陳一凡，李雁，蔣萍，鄒喬，孔煜榮，曾燕鵬，陳瑜

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）到2020年將位居全球死亡原因第3位、世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)第5位[1]。據(jù)調(diào)查，COPD患者每年約發(fā)生0.5～3.5次急性加重（AECOPD），易并發(fā)肺性腦病等嚴(yán)重神志變化，對(duì)患者生活質(zhì)量、疾病進(jìn)程和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響[2]；最新發(fā)布的GOLD指南[3]中也提到抑郁、焦慮是COPD常見的并發(fā)癥，與患者不良預(yù)后有關(guān)。

中醫(yī)學(xué)“形神合一”理論是對(duì)人類生命現(xiàn)象與人體生理本質(zhì)的高度概括，強(qiáng)調(diào)了正常生理狀態(tài)下“形”與“神”之間不可分割的關(guān)系。“形”是包括臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血、津液等在內(nèi)的物質(zhì)基礎(chǔ)；“神”是包括精神、感覺、意識(shí)、思維、情感、記憶等方面的生命活動(dòng)外在表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)根據(jù)COPD的臨床表現(xiàn)，多將其歸于“肺脹”等范疇，屬“肺形”之病狀；腦為元神之府，COPD合并的嚴(yán)重神志變化，包括“神昏”“癡呆”等在內(nèi)，多歸屬于“腦神”之變化；而心藏神，COPD合并的焦慮、抑郁等，屬中醫(yī)學(xué)“郁證”“臟躁”等范疇，又涉及“心神”之改變。因此，COPD合并神志變化的主要病位在肺、腦，亦與心有關(guān)。文章在“形神合一”理論指導(dǎo)下，重點(diǎn)闡述其中“肺形之病”與“腦神之變”間的相互影響，主要從“肺腦相關(guān)”的角度對(duì)相關(guān)病癥進(jìn)行論述，以期為臨床診療的完善提供一定的參考與啟發(fā)。

1 “肺腦相關(guān)”是“形神合一”理論的具體表現(xiàn)

1.1 中醫(yī)學(xué)對(duì)“肺腦相關(guān)”的認(rèn)識(shí) 人體的生命活動(dòng)是以五臟為中心，以神為主宰，以經(jīng)絡(luò)為聯(lián)系通路，以精氣血津液為物質(zhì)基礎(chǔ)，從而實(shí)現(xiàn)的器官與機(jī)能的統(tǒng)一?！靶螢樯裰?，神乃形之主”，兩者互根互存，是中醫(yī)學(xué)生命整體觀的重要體現(xiàn)。其中，“肺腦相關(guān)”是“形神合一”理論的重要表現(xiàn)形式，主要體現(xiàn)在臟腑、氣血津液、經(jīng)絡(luò)等“形”與魄、憂、悲、驚等“神”的相互影響方面，早在兩千多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有豐富的論述。

五臟六腑的生理活動(dòng)受元神的調(diào)控，而其正常生理活動(dòng)的維持需依賴氣的溫煦、濡養(yǎng)及推動(dòng)。“肺者，氣之本”，將人體吸入的清氣與脾胃化生的水谷之氣結(jié)合而化生宗氣，宗氣出于肺，上走息道，貫心脈而行呼吸，“其下者，注于氣街”，以資元?dú)?。“氣出于腦，即不邪干”，若肺虛而“上氣不足”，則腦為之不滿而善忘，甚者“少氣之厥，令人妄夢(mèng)，其極至迷”；若肺氣膹郁，氣上不下，則發(fā)“頭痛巔疾”?！鹅`樞·衛(wèi)氣》中載，毫針刺氣街可治頭痛眩仆之癥。此外，“肺氣盛則夢(mèng)哭”（《素問·脈要精微論》）?！胺螝馓搫t使人夢(mèng)見白物，見人斬血借借，得其時(shí)則夢(mèng)見兵戰(zhàn)”（《素問·方盛衰論》）。勞風(fēng)病“法在肺下……使人強(qiáng)上冥視”（《素問·評(píng)熱病論》），肺熱病“熱爭(zhēng)則……頭痛不堪”（《素問·刺熱論》）等亦為“肺形之病”引發(fā)“腦神之變”的例證。

