CRRT無(wú)抗凝治療中體外循環(huán)壽命影響因素*

黃顯莉 綜述 張凌審校

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科，四川 成都 610041；2.自貢市第一人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，四川 自貢 643000)

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)是一組體外血液凈化治療技術(shù)，目前在臨床危重患者救治中發(fā)揮著重要作用。體外循環(huán)凝血是CRRT持續(xù)運(yùn)行面臨的主要問(wèn)題，為此臨床上常用不同的抗凝劑以延長(zhǎng)體外循環(huán)壽命[1]。但危重患者病情復(fù)雜多變，常合并肝功能衰竭、組織低灌注、高出血風(fēng)險(xiǎn)等不適合任何抗凝的情況，因此CRRT無(wú)抗凝治療尤為重要，這種技術(shù)在以往文獻(xiàn)中已有報(bào)道[2-5]。分析無(wú)抗凝治療中體外循環(huán)壽命的影響因素，選擇最合適的處理措施，對(duì)保障這一部分患者的CRRT療效至關(guān)重要，本文旨在總結(jié)這些因素在無(wú)抗凝CRRT治療中對(duì)外周循環(huán)壽命影響的研究進(jìn)展及價(jià)值。

1 外周循環(huán)預(yù)充

濾器是CRRT的核心，治療前預(yù)沖是一個(gè)重要步驟，目的：①排凈濾器空氣，使膜充分濕化，預(yù)防首次使用綜合征，減少回血后濾器的殘余血量。②清除體外循環(huán)中殘留微粒，減少微炎癥反應(yīng)[6]。當(dāng)使用肝素生理鹽水預(yù)沖時(shí)，富含陰離子的肝素與帶正電荷的材料表面發(fā)生結(jié)合，治療過(guò)程中管路和濾器表面的肝素不斷發(fā)揮作用，形成抗凝微環(huán)境[7-8]。在《血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(2020版)(征求意見(jiàn)稿)》中提出了對(duì)于無(wú)抗凝CRRT，治療前預(yù)沖方法為：給予40mg/L的肝素生理鹽水預(yù)沖、保留灌注20min后，再給予生理鹽水500mL沖洗。

無(wú)抗凝CRRT因缺少抗凝劑，因此預(yù)沖更重要。包曉燕等[9]比較了用生理鹽水及肝素鹽水預(yù)沖對(duì)外周循環(huán)凝血的影響，結(jié)果顯示采用肝素鹽水預(yù)沖與密閉式循環(huán)聯(lián)合的方法能達(dá)到有效的抗凝。采用改良式肝素吸附法[10]進(jìn)行預(yù)沖或許更有利，嚴(yán)賀等人[11]研究了該方法在連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過(guò)(continuous veno-venous hemofiltration，CVVH)中的可行性和安全性，認(rèn)為其安全有效且可降低濾器和靜脈壺的凝血發(fā)生率；近期李桂鳳等[12]的研究也支持這一結(jié)論。王媛媛等[13]的研究認(rèn)為改良法能使濾器纖維更加充分的舒展和浸透,可延長(zhǎng)濾器使用時(shí)間。另有關(guān)于大劑量肝素鹽水預(yù)沖、密閉式循環(huán)預(yù)沖、生理鹽水緩慢滴入等對(duì)外周循環(huán)壽命影響的研究，但結(jié)論證據(jù)質(zhì)量不高，需要后期更多試驗(yàn)來(lái)探討。

2 生理鹽水沖洗

無(wú)抗凝CRRT治療過(guò)程中，可用生理鹽水定期沖洗外周循環(huán)，通過(guò)鹽水稀釋改善血液通過(guò)濾器時(shí)的濃縮狀態(tài)，以達(dá)到預(yù)防濾器凝血的目的[14]。既往Ramesh Prasad等[15]曾做過(guò)關(guān)于增加血流量及沖洗頻率的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果提示增加生理鹽水的沖洗頻率并不能減少CRRT治療中的凝血事件；Panphanpho等[16]也認(rèn)為生理鹽水定期沖洗濾器并不能有效延長(zhǎng)外周循環(huán)壽命。然而Amit P.Nagarik等[17]在研究中指出，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，每隔30分鐘使用生理鹽水100～150mL對(duì)外周循環(huán)進(jìn)行沖洗是有效的，可獲得同使用抗凝劑相當(dāng)?shù)男Ч瑫r(shí)減少這些患者的出血風(fēng)險(xiǎn)及輸血量；同樣的結(jié)果在Sanz M等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性觀察研究中也得到印證。

