董亞男， 張銀華， 龔亞華， 滕惠琴， 劉 瑋， 陳建杰

1 上海市浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院 肝科， 上海 201299； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝科， 上海 201203

1 病例資料

患者女性，38歲，發(fā)熱伴惡心1 d ，于2019年9月4日入浦東新區(qū)傳染病醫(yī)院。入院前1天，患者進(jìn)食過期牛奶后出現(xiàn)發(fā)熱，熱峰41.5 ℃ ，腹瀉1次，大便色黃，水樣便，乏力，惡心，無嘔吐，無腹痛。外院予以物理降溫、退熱、抗感染和保肝降酶等治療無明顯好轉(zhuǎn)入院。否認(rèn)傳染病患者接觸史。查體： 體溫36.5 ℃ ，神志清楚，精神稍萎。皮膚黏膜顏色正常，無皮疹，無出血點(diǎn)，無瘀斑，無肝掌，無蜘蛛痣。淺表淋巴結(jié)無腫大。無鞏膜黃染。咽部充血，兩側(cè)扁桃體無腫大。心肺聽診無異常。腹平軟，無壓痛及反跳痛。肝臟肋下、劍突下未觸及，脾臟左肋下2 cm 可觸及。雙下肢無浮腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。血常規(guī)：白細(xì)胞 3.21×109/L ，中性粒細(xì)胞 3.21×109/L ，中性粒細(xì)胞比率 92.4%，淋巴細(xì)胞 0.451×109/L ，淋巴細(xì)胞比率 18.1%，血紅蛋白 134 g/L ，血小板計數(shù) 103×109/L 。 C 反應(yīng)蛋白 12 mg/L 。肝功能：ALT 262 U/L ，AST 172 U/L ，TBil 13.3 μmol/L ，GGT 139 U/L ，乳酸脫氫酶(LDH) 293 U/L 。肌酸激酶(CK)189 U/L 。淀粉酶、血糖、血脂、凝血功能均正常。PCT 0.16 ng/ml 。便常規(guī)：色黃，水狀，少量白細(xì)胞。入院診斷：(1)肝功能損傷(病因待查)，(2)急性胃腸炎。予甲磺酸帕珠沙星抗感染，復(fù)方甘草酸苷、還原性谷胱甘肽、垂盆草顆粒保肝降酶、苦黃注射液清利濕熱及爐甘石洗劑止癢對癥治療。

入院第2天，患者仍有發(fā)熱，熱峰38.4 ℃，惡心，無嘔吐，腹瀉3次，大便色黃，水樣便。晨起患者出現(xiàn)頭身、軀干部散在紅色斑丘皰疹，以顏面部先發(fā)，逐漸蔓延至軀干部。部分形成水皰，伴瘙癢。查體：體溫 38.2 ℃，右側(cè)頜下可捫及一腫大淋巴結(jié)，大小1 cm ×1 cm, 質(zhì)中，活動度可，無壓痛。頭面及軀干部散在紅色斑丘疹、皰疹，未見破潰及結(jié)痂。輔助檢查：異型淋巴細(xì)胞7%。HAV、HBV、HCV、HEV檢查結(jié)果均陰性。 CSV-IgM 陰性。霍亂弧菌、沙門志賀菌均陰性。抗核抗體：顆粒型、弱陽性。IgG 、IgM均正常。 T淋巴細(xì)胞亞群： CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞/淋巴細(xì)胞 45%， NK細(xì)胞/淋巴細(xì)胞 6%。EBNA1-IgG 陰性，EB-VCA-IgM陽性， EB-VCA-IgG陽性。血清 EB 病毒熒光定量(EBV DNA) 8.95×103拷貝/ml 。嗜異體凝集試驗(yàn) 陰性。PCT <0.15 ng/ml。便常規(guī)正常。 B 超：肝內(nèi)回聲分布均勻，增粗增密，肝內(nèi)鈣化灶，肝臟囊性病變，膽囊壁毛糙，脾腫大。結(jié)合患者癥狀及皮疹特點(diǎn)，明確診斷：(1)傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis, IM )，(2)水痘，(3)肝炎，(4)急性胃腸炎。加用阿昔洛韋、利巴韋林抗病毒治療6 d后，患者無發(fā)熱，無腹瀉，面部及軀干部散在分布抓痕及痂疹，無新發(fā)斑丘疹及皰疹，頜下淋巴結(jié)及脾臟逐漸縮小。復(fù)查血常規(guī)、PCT、便常規(guī)正常，停用甲磺酸帕珠沙星注射液抗感染和利巴韋林治療，繼續(xù)予阿昔洛韋抗病毒。住院2周，患者胸腹部仍有少量散在色素沉著，肝功能恢復(fù)，停用保肝藥物。住院3周復(fù)查EBV DNA：低于檢測下限。患者臨床癥狀消失，軀干部少量色素沉著，予停用阿昔洛韋，準(zhǔn)予出院。