肺又為“魄之處也”，魄受腦元神所控而藏、行于肺?！蹲髠鳌吩疲骸叭松蓟黄?，”《說文解字》曰：“魄，陰神也?！笨追f達(dá)疏：“魂魄……本從形氣而有……附形之靈為魄……謂初生之時(shí)，耳目心識(shí)、手足運(yùn)動(dòng)、啼呼為聲，此則魄之靈也。”故《靈樞·本神》謂：“肺喜樂無極則傷魄，魄傷則狂，狂者意不存人，皮革焦，毛悴色夭”“狂始生，先自悲也，喜忘、苦怒、善恐者，得之憂饑，治之取手太陰……”。又云“并精而出入者謂之魄”，《素問·宣明五氣論》言：若精氣“虛而相并”，“并于肺則悲”。

肺與腦還通過經(jīng)絡(luò)相連，如“手太陰之正……入走肺……上出缺盆，循喉嚨，復(fù)合陽明”，沿手陽明大腸經(jīng)上頭面，與腦相通。另外，手少陰經(jīng)“其支者：從心系，上夾咽，系目系；其直者，復(fù)從心系，卻上肺”；足厥陰經(jīng)“與督脈會(huì)于巔”“其支者：復(fù)從肝別貫膈，上注肺”；足少陰經(jīng)“其直者，從腎上貫肝、膈，入肺中，循喉嚨，挾舌本”等經(jīng)絡(luò)循行也使手太陰肺經(jīng)與腦間接相通。

腦之神機(jī)的正常運(yùn)行保障了肺主氣、司呼吸、朝百脈等功能的正常進(jìn)行。腦髓充盛，元神清明，則肺正常發(fā)揮其治節(jié)之功，宣降有司，呼吸調(diào)勻，清濁之氣交換和緩有度。腦受邪或神志變化亦會(huì)引發(fā)肺系病癥，如“憂傷肺”（《素問·陰陽應(yīng)象大論》）“有所驚恐，喘出于肺”（《素問·經(jīng)脈別論》）“悲傷即肺動(dòng)，而真氣復(fù)散也”（《素問·刺法論》）等，說明“腦神之變”亦可使“肺形”受損，導(dǎo)致形神失合而病癥叢生。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)“肺腦相關(guān)”物質(zhì)基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí) Stevens等[4]用豬模型評(píng)估肺損傷和腦損傷的聯(lián)合作用時(shí)，提出“腦-肺-腦”軸的概念，認(rèn)為肺與大腦存在相關(guān)性，在生理與病理上相互影響。Mumaw等[5]研究發(fā)現(xiàn)，疾病及污染引起的肺部損害可能會(huì)調(diào)節(jié)大腦的促炎環(huán)境，并可能通過“肺-腦軸”影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及損害。Fries M等[6]研究結(jié)果提示，嚴(yán)重的肺部疾病可能是腦損傷和神經(jīng)認(rèn)知功能低下的原因。孫杰[7]、桑凱[8]等研究發(fā)現(xiàn)，COPD大鼠下丘腦中生長(zhǎng)激素釋放肽、肥胖抑制素及其受體等水平變化較對(duì)照組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；王小川等[9]發(fā)現(xiàn)，COPD模型大鼠外周血多種神經(jīng)相關(guān)分子的水平均升高。此外，吳子建等[10]發(fā)現(xiàn)針刺肺經(jīng)太淵穴可以興奮對(duì)側(cè)的額葉、頂葉、丘腦、小腦Ⅵ和Ⅷ層以及下半月小葉，抑制雙側(cè)扣帶回和同側(cè)直回；黃立武等[11]發(fā)現(xiàn)益肺宣肺降濁方可抑制血管性癡呆大鼠腦內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶及血紅素氧化酶，改善大鼠的學(xué)習(xí)及記憶能力等研究，亦說明了腦的生理病理與肺的功能密切相關(guān)。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)[12]和臨床研究[13]表明，COPD患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，從臨床角度提示了COPD與腦血管病存在相關(guān)性。陳慶友等[14-15]通過年齡、尿酸、同型半胱氨酸、踝肱動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度值、腦組織血流速度、彌散系數(shù)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估、日常生活活動(dòng)能力等方面評(píng)價(jià)COPD合并腦小血管病患者，認(rèn)為COPD可作為腦小血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步查找COPD與腦血管病在病理上的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)COPD患者在右側(cè)顳下回、左側(cè)額眶回、右側(cè)海馬旁回、右側(cè)顳極、雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)前運(yùn)動(dòng)皮層、左側(cè)緣上回、左側(cè)島葉灰質(zhì)體積明顯減小[16]，有助于臨床早期評(píng)估。此外，研究表明[17-18]，COPD患者、腦梗死患者急性期均可見C-反應(yīng)蛋白水平升高，且與疾病預(yù)后相關(guān)；COPD合并腦梗死患者血清同型半胱氨酸、C-反應(yīng)蛋白、D-二聚體、纖維蛋白原水平均較COPD組增高[19]。Robert等[20]與葉祖森等[21]發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清及缺血性腦卒中患者三級(jí)側(cè)支循環(huán)血清的基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平較一級(jí)、二級(jí)側(cè)支循環(huán)升高，可能對(duì)疾病的預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值。Dennis B Holmgaard 等[22]與 Alisa D Kjaergaard 等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1水平升高可作為COPD及缺血性卒中患者潛在的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)COPD“肺形之病”與“腦神之變”病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

