龔琳捷，張 松

(1.貴州醫(yī)科大學臨床醫(yī)學院，貴州 貴陽 550004；2.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 內分泌科，貴州 貴陽 550004)

近40年來，隨著人們生活水平的不斷提高和生活方式的改變，我國糖尿病的患病率逐年攀升，目前我國糖尿病的患病人數已高居全球首位，且更為驚人的是糖尿病前期人群數量龐大，早期干預治療糖尿病顯得尤為重要[1]。據統(tǒng)計，超重和肥胖使得糖尿病的患病率提高了2倍，體力消耗減少及過量進食而導致的肥胖是2型糖尿病發(fā)病最主要的環(huán)境因素。近年來，生酮飲食(ketogenic diet, KD)作為一種新興的飲食方式進入大眾眼簾，大量研究表明，KD對糖尿病及肥胖癥患者有降糖、減輕體重的作用，有助于減少糖尿病患者胰島素及口服藥物的用量，從而調節(jié)血糖水平，有助于改善胰島素抵抗[2]。本文對低碳生酮飲食(low carbohydrate ketogenic diet, LCKD)干預或治療2型糖尿病的研究現狀進行綜述，為臨床防治2型糖尿病提供新思路。

1 KD

1.1KD的概念 LCKD，即KD，是一種主要以高比例的脂肪、低比例的碳水化合物，輔以適量的蛋白質和其他營養(yǎng)物質的飲食方式。這種飲食在臨床上的應用其實并不陌生，早在20世紀20年代，KD就被運用于小兒難治性癲癇的治療中，美國醫(yī)師Wilder[3]發(fā)現KD可以使機體產生酮體模擬饑餓狀態(tài)，能夠有效抑制癲癇的發(fā)生，隨著研究的深入，科學家們發(fā)現KD還具有保護神經和對抗炎癥的作用。在肥胖癥和糖尿病患者日漸增多的今天，飲食干預成為最具有爭議性的話題，低碳高脂飲食能夠改善脂肪的氧化代謝，并減輕體重[4]。Davidson等[5]也曾提出，酮體的升高可以防止體重增加和肥胖引起的認知障礙。目前，KD已經應用于更多臨床疾病的治療中，例如糖尿病、肥胖癥、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征及腫瘤等。KD有望成為治療代謝性疾病的一種重要手段。

1.2生酮的原理 酮體是游離脂肪酸在肝內不完全氧化形成的，是肝外組織主要的能量來源，在飲食正常的條件下，由于體內生成的酮體過少而不能產生任何代謝作用。當酮體形成過多，在體內的累積超過了機體的代謝能力，就會發(fā)生酮癥。酮體主要包括β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮，由肝細胞的線粒體生成，生成原料為體內的乙酰輔酶A。它是能源物質代謝的重要中間產物，在細胞內經過一系列生化反應生成3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A，繼而被裂解為乙酰輔酶A和乙酰乙酸，終產物為β-羥丁酸或丙酮，經呼吸和尿液排出體外[6]。在體內特定的環(huán)境中，乙酰輔酶A作為原料可生成大量的酮體，肝臟將脂肪轉化為脂肪酸并生成酮體，產生酮體的過程又稱生酮，KD因此得名。

1.3KD的作用機制 KD的作用機制目前尚不完全清楚，可能的原理是由于大幅度減少碳水化合物(< 20 g/d)后，在體內制造出一種饑餓狀態(tài)，形成饑餓性酮癥，這種狀態(tài)下機體的供能模式會由原先的“葡萄糖供能”轉變?yōu)椤巴w供能”的形式，血糖降低對胰島β細胞的刺激減少，胰島素的分泌也隨之減少。此時血液中的酮體水平維持在0.5～3.0 mmol/L，而血液的pH值正常，不僅不會出現酸中毒，通常還會伴隨血糖的降低[7]。而且，當機體處于這種狀態(tài)時，脂肪的分解代謝會增強，不溶于水的甘油三酯會被轉變成可溶于水的酮體而隨尿液排出。此外，體內血酮濃度的升高可抑制食欲，從而進一步減少對食物及能量的攝入[7-8]。

2 KD的相關研究

國內一項動物研究發(fā)現，分別給予2型糖尿病小鼠KD和高脂飲食8周喂養(yǎng)，結果發(fā)現KD組的糖尿病小鼠血糖水平顯著降低，且該組小鼠對葡萄糖和胰島素的敏感性在KD中得以改善，有效控制了小鼠的血糖及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平，但長期的KD會導致血清高甘油三酯和膽固醇水平，造成嚴重的肝臟脂質蓄積和肝細胞脂肪變性[9]。朱兵等[10]研究表明，高脂低碳化合物飼養(yǎng)大鼠加上運動干預能促進肝臟對葡萄糖的利用，增加肝臟糖原的合成和脂肪酸的氧化，進而降低血糖和血脂的水平，并且未出現明顯的不良反應。