2 討論

IM 是由急性原發(fā)性 EBV感染所引起的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)反應(yīng)性增生性疾病，以不規(guī)則發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、咽痛、周圍血液出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞為主要表現(xiàn)[1]。該患者診療過程中出現(xiàn)發(fā)熱，頜下淋巴結(jié)腫大，咽部充血，脾大和皮疹，同時實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異型淋巴細(xì)胞增多，血清 EBV DNA 陽性， EBNA1-IgG 陰性，EB-VCA-IgM 陽性， EB-VCA-IgG 陽性，結(jié)合其臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，考慮急性感染[2]，故能明確診斷 IM 。EBV感染后，機(jī)體免疫應(yīng)答紊亂，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致多臟器受累，故出現(xiàn)肝功能損傷，脾大。水痘是由水痘-帶狀皰疹病毒( varicella-zoster virus ， VZV ) 感染引起的一種急性傳染病，表現(xiàn)為皮膚、黏膜上分批出現(xiàn)的斑疹、丘疹、皰疹和痂疹，兒童多發(fā)，成人相對少見，但癥狀比兒童重，少數(shù)可合并多種并發(fā)癥[1]?；颊唠m接觸史不詳，但有發(fā)熱、典型皮疹表現(xiàn)和白細(xì)胞降低，故可診斷水痘。同時有不潔飲食(過期牛奶)攝入史，短期內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱伴惡心、腹瀉等胃腸道癥狀，中性粒細(xì)胞和 C 反應(yīng)蛋白升高，PCT 升高，便常規(guī)有少量白細(xì)胞，考慮腸道菌群失調(diào)引起的急性胃腸炎。 IM 的潛伏期5～15 d ，多數(shù)為10 d ；水痘的潛伏期10～21 d ，一般14～16 d 。兩種病毒感染人體的先后順序不詳，可同時感染，然后同期發(fā)??；或水痘導(dǎo)致機(jī)體免疫降低，在 VZV 感染的基礎(chǔ)上合并 EBV 感染。目前臨床IM合并水痘多見于兒童，成人發(fā)病的相關(guān)報道較少。筆者期望通過報道此病例，進(jìn)一步推動該疾病的規(guī)范化治療和認(rèn)知。

該成人患者是 EBV、VZV 2種病毒合并細(xì)菌混合感染，同時發(fā)病，治療上采用抗病毒聯(lián)合抗感染用藥，配合對癥治療，取得了較好的臨床效果。有研究[3]表明， IM 患兒的外周血中 EBV DNA 載量和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，載量越高病情越嚴(yán)重，能有效反應(yīng)出病毒感染的具體情況，對病情的評估帶來有效的幫助。還有報道[4]也指出了 EBV DNA 載量和肝功能異常及疾病的嚴(yán)重程度具有正相關(guān)。該例患者血清 EBV DNA 8.95×103拷貝/ml ，同時伴肝功能損傷，為防止疾病進(jìn)一步進(jìn)展，故給予患者阿昔洛韋和利巴韋林抗病毒，復(fù)方甘草酸苷、還原性谷胱甘肽、垂盆草顆粒保肝降酶，甲磺酸帕珠沙星抗感染和苦黃注射液清利濕熱等治療。阿昔洛韋為嘌呤核苷類似物，干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的復(fù)制，發(fā)揮抗病毒功效，屬于水痘治療的常規(guī)用藥。針對成人IM的指南推薦意見或共識，雖然有報道不推薦抗病毒治療[5]，或出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時給予激素治療?？紤]該患者屬于混合感染，病情復(fù)雜，在密切監(jiān)測藥物毒副作用基礎(chǔ)上，堅(jiān)持足療程的抗病毒治療，臨床收效顯著。EBV相關(guān)病毒性肝炎的抗病毒療程缺少研究，由于該病多為急性過程，一般選擇血清EBV DNA陰轉(zhuǎn)、血常規(guī)中淋巴細(xì)胞比例復(fù)常、體溫復(fù)常及肝功能恢復(fù)至輕度肝炎水平[6]2周以上為停藥指征。針對患者病程中出現(xiàn)的高熱、腰痛等癥狀，及時完善相關(guān)體格及實(shí)驗(yàn)室檢查，對癥處理。