2.1 臟腑虧虛，痰瘀互結(jié)是COPD“肺形之病”的主要病機(jī) COPD屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”范疇，肺氣虧虛是本病的基本病機(jī)，病久脾腎不足是疾病的發(fā)展關(guān)鍵，痰瘀互結(jié)是疾病由虛致實(shí)的結(jié)果。肺主一身之氣，為水之上源，肺氣虛則衛(wèi)外功能減弱，易感外邪，外邪侵襲傷及肺衛(wèi)，宣發(fā)肅降失職，肅降不利則氣逆為咳，宣發(fā)失常則為喘；肺失治節(jié)，水道失司，不能正常輸布津液，水液停聚導(dǎo)致痰濁、水飲內(nèi)生。痰飲滯留脈絡(luò)，阻礙氣機(jī)，壅塞血脈，氣血不暢，血滯為瘀，痰瘀久滯肺絡(luò)，更礙氣機(jī)，影響津液布散。肺病日久，累及脾腎，脾虛失于傳輸、腎陽無以蒸化水液，更生痰飲水濕停留于體內(nèi)，痰瘀互結(jié)，阻滯肺絡(luò)，惡性循環(huán)，加重咳、痰、喘等“肺形”受損的癥狀。

2.2 痰擾腦竅，瘀阻氣血是COPD“腦神之變”的關(guān)鍵因素 肺為君之相，腦為神之主。元神藏于腦中，具有主持思維、承載記憶、接受感覺、發(fā)生情感、關(guān)系意識(shí)、產(chǎn)生智慧、控制行為和統(tǒng)章全身生命活動(dòng)的特殊機(jī)能。肺經(jīng)通過大腸經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)等經(jīng)脈與腦相通，肺所主之氣是腦之神明活動(dòng)的基礎(chǔ)，肺所朝百脈中的氣血奉養(yǎng)著腦中元神；而腦總司五臟六腑神機(jī)，調(diào)控著肺的活動(dòng)；所以當(dāng)“肺形”受損時(shí)，“腦神”亦會(huì)隨之出現(xiàn)變化。

肺氣虛，衛(wèi)外不固，外邪傷及肺衛(wèi)，不能布散津液，加之脾虛失于傳輸，腎陽虧虛無以蒸化水液，導(dǎo)致津液停聚而成痰。痰濁閉肺，宣降失司，清不能升，濁不能降，痰濁上擾腦竅；痰阻氣機(jī)，氣滯血停，血停則瘀，痰瘀互結(jié)，久滯肺絡(luò)，脈中氣血不能上榮于腦；腦竅被擾，腦髓又失氣血之濡養(yǎng)，則可出現(xiàn)精神恍惚、心神不寧、多疑善慮，甚則出現(xiàn)認(rèn)知功能、意識(shí)障礙。所以COPD患者除咳、痰、喘等“肺形”受損的癥狀之外，還可出現(xiàn)神志異常的“腦神”之變。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于COPD合并神志變化的研究進(jìn)展

