的不同成分。PSA以非活性前體的形式合成，即前前體PSA（preproPSA），preproPSA在氨基末端的17-aa切割產(chǎn)生前體PSA（proPSA），proPSA仍然是一種非活性前體，在前列腺腔內(nèi)釋放。在proPSA的氨基末端進行7-aa的切割，產(chǎn)生成熟的酶，它進入血液并被蛋白酶抑制劑結(jié)合，特別是1-抗糜蛋白酶。成熟酶的蛋白分解產(chǎn)生的非活性片段與前體proPSA一起代表游離PSA（FPSA）。前列腺特異性抗原同源異構(gòu)體2（P2PSA）是proPSA的一種形式，在惡性細胞中優(yōu)先合成[7-9]。惡性腫瘤會導致組織結(jié)構(gòu)的改變和這一系列復雜的酶促反應的效率降低。因此，循環(huán)中的復合PSA水平增加，F(xiàn)PSA減少[10]。多年來，低f/tPSA比值被用來指導PSA值處于“灰色”區(qū)域的患者的診斷。文獻資料表明，f/tPSA比值低于臨界值的情況下，只有約42%的病例與惡性腫瘤有關[11]。因此，為了提高對PCa患者的診斷效能，研究人員對其他PSA分子形式進行了研究，特別是上述的P2PSA，它的產(chǎn)生在癌癥中選擇性增加，其在幾乎所有的前列腺癌組織的外周帶水平升高，而在移行帶很少被檢測到，并與根治性前列腺切除術(shù)中的高級別癌癥（Gleason 7分）顯著相關[9，12]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，PHI被正式提出，PHI是PSA、FPSA和P2PSA的多因素數(shù)學組合，即PHI=（P2PSA/FPSA）×。直觀地說，高P2PSA/FPSA比值相比高TPSA更大可能提示有臨床意義的PCa的診斷。

3 PHI對前列腺癌診斷的價值

3.1 PHI相較于PSA具有更高診斷價值 PHI相比PSA在特異性和敏感性上各不相同也產(chǎn)生了不同的診斷價值。2017年在上海的一項前瞻性多中心研究中，Na等[13]在收集了所有患者的病理活檢結(jié)果后，選取所有TPSA水平，分析得出1538例患者的PHI的曲線下面積（AUC）為0.90，TPSA的AUC為0.79。在660例TPSA水平為2～10ng/ml的患者中，PHI的AUC為0.87，TPSA的AUC為0.60。當靈敏度為88.2%時，PHI≥32的活檢閾值可以避免該研究中約52.0%的活檢，而78例（6.41%）中有5例高級別的PCa（6.41%）被漏診，在5例漏診的高級別病例中，僅有1例是Gleason評分≥8分。故該文章指出在任何PSA水平的男性中，PHI是中國男性前列腺癌和高級別疾病的重要預測因子。

2018 年Chiu等[14]收集了1 652例男性TPSA2～10 ng/ml并行初步活檢的患者，比較了不同地區(qū)、不同PHI范圍內(nèi)惰性PCa（Gleason＜6分）和高級PCa（HGPC，Gleason≥7分）的不同比例。在亞洲男性中，當HGPC的敏感性為90%（PHI＞30）時，56%的活檢和33%的Gleason＜6分的PCa診斷是可以避免的。在歐洲男性中，當HGPC的靈敏度為90%（PHI＞40）時，40%的活檢和31%的Gleason=6分的PCa診斷是可以避免的。同時使用AUC和判決曲線分析（DCA）比較PSA和PHI的性能，得出PHI的AUC優(yōu)于PSA。PHI有助于在亞洲和歐洲男性中更好的識別有臨床意義的前列腺癌，并可以顯著減少不必要的活檢和PCa的過度診斷，但在不同地區(qū)中的參考范圍應該個體化。

2019 年FAN等[15]研究了307例患者，其TPSA水平為4～10 ng/ml或TPSA＜4ng/ml而直腸指診可疑陽性。所有患者均接受了12芯經(jīng)直腸超聲引導前列腺活檢，95例（30.9%）在活檢時確診了PCa，通過分析得出PHI的AUC為0.783，TPSA的AUC為0.611，在預測初次活檢結(jié)果方面PHI表現(xiàn)得較好。當靈敏度為90%時，PHI的特異度較高為46.7%，而TPSA的特異度僅為23.2%。當PHI=35.15作為臨界值進行活檢時，108例（35.2%）患者可以避免接受活檢。得出在PSA“灰色”區(qū)域中，PHI數(shù)值的診斷效能依舊大于PSA，且能減少過度診療。