通過詳細(xì)詢問相關(guān)病史，完善肝損傷原因相關(guān)的檢查，排除脂肪性、酒精性、藥物性、肝炎病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、自身免疫性、膽道因素等常見的病因，考慮該患者的肝功能損傷由 EBV 和 VZV 雙重感染所引起。 靳曉利等[7]研究42例成人 IM 患者發(fā)現(xiàn)：肝功能異常發(fā)生率占50%，以轉(zhuǎn)氨酶升高為主。符合本患者疾病特點(diǎn)。有研究[8]發(fā)現(xiàn) EBV 并不直接感染肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞或血管內(nèi)皮細(xì)胞，而是通過 CD8+T 淋巴細(xì)胞間接導(dǎo)致肝功能損傷。王大剛等[9]研究發(fā)現(xiàn) EBV 和 VZV 等非嗜肝病毒感染造成嚴(yán)重肝損傷的患者不僅存在淋巴細(xì)胞形態(tài)的改變，同時伴有細(xì)胞免疫功能的紊亂，這可能是非嗜肝病毒導(dǎo)致肝損傷的原因之一。該患者考慮雙重感染病毒導(dǎo)致的肝損傷，故早期積極保肝降酶治療對促進(jìn)疾病恢復(fù)，防止疾病進(jìn)展有重要意義。

IM 和水痘兩種疾病臨床表現(xiàn)均可見發(fā)熱、皮疹，故從本病例中可以吸取診斷和治療的經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)遇到發(fā)熱伴肝損傷的成人患者，予以抗感染、保肝降酶和對癥治療效果不佳時，需要進(jìn)一步全面查找病因，根據(jù)相應(yīng)的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷?；颊叱霈F(xiàn)皮疹后，需要仔細(xì)觀察皮疹特點(diǎn)，區(qū)分不同類型的皮疹。該患者頭面部出現(xiàn)紅色斑丘疹、皰疹，向軀干部蔓延，呈向心性分布，分批出現(xiàn)，后期出現(xiàn)痂疹，符合水痘的發(fā)病特點(diǎn)。但伴隨水痘癥狀的好轉(zhuǎn)，軀干部仍有部分丘疹、痂疹恢復(fù)緩慢，不呈分批出現(xiàn)的特點(diǎn)，考慮EBV感染后多形性皮疹，發(fā)病1～2周內(nèi)出現(xiàn)，消退遲。

EBV 慢性感染與鼻咽癌、胃癌、霍奇金淋巴瘤和肝癌[10-13]等多種腫瘤有關(guān)。同時又有研究[14]表明，EBV 參與了 HBV 相關(guān)性肝病的進(jìn)展，可能與 HCC 的發(fā)生相關(guān)，并與肝功能有一定關(guān)系。該患者在 EBV感染急性期即給予抗病毒治療，可能有效防止慢性活動性EBV感染的發(fā)生及降低腫瘤性疾病發(fā)生風(fēng)險。關(guān)注EBV感染的早期診治和預(yù)后，可以避免病情遷延，降低病死率。但本案為個案，具有一定的代表性和局限性， EBV感染急性期抗病毒治療的臨床意義尚需臨床實(shí)踐進(jìn)一步驗(yàn)證。本病例提示在臨床上遇見發(fā)熱、皮疹、肝功能損傷的患者，應(yīng)詳細(xì)詢問病史，完善相關(guān)檢查，早期明確診斷和治療方案，減少誤診、漏診率，提高治愈率。同時針對傳染病患者，注意做好呼吸道隔離，密切監(jiān)測患者體溫及癥狀變化，根據(jù)病程、臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果，及時調(diào)整用藥。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：董亞男負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；張銀華、龔亞華、滕慧琴、劉瑋參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；陳建杰負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。