有研究發(fā)現，KD不僅可以幫助肥胖的糖尿病患者減輕體重，還可以減少他們對降糖藥物的需求，最終使他們的HbA1c得到改善[11]。Yancy等[12]對超重的2型糖尿病患者進行了為期16周的KD并隨訪，通過監(jiān)測HbA1c評估血糖控制情況，隨訪16周時，HbA1c從(7.5±1.4)%降至(6.3±1.0)%(P<0.001)。Gibas等[13]對代謝性疾病的研究表明，10周后KD組患者的體重、體脂百分比、體質量指數、HbA1c、甘油三酯等指標都明顯優(yōu)于標準美國飲食組。KD打破了傳統(tǒng)的飲食結構，顯得似乎不那么“科學”，PURE研究提出，高碳水化合物的攝入量和總死亡率風險呈正相關，而總脂肪和不同類型脂肪的攝入與總死亡率風險呈負相關[14]。越來越多的證據表明，KD對代謝性疾病有著積極作用[15]，但眼下仍需要在臨床實踐中尋找一種安全、可靠的辦法來推廣這種飲食。

3 KD與2型糖尿病

目前研究表明，KD在減重治療上的療效是顯著的，而超過90%的糖尿病患者同時伴有肥胖[16]，2型糖尿病更是與肥胖緊密相連。雖然肥胖和糖尿病的發(fā)生機制有待進一步明確，但代謝綜合征的病因之一可能是脂肪的異位累積[17]。碳水化合物進入體內會引起胰島素的分泌，而胰島素通過促進葡萄糖進入組織細胞，抑制脂肪酸的釋放及肝內酮體的合成，并促進脂肪和糖原的沉積，從而降低了所有主要代謝燃料的循環(huán)濃度[18]。高碳水化合物飲食包括大量精制淀粉類食物和糖，容易通過增加饑餓感，減慢新陳代謝速度而增加體重。針對肥胖的2型糖尿病患者，飲食干預是簡單有效、經濟方便的干預方式之一，已有的各種證據表明，LCKD在減輕體重并優(yōu)先減少脂肪含量方面是有效的。Goss等[19]研究證實，極低碳水化合物飲食能顯著減輕體重，促進內臟脂肪組織和肌間脂肪組織的減少，并且可以改善肥胖老年人群的胰島素敏感性，降低了代謝性疾病的風險。另一方面，過量攝入碳水化合物會使2型糖尿病患者胰島素抵抗的風險增加，且可能在早期出現并發(fā)糖尿病周圍神經病變的情況[20]。因此，飲食的選擇對糖尿病和肥胖人群有著很大的影響。

KD減輕體重的作用機制目前尚未完全明確，可能與以下幾個方面有關：①每克糖原儲存在3克的水中，因此，最初的體重下降可能是由于糖原的消耗和水的排泄[21]。當代謝效率降低以后，能量更多地以熱能和尿液、汗液以及糞便中的酮體的形式消耗。②酮體還具有利尿、抑制食欲的作用。Lyngstad等[22]研究表明，酮體直接參與影響食欲激素的調節(jié)，如胃促生長素和瘦素。KD中的高含量脂肪能延遲消化的速度，產生飽腹感，更重要的是能將脂肪作為身體的燃料，促進脂肪的利用并達到減輕體重的目的?；谀壳暗淖C據，KD在減重中的效果可能是基于脂肪的高飽腹效應，通過胃促生長素、瘦素等激素對食欲的影響，以及酮體對食欲的直接抑制作用[23]。③KD的減重效果還可能是在機體減少脂肪生成的同時增加了對脂類的分解，整體水平脂肪酸氧化增加，游離脂肪酸和甘油三酯降低，肝臟糖異生降低，使血糖水平顯著下降，胰島素抵抗和糖耐量的情況得以改善[24]。另有研究表明，低碳水化合物飲食會增加肥胖癥患者在減重過程中的能量消耗，并且能夠提高尤其是胰島素分泌過多的肥胖癥患者治療的成功率[25]。

