王靜雯 張娟 趙紅東 時(shí)建銓 劉婷婷

1 臨床資料

病人，男，73歲，因“進(jìn)行性肢體麻木4個(gè)月，行走不穩(wěn)3個(gè)月”于2018年11月1日收治入南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。病人于2018年7月無(wú)誘因下出現(xiàn)左手麻木，為蟻?zhàn)吒?，無(wú)肢體無(wú)力，查頭頸MRI提示“腔隙性腦梗死”，予抗血小板聚集等治療無(wú)效。左手麻木進(jìn)行性加重，并向左下肢及對(duì)側(cè)肢體發(fā)展。10月出現(xiàn)行走不穩(wěn)，需拄拐。雙手出現(xiàn)不自主運(yùn)動(dòng)，精細(xì)動(dòng)作困難。病程中，病人大小便困難進(jìn)行性加重，體質(zhì)量下降15 kg。為進(jìn)一步診治收住我院。

既往體健，否認(rèn)DM、高血壓病史，否認(rèn)藥物、毒物、重金屬等接觸史。吸煙20余年，40支/d；偶有飲酒。入院查體：體型消瘦，心、肺、腹部檢查未見(jiàn)明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，大腦皮層高級(jí)功能未見(jiàn)異常；顱神經(jīng)未及異常；頸軟，腦膜刺激征(-)；四肢肌肉未見(jiàn)萎縮，四肢肌力5級(jí)；右側(cè)肌張力稍高，左側(cè)肌張力正常，四肢腱反射消失；病理征(-)；四肢痛覺(jué)、觸覺(jué)、溫度覺(jué)及運(yùn)動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)障礙明顯，雙上肢尤甚；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)及跟-膝-脛試驗(yàn)差，Romberg征(+) ；可見(jiàn)假性手足徐動(dòng)癥。

電生理檢查結(jié)果顯示：雙正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)、雙腓淺神經(jīng)未引出感覺(jué)神經(jīng)電位波(SNAP)；雙腓腸神經(jīng)SNAP波幅明顯下降伴感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)明顯減慢；四肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)均正常，針極肌電圖未及異常；四肢交感皮膚反應(yīng)(SSR)未引出。

入院后完善血、尿、便三大常規(guī)，生化、凝血常規(guī)、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白、腫瘤指標(biāo)、血清蛋白電泳、全譜維生素(包括維生素B12、葉酸)、自身免疫性疾病抗體譜均正常。前列腺超聲示增生并鈣化。胸腹部CT：右肺下小結(jié)節(jié)。頭頸MRI：兩側(cè)腦室旁腔隙性梗死，頸椎、胸椎退行性病變。PET-CT：縱隔左肺動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大， 氟脫氧葡萄糖(FDG)攝取增高，擬首先考慮炎性或肉芽腫性淋巴結(jié)，腫瘤病變所致轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)不能完全除外；兩側(cè)胸膜增厚。直腸及乙狀結(jié)腸局部壁略厚，F(xiàn)DG攝取增高。腸鏡：未見(jiàn)明顯異常。唇腺活檢正常。

住院期間行腰穿：腦脊液外觀無(wú)色、透明，壓力120 mmH2O，細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.001×109/L，潘氏試驗(yàn)(+)，蛋白質(zhì) 1.76 g/L，葡萄糖、氯化物正常。腦脊液抗Hu抗體(+)，血清抗Hu抗體(++)，腦脊液及血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體(-)。血清內(nèi)因子抗體(-)。1月后復(fù)查胸部CT：左肺門占位待排。病人及家屬拒絕穿刺活檢?？紤]副腫瘤性感覺(jué)神經(jīng)元病。予丙種球蛋白治療，病情無(wú)改善。

2 討論

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)是一組由惡性腫瘤遠(yuǎn)隔效應(yīng)引起的交叉免疫反應(yīng)而導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)多樣，而副腫瘤性感覺(jué)神經(jīng)元病(PSND)是PNS最常見(jiàn)的首發(fā)表現(xiàn)[1]。PSND病程可為亞急性或慢性，大多數(shù)病人早期表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)，逐漸發(fā)展至明顯的共濟(jì)失調(diào)；突出癥狀為各種感覺(jué)減退或消失，多為不對(duì)稱或多灶性，本體感覺(jué)喪失可導(dǎo)致假性手足徐動(dòng)癥、手部動(dòng)作笨拙及辨物不能等；部分病人累及自主神經(jīng)系統(tǒng)，可表現(xiàn)為胃腸道癥狀、體位性低血壓等；查體可見(jiàn)四肢腱反射減弱或消失，四肢肌力及肌張力基本正常，晚期累及脊髓時(shí)可出現(xiàn)肌張力障礙。本例病人為老年男性，亞急性起病，病情呈進(jìn)行性加重?zé)o緩解，主要表現(xiàn)為四肢軀體廣泛的感覺(jué)減退或消失，由左手進(jìn)展到雙側(cè)，上肢重于下肢，合并排便困難等自主神經(jīng)受累表現(xiàn)；查體見(jiàn)四肢肌力正常，四肢腱反射消失，深淺感覺(jué)障礙，感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)，并可及手部假性手足徐動(dòng)癥。