肺性腦病是因呼吸衰竭導(dǎo)致低氧血癥和高碳酸血癥而出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀的一種臨床綜合征，是COPD并發(fā)的嚴(yán)重神志改變，病死率極高[24]。陳沖等[25]通過觀察發(fā)現(xiàn)，COPD并發(fā)肺性腦病患者的顱腦CT均出現(xiàn)腦萎縮改變。目前認(rèn)為，COPD并發(fā)肺性腦病與多種危險(xiǎn)因素作用有關(guān)，發(fā)病機(jī)制主要包括低O2和CO2潴留引起的神經(jīng)元變性凋亡、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化、線粒體循環(huán)氧化磷酸化障礙、氧自由基生成、炎性反應(yīng)等[26]，其發(fā)病的物質(zhì)基礎(chǔ)仍有待深入研究闡明。然而，COPD并發(fā)意識(shí)障礙并非均由肺性腦病引起，如李曉斌等[27]通過回顧性研究，對(duì)出現(xiàn)意識(shí)障礙的原因進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)肺性腦病所致占50%，其余包括電解質(zhì)紊亂、低滲性腦病、腦部疾?。X梗死、癲癇、病毒性腦炎、腦腫瘤）、藥物反應(yīng)、低血糖昏迷等因素亦可引發(fā)COPD患者出現(xiàn)意識(shí)障礙。目前，對(duì)COPD并發(fā)意識(shí)障礙的治療，主要仍采用機(jī)械通氣及對(duì)癥治療，缺乏特效藥物干預(yù)。

同時(shí)，COPD與認(rèn)知功能的相關(guān)性研究近年來也逐漸增加。Meta分析結(jié)果顯示[28]，COPD患者簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查評(píng)分明顯降低，累積Meta分析結(jié)果顯示，穩(wěn)定期COPD患者與認(rèn)知功能障礙之間始終有相關(guān)性；影像學(xué)研究提示：COPD患者大腦白質(zhì)纖維束出現(xiàn)多發(fā)微觀損傷，其彌散張量成像多參數(shù)改變提示與認(rèn)知損傷、情緒調(diào)節(jié)相關(guān)的腦白質(zhì)纖維髓鞘結(jié)構(gòu)完整性發(fā)生退變[29]。COPD患者日常生活活動(dòng)性、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)測(cè)試、視覺重建及數(shù)字記憶測(cè)試預(yù)測(cè)值明顯低于正常人，患者額葉的雙側(cè)眶回、雙側(cè)額下回三角區(qū)及雙額內(nèi)側(cè)回、右側(cè)前島回及深部核團(tuán)等局部灰質(zhì)體積減少[30]。閆俊等[31]對(duì)比COPD患者觀察組及年齡-疾病對(duì)照組的頭顱磁共振成像及認(rèn)知功能評(píng)分，發(fā)現(xiàn)觀察組腦白質(zhì)疏松及深部白質(zhì)損害比例較對(duì)照組明顯升高，認(rèn)知功能損害明顯，并以空間執(zhí)行功能、言語能力、記憶力損害為主。臧福才等[32]通過比較COPD患者血氧水平，發(fā)現(xiàn)低氧血癥對(duì)認(rèn)知功能有一定影響，缺氧程度越重，認(rèn)知功能障礙越明顯，低氧血癥可能是COPD患者發(fā)生認(rèn)知功能受損的重要因素之一。戈艷蕾等[33]通過與健康患者比較，發(fā)現(xiàn)COPD患者血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、血清淀粉樣蛋白 A（SAA）水平及外周血單核細(xì)胞MCP-1、SAA mRNA水平高低與患者認(rèn)知障礙程度呈正相關(guān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)COPD并發(fā)認(rèn)知功能障礙的基礎(chǔ)研究與防治措施亦仍待進(jìn)一步探索。此外，COPD臨床主要采用支氣管舒張藥、祛痰藥、糖皮質(zhì)激素等藥物進(jìn)行治療[34]。Melanie Y等[35]研究提示糖皮質(zhì)激素過量可誘發(fā)精神病、焦慮、躁狂、睡眠及食欲紊亂和認(rèn)知障礙等。

4 “形神合一”理論在COPD合并神志變化診治中的應(yīng)用價(jià)值

4.1 中醫(yī)證候要素研究與評(píng)價(jià)量表體現(xiàn)“形神合一”理念 COPD因持續(xù)性氣流受限，導(dǎo)致肺泡擴(kuò)大、氣道炎癥和肺組織損傷，而給患者的生活、工作和心理健康都造成了極大影響?！靶紊窈弦弧崩碚撌侵嗅t(yī)學(xué)對(duì)形態(tài)物質(zhì)基礎(chǔ)與人體生命機(jī)能有序統(tǒng)一的高度認(rèn)識(shí)，是中醫(yī)學(xué)的穩(wěn)態(tài)觀。“形”與“神”不僅在生理上互相依存，在病理上亦互相影響。不論是形病及神或是神病及形，形神相離必將打破生命的穩(wěn)態(tài)。如王明航[36]、李建生等[37]對(duì)COPD并發(fā)肺性腦病的中醫(yī)證候要素分布規(guī)律進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)常見證候主要包括痰熱閉竅、痰蒙清竅等，均體現(xiàn)了有形之邪傷及無形之神的病理本質(zhì)。