目前臨床上常將HbA1c水平作為短中期內血糖控制的“金標準”，在診斷和管理糖尿病上發(fā)揮著重要作用，同時還能夠提示體內氧化應激的水平。Cicero等[26]研究證實，KD可以降低糖尿病患者HbA1c水平(0.3%左右)。HbA1c是反映氧化應激的一個指標，KD能夠誘導活性氧生成的減少，從而改善氧化狀態(tài)。Gumbiner等[27]認為，KD能改善血糖的水平是由于酮體對肝臟葡萄糖輸出的直接影響。另外KD在使血糖恢復正常的過程中，還能有效逆轉糖尿病并發(fā)癥[28]。美國糖尿病協會(ADA)指出[29]，在2型糖尿病合并超重或肥胖的患者中，通過飲食和鍛煉減輕5%以上的體重有利于HbA1c的控制，由此可見合理控制體重有利于血糖的長期管理。相關研究表明[30-32]，KD具有干預治療的價值，在肥胖的糖尿病患者中長期使用是安全的，對糖代謝和胰島素抵抗沒有任何不良影響。早在2013年ADA就建議將限制碳水化合物的攝入作為糖尿病治療的一部分[33]，近年來，我國也陸續(xù)提出將KD作為干預2型糖尿病的重要手段[1]，其主要適用于以下2型糖尿病患者：①年齡18～65周歲；②體質量指數>24 kg/m2的超重或肥胖患者；③肝腎功能正常；④無嚴重糖尿病慢性并發(fā)癥。由于KD是以脂肪取代葡萄糖作為能量來源的療法，所以患有脂肪酸轉運和氧化障礙的疾病均是禁忌癥，此外，還應排除以下情況：①心、肝、肺、腎等重要器官功能嚴重障礙患者；②懷孕和哺乳女性；③胰腺炎病史；④活動性膽囊疾?。虎蓊l發(fā)痛風；⑥重度營養(yǎng)不良者；⑦感染或不能配合的患者。

4 KD的不足和挑戰(zhàn)

KD具有特殊的飲食結構，由于對脂肪的過量攝入，同時嚴格限制碳水化合物的攝入，蛋白質和微量元素攝入也相對較少，長期KD會造成營養(yǎng)吸收的極度不均衡，從而也帶來許多不良反應[34]。由于碳水化合物的供應不足，人體通過燃燒脂肪供能的過程中，最常見的不良反應包括易疲勞、嗜睡、頭痛、嘔吐等不適[35]。在糖尿病患者中，碳水化合物的限制可能會增加低血糖發(fā)生的風險，同時可能會顯著減少2型糖尿病患者所需要的口服降糖藥物及胰島素用量，因此，使用胰島素和口服降糖藥物治療的患者進行KD期間應該密切監(jiān)測血糖變化，及時調整藥物劑量。另外，KD還可能會導致脫水、營養(yǎng)不良、維生素缺乏癥、高脂血癥、高尿酸血癥、腎結石等不良反應[36-37]。短期的KD也會對骨密度和骨礦物含量產生負面影響，其機制可能與維生素D和鈣的丟失有關[38]。因此，為了預防上述不良反應的發(fā)生，降低KD的風險，在KD期間應額外補充不含碳水化合物或含微量碳水化合物的多種維生素和多種礦物質制劑，這些微量元素包括鈣、維生素D、硒、鎂、鋅、磷等。服用KD期間應定期進行飲食評估，以監(jiān)測有益效果和相關風險。

當前KD真正進入臨床還面臨挑戰(zhàn)，在傳統(tǒng)觀念和主流醫(yī)學模式的影響下，大多數人認為“高脂飲食”是不科學的，不良反應降低了患者的依從性。KD已經得到了大量科學研究的證實，通過理論演繹將飲食結構進行優(yōu)化，相對安全有效、新的飲食結構進入臨床需要不斷地探索，希望在引起足夠關注的同時，通過健康宣教提高患者對KD的正確認識，逐步消除內心顧慮。

5 結語與展望

KD作為一種有效減輕體重的新方式，已經逐漸被越來越多的人接受，在臨床上可以直接參與到患者的飲食制定中，及時調整飲食的合理性，提高患者的依從性。盡管在治療過程中可能會出現短期或長期的不良反應，但這些都是可預防、可治療的，故需要在醫(yī)師的指導下合理運用，及時調整方案，從而達到最佳的效果。針對不同的人群，理應個體化給藥，制定不同的飲食方案，以減少不良反應的發(fā)生。綜上所述，KD可作為一種輔助性的治療措施，通過非藥物的方式干預肥胖及糖尿病患者，有望進一步改善2型糖尿病患者的藥物治療療效，提高長期生活質量，但目前我們仍需要更多的臨床研究去探索證實，減少相關不良反應的發(fā)生，不斷優(yōu)化KD，以更好地在臨床上推廣。