Etienne Macedo等[19]提出針對(duì)無(wú)抗凝CRRT，建議每15到30分鐘進(jìn)行一次生理鹽水沖洗，可幫助洗掉濾器內(nèi)的纖維蛋白絲以防止濾器凝血。Prasad等[15]觀察到在接受連續(xù)性靜脈靜脈血液透析(continuous veno-venous hemodialysis,CVVHD)的患者中，當(dāng)有抗凝劑時(shí)，凝血發(fā)生率不受鹽水沖洗頻率的影響。王麗君等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，高頻率生理鹽水沖洗可能無(wú)助于改善患者凝血功能，且可能會(huì)增加血流感染的風(fēng)險(xiǎn)。李毓等[21]的一項(xiàng)回顧性分析認(rèn)為間斷生理鹽水沖洗是無(wú)抗凝CRRT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前關(guān)于無(wú)抗凝CRRT中生理鹽水的沖洗量、頻率、溫度或其他沖洗方式對(duì)外周循環(huán)壽命影響的研究仍很匱乏，需要更多大樣本及隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。

3 CRRT治療模式及劑量

CRRT常規(guī)治療模式有多種，原理主要有彌散、對(duì)流、吸附。理論上彌散對(duì)濾器內(nèi)水的去除和紅細(xì)胞壓積的變化影響最小，在持續(xù)的血液濾過(guò)中，隨著濾器內(nèi)凝血因子的增加可能導(dǎo)致更多凝血機(jī)制激活[22]。

對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，早有Shigehiko Uchino等[23]評(píng)估了CVVH的療效，認(rèn)為無(wú)抗凝組的平均外周循環(huán)壽命與抗凝劑組的相當(dāng)。Jody Ede等[24]指出，與CVVH相比較，連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過(guò)(continuous veno-venous hemodiafiltration,CVVHDF)具有更長(zhǎng)的外周循環(huán)壽命。何泳等[25]比較了CVVHD、CVVH及CVVHDF對(duì)外周循環(huán)凝血的影響，認(rèn)為在抗凝劑種類及用量相同的情況下，CVVHDF時(shí)外周循環(huán)凝血情況好于另兩種模式。澳大利亞Bellomo教授團(tuán)隊(duì)[26]認(rèn)為理論上CVVHD時(shí)血液通過(guò)濾器膜對(duì)膜的水平機(jī)械應(yīng)力較低，可以減少剪切應(yīng)力和跨膜壓(transmembrane pressure,TMP)，從而延長(zhǎng)外周循環(huán)壽命；其研究結(jié)果顯示CVVHD時(shí)外周循環(huán)中位生存期更長(zhǎng)，且與抗凝方式和患者本身的凝血功能無(wú)關(guān)。

目前較多研究探討了CRRT治療劑量與AKI患者療效及預(yù)后的相關(guān)性，但對(duì)外周循環(huán)壽命影響的研究卻比較少。理論上治療劑量越大超濾速度越大，血液流經(jīng)濾器時(shí)紅細(xì)胞壓積和全血黏度增加，導(dǎo)致濾器中血流減慢、TMP增高而易凝血。既往RENAL研究[27]中雖沒(méi)有說(shuō)明濾器使用壽命，但從患者濾器使用數(shù)量來(lái)說(shuō)，大劑量組(40mL/kg/h)使用數(shù)量為(0.93±0.86)個(gè)/天,小劑量組(20mL/kg/h)為(0.84±0.81)個(gè)/天(P<0.001)，傾向于大劑量治療可能是濾器壽命的危險(xiǎn)因素之一。一項(xiàng)關(guān)于CRRT劑量的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[28]也顯示，較大的治療劑量可能導(dǎo)致濾器壽命更短。張仲華等[29]的研究結(jié)果也支持這一結(jié)論，并指出CRRT治療劑量每小時(shí)增加1L，體外循環(huán)衰竭的風(fēng)險(xiǎn)將增加33.6%。