感覺(jué)神經(jīng)元病(SNN)由于累及背根神經(jīng)節(jié)中的感覺(jué)神經(jīng)元，是一種非長(zhǎng)度依賴的周圍神經(jīng)病，其電生理檢查表現(xiàn)為感覺(jué)傳入纖維受損為主，感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位波幅下降或消失，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)基本正常。本例病人電生理結(jié)果提示，廣泛的感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位缺失而運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)基本正常，考慮后根神經(jīng)節(jié)-感覺(jué)神經(jīng)元病變或多發(fā)性感覺(jué)軸索性神經(jīng)病變可能。由于病變不對(duì)稱，上肢重于下肢，考慮感覺(jué)神經(jīng)元病變[2]。SSR未引出，提示自主神經(jīng)病變。

SNN目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與T細(xì)胞介導(dǎo)的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)的直接炎性損傷、抗體介導(dǎo)的體液免疫反應(yīng)及線粒體DNA復(fù)制異常[3]等相關(guān)，可分為特發(fā)性和獲得性[2]。有50%的SNN無(wú)明確誘因，稱為特發(fā)性SNN。獲得性SNN根據(jù)其發(fā)病原因可分為副腫瘤性、免疫性、遺傳性、營(yíng)養(yǎng)代謝性、中毒性、感染性。本例病人免疫指標(biāo)無(wú)異常，唇腺活檢正常，排除免疫疾??；肌電圖F波正常，神經(jīng)節(jié)苷脂抗體(-)，不支持變異型慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)[4]；肌電圖為不對(duì)稱、非長(zhǎng)度依賴性感覺(jué)傳導(dǎo)異常，不符合營(yíng)養(yǎng)代謝性、中毒性周圍神經(jīng)病。該病人老年發(fā)病，病情進(jìn)展迅速，長(zhǎng)期大量吸煙史，影像學(xué)檢查提示肺部占位可能，PET-CT提示縱隔左肺動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大，F(xiàn)DG攝取增高，血清及腦脊液抗Hu抗體(+)[5]，考慮PSND。

目前認(rèn)為，在血清和(或)腦脊液中發(fā)現(xiàn)特異性的抗神經(jīng)元抗體，有助于我們?cè)缙谠\斷PNS和特定的腫瘤。已經(jīng)明確的典型抗體有：抗Hu、Yo、Ri、cv2/CRMP5、Ma、Ta、amphiphysin抗體等。本例病人抗Hu抗體(+)，抗Hu抗原是神經(jīng)元細(xì)胞核中一種相對(duì)分子量為38 000的蛋白，該蛋白在小腦普肯耶細(xì)胞和后根神經(jīng)節(jié)的感覺(jué)神經(jīng)元中表達(dá)水平較高，因此這些部位易成為抗Hu抗體攻擊的靶點(diǎn)[6]。目前細(xì)胞內(nèi)抗Hu抗原抗體反應(yīng)導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)元死亡的機(jī)制還在研究中，有研究認(rèn)為主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ型的腫瘤分子作為呈遞抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)，從而觸發(fā)Hu抗體攻擊[6-7]。周立新等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在陽(yáng)性的副腫瘤抗體中抗Hu抗體陽(yáng)性檢出率最高，相關(guān)腫瘤以肺癌(尤以小細(xì)胞肺癌)為主。因此，抗Hu抗體對(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤具有較高的特異性和敏感性[9]。在部分PNS病人中，從出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀到發(fā)現(xiàn)腫瘤最長(zhǎng)為5年[8]，根據(jù)Graus等[10]在2004年提出的PNS的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)于可以檢測(cè)到特征性抗體的病人，即使沒(méi)有發(fā)現(xiàn)腫瘤也可明確診斷，但需要持續(xù)的臨床隨訪。

目前針對(duì)PNS的治療主要是針對(duì)原發(fā)腫瘤本身的治療；針對(duì)PNS的免疫抑制治療往往無(wú)效,甚至有時(shí)會(huì)加重癥狀。盡早識(shí)別原發(fā)病并進(jìn)行治療才能減少不可逆的神經(jīng)損傷的發(fā)生。

綜上所述，抗Hu抗體陽(yáng)性相關(guān)的PSND是一種較為典型的副腫瘤綜合征。該病人主要表現(xiàn)為各種感覺(jué)的缺失，并出現(xiàn)感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)，肌電圖表現(xiàn)為非長(zhǎng)度依賴性感覺(jué)傳入纖維軸索受損。PSND常先于腫瘤的發(fā)現(xiàn)，在診斷上有一定的困難，早期血清或腦脊液副腫瘤綜合征相關(guān)自身抗體的檢測(cè)可幫助早期診斷。因腫瘤常常晚于神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的發(fā)生，常采取PET-CT及持續(xù)跟蹤，可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤、早期診斷，提高病人預(yù)后。