2020 年Barisiene等[16]進行了一項前瞻性研究，收集了210例TPSA范圍為2～10 ng/ml、直腸指檢正常，并行前列腺穿刺活檢術(shù)的患者。112例（53.3%）患者被診斷為PCa。通過分析得出PHI、%P2PSA、P2PSA和PSA的AUC值分別為0.72、0.68、0.52、0.56。相較而言，PHI在其中為診斷效能最高的血清學指標。根據(jù)約登指數(shù)，得出PHI的敏感性為75%，特異性為72.4%，優(yōu)于TPSA敏感性47.5%、特異性68.2%。當設置診斷敏感性為90%時，PHI和%P2PSA的診斷特異性分別為34.7%和34.1%，高于TPSA和FPSA的10.6%和6.5%。同時該學者也指出PHI密度（PHID=PHI/前列腺體積）是較準確的總體預測指標，特異性與敏感性大于PSA密度（PSAD=PSA/前列腺體積），這有待于進一步研究考察。

近年來，無論亞洲還是歐洲等地，研究發(fā)現(xiàn)PHI的診斷效能都是優(yōu)于PSA的，這不僅僅能提高對PCa早期篩查的敏感性，也可以減少過度醫(yī)療，減少一系列不必要的醫(yī)源性損害，為男性有臨床意義的前列腺癌診斷提供了價值。

3.2 PHI對PCa病理分型、腫瘤侵犯、術(shù)后復發(fā)的預測價值 Cheng等[17]研究了91例機器人輔助下根治性前列腺切除術(shù)（RP）后，經(jīng)活檢證實累及臨床器官的PCa患者。分析顯示，在初始活檢時，%P2PSA和PHI可檢測到Gleason≥7分的有臨床意義的PCa，其中%P2PSA和PHI的AUC分別為0.54和0.67。在首次前列腺活檢或重復活檢的患者中，NCCN指南提示PHI＞35時有臨床意義的PCa的可能性更高。同時在單變量分析中得出，P2PSA、%P2PSA和PHI是病理分期＞3期、手術(shù)切緣陽性和精囊侵犯的重要預測因子，當設置在90%的靈敏度預測不良病理結(jié)果時，PHI比傳統(tǒng)TPSA具有更高的診斷效能。在多變量分析中得出，病理分期＞3期、手術(shù)切緣陽性患者的%P2PSA和PHI觀察到AUC增加（分別為8.2%和2.7%、8.6%和5.4%）。故術(shù)前可通過檢測%P2PSA和PHI來預測不良病理結(jié)果，有助于臨床決策的制定。

在前列腺癌術(shù)后復發(fā)監(jiān)測上，PHI可作為一個基于長期數(shù)據(jù)的預后標記物。學者Maxeiner等[18]收集了437例完成了RP并接受術(shù)后隨訪的患者。鑒于RP術(shù)后5～10年內(nèi)的生化復發(fā)（BCR）病例數(shù)量相對較低且持續(xù)下降，故學者指出只有在隨訪至少5年后，才能對可能的BCR做出充分的預測。這項研究的數(shù)據(jù)支持這一點，因為該學者統(tǒng)計出83.2%的患者在5年后無復發(fā)，78.6%的患者在8年后無復發(fā)，77.2%的患者在10年后無復發(fā)，僅有6%的PCA患者在RP后5～10年內(nèi)發(fā)生BCR。因此，患者可以在術(shù)前接受PHI值檢查提高其臨床價值。PHI作為常規(guī)血清參數(shù)有可能成為長期預測的一項標志物。特別值得一提的是，相比于PCA 3，PHI可以更好的顯示其在預測微小癌癥和主動監(jiān)測方面的重要貢獻[19]。

在已經(jīng)發(fā)表的研究表明中，通過前列腺活檢術(shù)檢出的高達30%的惰性PCa患者，這類患者在RP時被發(fā)現(xiàn)具有侵襲性疾病的特征[20]。Novak等[21]收集的472例PCa的患者中發(fā)現(xiàn)活檢時Gleason≥7分的比例為37.3%，而在最終行RP后，這一比例上升到71.8%，證實了穿刺活檢會降低Gleason評分的可能。該學者通過納入多變量模型，指出PHI是高危Gleason和Gleason升級的最強獨立預測因子。單因素分析顯示，PHI對高危Gleason≥7分、Gleason升級、病理分期＞3期和手術(shù)切緣陽性的發(fā)生的預測最準確。在基礎多變量模型中加入PHI后，高危Gleason的預測準確率提高了4.4%，Gleason升級的準確率提高了5.0%。從而得出術(shù)前PHI水平對預測PCa的侵襲性和最終病理檢測有重要意義。