4 血管通路

良好的血管通路可提供充分的血流量和較低的再循環(huán)率，管路脫落、打折、受壓、貼壁、漏血、血栓形成等功能障礙容易引起機(jī)器報(bào)警和停泵而增加凝血發(fā)生率。早有Damien du Cheyron等[30]在研究中提到，盡可能選擇頸內(nèi)靜脈置管以減少凝血，并提高血液濾過(guò)療效。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[31]發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管功能障礙在右頸內(nèi)靜脈和股靜脈間無(wú)顯著差異，但左頸內(nèi)靜脈更差。Kim等[32]研究提示右股靜脈較左股靜脈體外循環(huán)壽命更長(zhǎng)。2012年KDIGO指南推薦頸內(nèi)靜脈作為血管通路的首選，其次是股靜脈，但對(duì)于CRRT的危重患者，頸內(nèi)靜脈作為首選并不一定適用。一項(xiàng)回顧性研究分析指出[33]，ICU患者使用臨時(shí)透析導(dǎo)管應(yīng)首選股靜脈。南京總醫(yī)院做的一項(xiàng)橫斷面調(diào)查[34]發(fā)現(xiàn)，股靜脈導(dǎo)管失功明顯高于頸內(nèi)靜脈,且右股靜脈高于左股靜脈。

Kada Klouche等[35]就比較了聚氨酯非隧道導(dǎo)管(PNT-Caths)和硅脂隧道導(dǎo)管(ST-Caths)，發(fā)現(xiàn)ST導(dǎo)管血栓形成和導(dǎo)管感染的發(fā)生率較低，CRRT的達(dá)成劑量更高；這提示導(dǎo)管結(jié)構(gòu)或材料也是影響外周循環(huán)壽命的因素，這也是目前新型導(dǎo)管開發(fā)的研究基礎(chǔ)。Mendu Mallika等[36]在研究中雖沒(méi)有直接統(tǒng)計(jì)外周循環(huán)壽命，但從導(dǎo)管的治療中斷時(shí)間來(lái)看，非隧道型導(dǎo)管中斷的中位數(shù)高于隧道型導(dǎo)管，且隧道型導(dǎo)管可提高CRRT達(dá)成劑量。

臨床上使用的導(dǎo)管型號(hào)有多種，一篇文獻(xiàn)中提到[28]，傾向于使用Niagara TM(巴德，美國(guó))臨時(shí)雙腔導(dǎo)管可延長(zhǎng)外周濾器壽命，是因其管徑較大(13.5F)，而管徑更大的(14.5F-15.5F)帶隧道的半永久深靜脈導(dǎo)管比臨時(shí)導(dǎo)管的濾器壽命更長(zhǎng)。目前有文獻(xiàn)推薦對(duì)于預(yù)期接受3周以上腎臟替代治療的患者使用隧道型透析導(dǎo)管[37]。David Morgan等[38]提出，與較短導(dǎo)管(15～20cm)相比，放置到下腔靜脈下段甚至右心房?jī)?nèi)的較長(zhǎng)(20～24cm)硅膠透析導(dǎo)管可延長(zhǎng)濾器壽命。另一項(xiàng)研究也指出[39]，導(dǎo)管尖端位于右心房或上腔靜脈，將減少導(dǎo)管血栓的形成。值得注意的是[37]，與導(dǎo)管長(zhǎng)度相比，導(dǎo)管尖端位置對(duì)導(dǎo)管功能影響更大，但導(dǎo)管應(yīng)足夠長(zhǎng)，使導(dǎo)管尖端能位于上腔靜脈/右心房或下腔靜脈內(nèi)。

5 血液流速

無(wú)抗凝CRRT中，理論上血流速較快可使血液在外周循環(huán)停留的時(shí)間少，從而減少血液與濾器的接觸時(shí)間，避免過(guò)多的凝血激活；血流速過(guò)慢會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞擠壓并粘附在濾器表面。王云燕等[40]為應(yīng)盡量保證血流量在180～250mL/min，過(guò)慢血液滯留、過(guò)快易產(chǎn)生湍流,都會(huì)增加凝血的機(jī)會(huì)。一項(xiàng)澳大利亞的觀察研究[41]探討了血流量對(duì)外周循環(huán)壽命的影響，認(rèn)為濾器壽命的延長(zhǎng)與更高的血流速有關(guān)。近來(lái)Fealy Nigel等[42]的試驗(yàn)結(jié)果卻顯示無(wú)論是250mL/min或150mL/min的血流量，外周循環(huán)壽命沒(méi)有差異，但該項(xiàng)試驗(yàn)中存在較多混雜因素，因此結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