因此，有學(xué)者提出[38-39]，前期對(duì)COPD患者進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，以COPD患者報(bào)告結(jié)局（COPD-PRO）量表為代表可全面評(píng)價(jià)患者“形”之改變與“神”之動(dòng)態(tài)變化，量表中既包含有體現(xiàn)“肺形”之改變的生理及治療領(lǐng)域指標(biāo)，亦包括了評(píng)價(jià)“腦神”之變化的心理及社會(huì)領(lǐng)域指標(biāo)，形神并察，更全面地反應(yīng)患者的疾病狀態(tài)和生活質(zhì)量，防微杜漸。

4.2 中醫(yī)治療當(dāng)形神兼顧，治形以攝神，調(diào)神以御形，切合“形神合一”理論 中醫(yī)學(xué)根據(jù)COPD“肺形”受損的主要病機(jī)——臟腑虧虛，痰瘀互結(jié)，以及影響“腦神”的關(guān)鍵因素——痰擾腦竅、瘀阻氣血，針對(duì)COPD合并神志變化兼具“肺形之病”和“腦神之變”的特點(diǎn)，可采用滌痰祛瘀，補(bǔ)虛安神之法進(jìn)行治療。前期中醫(yī)藥相關(guān)研究主要關(guān)注于患者“形”之病變，采用滌痰通腑、益氣活血等治法予以治療；筆者認(rèn)為，在“形神合一”理論指導(dǎo)下，形神并調(diào)、肺腦同治的干預(yù)手段也應(yīng)逐漸受到關(guān)注。

李穎[40]在中西醫(yī)結(jié)合治療慢性阻塞性肺病急性加重期的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上用星蔞承氣湯加減，在臨床總療效、中醫(yī)證候評(píng)分、肺功能改善、住院時(shí)間縮短等方面均優(yōu)于常規(guī)治療組，星蔞承氣湯原為治療中風(fēng)所設(shè)，用于治療AECOPD同樣取效，體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)肺腦同治的關(guān)鍵在于謹(jǐn)守共同病機(jī)，方可發(fā)揮異病同治之效。陶承志等[41]研究發(fā)現(xiàn)，清郁安神湯輔助治療穩(wěn)定期COPD療效理想，能夠有效減少患者急性發(fā)作頻次；劉曉明等[42]指出，中醫(yī)在運(yùn)用益氣養(yǎng)陰、平喘化痰通絡(luò)藥物治療COPD的同時(shí)，加用填精益髓、開竅醒腦之品可提高療效，并經(jīng)過臨床研究[43]證實(shí)，醒腦靜注射液穴位注射能明顯改善AECOPD患者的第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC 水平，降低口腔閉合壓（P0.1）及血清中樞神經(jīng)肽A、降鈣素原、白介素-17水平；晁恩祥教授認(rèn)為，COPD急性加重期除關(guān)注肺脾腎虛、痰濁瘀血外，亦可見痰熱、痰濁蒙擾神明，采用清宮滌痰、醒腦開竅治法取效[44]。藥理研究證實(shí)，石菖蒲除發(fā)揮中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用外，所含α-細(xì)辛醚亦有較強(qiáng)的平喘作用，對(duì)COPD的臨床用藥也具有啟發(fā)。

因此，通過以上研究可以說明，針對(duì)COPD“肺形之病”與“腦神之病”的主要病因病機(jī)，在治療時(shí)形神兼顧，不僅可改善“肺形”之病狀，亦有助于恢復(fù)“腦神”之清明，充分發(fā)揮中醫(yī)學(xué)整體論治的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)。但目前有關(guān)診治COPD合并神志變化的研究多局限于對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及肺部癥狀的分析，對(duì)肺腦相聯(lián)、形神統(tǒng)一的物質(zhì)基礎(chǔ)及生理病理機(jī)制仍有待基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)一步探索。