3.3 PHI成本效益價值 Teoh等[22]為了評估PHI在中國男性PCa檢測中的成本效益，建立了50～75歲男性患者的決策模型。PSA策略是為所有PSA升高4～10 ng/ml的患者提供經(jīng)直腸超聲引導下前列腺穿刺活檢術(shù)（TRUS-PB）；PHI策略是為PSA升高4～10 ng/ml的患者提供PHI，且TRUS-PB用于PHI＞35.0的患者。在PSA策略和PHI策略中，患者的平均總成本估計為27439美元和22 877美元。PHI策略與PSA策略預期的成本減少4562美元和額外獲得0.35質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs），從而使成本效益比減少了13056.56美元，指出PHI策略更具成本效益。國內(nèi)學者Huang等[23]收集了3 348例因TPSA升高而接受了初步前列腺活檢的患者，并且構(gòu)建了一個決策模型來評估不同PHI臨界值的增量成本-效果比。該研究測試出在初次前列腺活檢的決策過程中，使用PHI測試具有成本效益，尤其是在TPSA在2～10 ng/ml的患者。當PHI截止值為27時，最具成本效益。PHI不僅在診斷效能方面優(yōu)于PSA，且在經(jīng)濟健康的角度也占有優(yōu)勢。

4 有助于PCa診斷的其他特異性標志物

總體而言，PHI對于減少不必要的活檢次數(shù)和提高對有臨床意義的前列腺癌（csPCa）的識別具有潛在的幫助[24]。在此基礎上，自2015年以來，歐洲泌尿外科協(xié)會推薦PHI，以此提高對csPCa的預測，減少PSA值4～10ng/ml之間男性不必要的前列腺穿刺活檢的數(shù)量。

2018 年，EAU指南中已包含了4K分數(shù)。該檢查與年齡、直腸指檢和活檢結(jié)果以及4種激肽釋放酶（HK2、FPSA、IPSA、PSA）結(jié)合，用來分析該患者存在患有csPCa的風險指數(shù)。此外，4K分數(shù)與PHI在診斷價值上，在csPCa中AUC分別為0.72和0.71，在預測陽性活檢組織中AUC分別為0.69和0.70，兩者具有相當?shù)男阅躘25]。Russo等[26]通過對16 762例患者進行分析研究，指出PHI和4K分數(shù)在檢測PCa和csPCa的能力上具有可比性。

卡羅林斯卡研究所開發(fā)了Stockholm3（STHLM3）[27]，該研究是一項前瞻性的研究，對所有入選的受試者進行預先定義的STHLM3模型[包括血漿蛋白生物標志物（PSA、游離PSA、完整PSA、HK2、MSMB、MIC1）、基因多態(tài)性（232個SNP）和臨床變量（年齡、家族史、既往前列腺活檢、前列腺檢查）以及PSA濃度]。通過對入選的患者研究指出，STHLM3模型在PSA濃度范圍較低（1～3 ng/ml）的男性中發(fā)現(xiàn)了csPCa。STHLM3模型可用于幫助識別50～69歲男性是否患有csPCa，PSA濃度至少為1 ng/ml，減少前列腺活檢的數(shù)量和惰性PCa的檢測，同時保持對臨床上csPCa的敏感性。Henrik[28]等學者研究證實了對于診斷為惰性PCa的男性而言，Stockholm3測試的價值比可能更高。但是，Stockholm3測試與PHI值的對比缺乏文獻報道。

近年來發(fā)現(xiàn)一些新的PCa腫瘤標志物，如前列腺癌基因3（PCA3）、前列腺融合基因（ERG）和Kallikrein基因家族等[29]，其中PCA3為已知的最具前列腺癌特異性的基因之一。學者Ferro等[24]在151例活檢患者中將PHI與PCA3進行了比較，顯示PHI和PCA3是PCa的準確預測因子，AUC分別為0.77和0.71。同時給出基于提供測試的臨床凈收益的DCA（決策曲線分析），與PCA3相比，PHI可以減少更多不必要的活檢，且不會丟失對csPCa的識別。最新報道顯示，與僅一種生物標志物相比，PCA3和PSA的組合能夠顯著提高csPCa識別率并減少活檢[30]。至于PCA3和PHI的組合與其他標志物的對照有待進一步研究。

5 總結(jié)及展望

綜上所述，PHI擁有較PSA明顯高的診斷效能，不僅對病理分級、腫瘤侵犯、預后復發(fā)上具有較高的診斷價值，而且提高了對csPCa的診斷，同時減少了不必要的前列腺穿刺活檢。對比幾個近年來較為熱門的前列腺癌診斷的特異性標志物，在功能上，PHI值與4K分數(shù)、Stockholm3測試、PCA3相差無幾；在價格上，可以實現(xiàn)經(jīng)濟健康的目標。不過不同種族、地區(qū)，PHI的參考值還需要后續(xù)通過大數(shù)據(jù)分析研究。根據(jù)P2PSA和PSA聯(lián)合得到具有更高診斷效能的PHI，故其他聯(lián)合標志物的研究值得進一步探討，為男性PCa的診斷做出更大的貢獻。