目前很多關(guān)于CRRT外周循環(huán)壽命影響的研究都沒(méi)有直接針對(duì)血流量來(lái)探討，從部分研究結(jié)果可以推論，較大的血流量可增加濾器壽命，然而對(duì)于適合CRRT治療的最佳血流量卻沒(méi)有定論。

6 置換液補(bǔ)入方式

CRRT治療模式中CVVH是目前最常用的，CVVHDF因兼顧了對(duì)不同大小分子溶質(zhì)的清除能力，使得該種模式的應(yīng)用也日漸增多，兩種模式均涉及置換液的補(bǔ)入，可通過(guò)前稀釋、后稀釋、前后聯(lián)合稀釋的方式進(jìn)行。

前稀釋因降低了紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)和濾器中的凝血因子濃度，故能減少濾器凝血事件的發(fā)生。荷蘭曾有一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[43]比較了前、后稀釋對(duì)濾器壽命的影響，結(jié)果顯示前稀釋的濾器中位生存時(shí)間為45.7h(IQR16.2-48.0)，而后稀釋的中位生存時(shí)間為16.1h(IQR10.5～36.5)(P=0.005)，故認(rèn)為前稀釋可延長(zhǎng)濾器壽命。另一項(xiàng)研究[44]也支持這個(gè)結(jié)論，但同時(shí)也指出，前稀釋時(shí)血中溶質(zhì)濃度降低，因此毒素清除率更低。廣州醫(yī)學(xué)院的研究[45]也認(rèn)為后稀釋模式的濾過(guò)效率高，但濾器使用壽命短。目前比較置換液補(bǔ)入方式對(duì)外周循環(huán)壽命影響的研究有限，據(jù)已有結(jié)果推測(cè)，在無(wú)抗凝CRRT治療中，前稀釋或前后聯(lián)合稀釋的方式或許更有優(yōu)勢(shì)。

7 濾器膜

濾器的材料與構(gòu)型一直是研究的重點(diǎn)，早在20多年前Baldwin等[46]就比較了中空纖維濾器與平板構(gòu)型濾器的使用壽命，認(rèn)為前者更具優(yōu)勢(shì)，這也符合當(dāng)今濾器的特點(diǎn)。理論上，膜面積的增加會(huì)提高溶質(zhì)清除率，利于恢復(fù)生理電解質(zhì)水平，利于穩(wěn)定濾器功能。但有研究[47]卻不支持這個(gè)觀點(diǎn)，認(rèn)為較大的膜面積并沒(méi)有減少濾器凝血概率。

具備良好生物相容性的膜，不易誘發(fā)炎癥反應(yīng)和凝血激活[48]。Liu等[49]比較了聚砜膜(polysulfone,PSF)與三醋酸纖維素膜(cellulose triacetate,CTA)對(duì)血小板的影響，結(jié)果顯示CTA膜可以減少血小板的丟失與激活，在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中更明顯。但一項(xiàng)多元回歸分析卻認(rèn)為PSF膜比CTA膜更利于延長(zhǎng)濾器壽命[50]。目前以聚吡咯烷酮(PVP)為親水劑的聚砜膜(PSF)廣泛應(yīng)用，但血液成分易粘附在膜表面，有研究開發(fā)合成了新型膜(NV膜)[51]，并證明其表面粘附的血小板明顯減少。

膜表面處理技術(shù)是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，嫁接肝素使聚丙烯腈-甲基丙烯磺酸鈉膜(AN69 ST)加強(qiáng)了吸附能力并具備一定的抗凝血能力。曾有試驗(yàn)[52]比較了AN69膜和AN69 ST膜在無(wú)抗凝CVVH時(shí)對(duì)外周循環(huán)的影響，但結(jié)果顯示兩者并無(wú)差異。尹彥玲等[53]也提出，對(duì)于無(wú)抗凝CRRT的高出血風(fēng)險(xiǎn)患者,AN69 ST膜并不能延長(zhǎng)濾器壽命。Emmett等[54]比較了嫁接肝素的聚乙烯亞胺層膜(oXiris濾器)與AN69膜(M150濾器)，然而oXiris并沒(méi)有延長(zhǎng)濾器壽命。以上這些結(jié)論仍需更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

8 患者相關(guān)因素

患者基礎(chǔ)疾病狀態(tài)往往也是影響外周循環(huán)壽命的因素之一。曾有一項(xiàng)回顧性分析指出[55]，對(duì)凝血障礙的肝病患者行無(wú)抗凝CRRT治療，這些患者的外周循環(huán)壽命卻較短。一項(xiàng)針對(duì)兒童患者的研究中指出[56]，基礎(chǔ)疾病為血液病惡性腫瘤和膿毒癥患者的外周循環(huán)壽命最長(zhǎng)，一項(xiàng)成人研究的薈萃分析[28]也發(fā)現(xiàn)血液病患者的外周循環(huán)壽命顯著增加。血液生化指標(biāo)對(duì)外周循環(huán)也有影響。一項(xiàng)前瞻性研究[57]收集并分析了體溫、pH值、離子鈣、APTT、PT、血小板計(jì)數(shù)和肝素劑量等指標(biāo)，認(rèn)為較低的體溫和血游離鈣水平使外周循環(huán)壽命較長(zhǎng)。另有多元回歸分析[55]顯示血小板減少可能預(yù)示著外周循環(huán)壽命延長(zhǎng)，但出血并發(fā)癥也會(huì)增多。另一項(xiàng)分析得出[50]，紅細(xì)胞比容≥0.37、乳酸≤3mmol/l或APTT<44.2s預(yù)示著外周循環(huán)壽命縮短。

此外，有來(lái)自低抗凝血酶III水平(AT-III)的肝素耐藥性研究[30,58-60]，指出AT-III水平越高，濾器壽命越長(zhǎng)。既往還有研究顯示較高的乳酸、SOFA評(píng)分可使濾器壽命縮短。另外年齡、血壓、膽紅素水平等也可能與外周循環(huán)壽命有關(guān)，但現(xiàn)有研究結(jié)論證據(jù)質(zhì)量不高，無(wú)法判定其相關(guān)性大小。

9 其他

專業(yè)的CRRT培訓(xùn)和教育與CRRT的治療成功有直接關(guān)系，并會(huì)影響外周循環(huán)壽命。機(jī)器報(bào)警、故障排除和抗凝劑的使用是教育培訓(xùn)的關(guān)鍵，Graham等[61]提出課堂、模擬并結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)實(shí)操是最好的教學(xué)方式。Theresa Mottes等[62]專門監(jiān)測(cè)了不同護(hù)理模式對(duì)濾器壽命的影響，結(jié)果顯示兩種護(hù)理模式的轉(zhuǎn)變對(duì)濾器壽命影響沒(méi)有明顯差異，但教育模式的轉(zhuǎn)變使得濾器壽命從說(shuō)教教育的42.5h(18.2～66.4h)提高到模擬教育的59.4h(22.2～76.4h)(P=0.008)。

股靜脈導(dǎo)管作為血管通路的患者經(jīng)?；顒?dòng)受限，為此有研究探討了對(duì)濾器壽命的影響[63]，患者分別接受三種不同的活動(dòng)干預(yù)，在干預(yù)期間和之后對(duì)導(dǎo)管移位、血腫和出血進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示危重病人在CRRT治療中進(jìn)行活動(dòng)干預(yù)是安全的，并可能增加濾器壽命。曾有研究針對(duì)CRRT機(jī)型對(duì)外周循環(huán)壽命的影響做了比較[64]，結(jié)果顯示NxStage(美國(guó))和Prismaflex(瑞典)這兩種機(jī)器并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上的研究結(jié)論都缺乏更新更大樣本的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)探討，但也為后續(xù)研究指明了方向。

10 小結(jié)與展望

目前關(guān)于無(wú)抗凝CRRT外周循環(huán)壽命影響的研究相對(duì)較少，各研究本身存在一定局限性，且實(shí)際治療中往往是多個(gè)因素共同作用。目前高質(zhì)量研究大多集中在CRRT治療模式及劑量、置換液補(bǔ)入方式、通路及濾器膜等方面，臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者情況及時(shí)調(diào)整治療策略,協(xié)調(diào)以上各因素對(duì)外周循環(huán)的影響，以提高CRRT療效、降低治療費(fèi)用。如何更好地為臨床患者帶來(lái)更多更大的幫助與獲益，尚需進(jìn)一步研究。