李瑞，孫斌，劉豐進(jìn)，邱建清

在冬春季以煤炭取暖的地區(qū)，急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACOP）發(fā)生率較高。約3%～30%的ACOP患者在接受治療后，經(jīng)過約2～60 d的“假愈期”后會(huì)出現(xiàn)意識(shí)、認(rèn)知及記憶力障礙，癡呆木僵，四肢肌張力增高，靜止性震顫等以錐體外系損傷為主要的癥狀或體征，稱之為一氧化碳中毒遲發(fā)性腦?。╠elayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）[1,2]。

1 DEACMP早期預(yù)測(cè)

1.1 基礎(chǔ)疾病

ACOP的患者中，老年人，尤其是合并有高血壓病、冠心病、腦血管病或糖尿病的老年患者更容易出現(xiàn)DEACMP[3]?？赡苁且?yàn)楹喜⒂幸欢ɑA(chǔ)疾病的老年患者，腦動(dòng)脈彌漫性硬化導(dǎo)致腦血管在中毒后受損更加嚴(yán)重，腦細(xì)胞長期暴露于嚴(yán)重缺血缺氧的環(huán)境中而發(fā)生脫髓鞘病變，進(jìn)而發(fā)生DEACMP。

1.2 一氧化碳（carbonic oxide，CO）暴露時(shí)間與中毒昏迷時(shí)間

多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)發(fā)生DEACMP患者的CO暴露時(shí)間與昏迷時(shí)間較長[4]。因?yàn)镃O暴露時(shí)間和昏迷時(shí)間越長，缺血缺氧對(duì)腦組織的損傷就越嚴(yán)重，細(xì)胞間離子動(dòng)態(tài)平衡被打破，細(xì)胞水腫，加速細(xì)胞凋亡，并且細(xì)胞被破壞后釋放的谷氨酸等物質(zhì)會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性，直接影響患者的認(rèn)知功能。

1.3 高壓氧治療的有效程度

高壓氧治療能減短CO清除的半衰期，加快碳氧血紅蛋白的解離速度，恢復(fù)血紅蛋白的攜氧能力，挽救部分還具有恢復(fù)能力的腦細(xì)胞。同時(shí)高壓氧能增強(qiáng)顱內(nèi)動(dòng)脈血管的張力，降低顱內(nèi)壓，促進(jìn)腦內(nèi)毛細(xì)血管盡早恢復(fù)其交換氧的能力，改善腦部缺血缺氧的狀況。高壓氧治療不僅可以滿足神經(jīng)纖維髓鞘再生的外在條件，而且還可以促進(jìn)軸索再發(fā)出新的側(cè)枝，形成新的突觸連接，激活上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，促進(jìn)腦的康復(fù)。邱建清等[5]應(yīng)用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素COX回歸分析，數(shù)據(jù)顯示ACOP后接受及時(shí)、有效、足療程的高壓氧治療與后期是否發(fā)生DEACMP有重要關(guān)聯(lián)。

1.4 免疫與炎癥反應(yīng)

ACOP患者體內(nèi)炎癥因子如高敏C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、（interferon，IFN）-γ等升高，破壞血腦屏障，增加血管通透性，致使腦組織及腦神經(jīng)水腫。CRP是急性時(shí)相反應(yīng)極為靈敏的指標(biāo)，ACOP程度與CRP的水平呈正相關(guān)，發(fā)生DEACMP組患者在中毒急性期血清中CRP的水平升高比較明顯，并且在治療期間一直處于高水平狀態(tài)[6]；IL-6、IFN-γ是具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，在機(jī)體免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和應(yīng)激中發(fā)揮著重要作用。吳冬梅等[7]在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)CO中毒后血液中IL-6水平一直居高不下，而未發(fā)生DEACMP的患者治療后IL-6的水平逐漸趨于正常；余小驪等[8]發(fā)現(xiàn)發(fā)生DEACMP的患者中毒期間IFN-γ的水平顯著高于未發(fā)生的患者。IFN-γ介導(dǎo)免疫炎癥反應(yīng)的前期誘導(dǎo)階段，主要由Th1細(xì)胞受到外界刺激時(shí)分泌產(chǎn)生，促進(jìn)T細(xì)胞活化增強(qiáng)免疫反應(yīng)。雖然ACOP患者血清炎癥因子的水平在預(yù)測(cè)DEACMP發(fā)生方面敏感性高，但是其特異性較低，在ACOP患者合并其他炎癥或損傷時(shí)，這種檢測(cè)在預(yù)測(cè)DEACMP方面的作用就會(huì)大大降低。

1.5 心肌損傷程度

ACOP對(duì)腦組織和心肌均有損害作用。缺血缺氧造成心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞ATP合成減少，細(xì)胞代謝途徑被中斷，大量內(nèi)皮素進(jìn)入血液，血管收縮，導(dǎo)致心肌細(xì)胞被破壞。肌紅蛋白（myoglobin，Mb）、心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）I、肌酸 激 酶 同 工酶（creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）因?yàn)樾募〉膿p害進(jìn)而升高。安連朝等[9]在回顧性研究中發(fā)現(xiàn)發(fā)生DEACMP組（A組）患者的ST-T段改變、I度房室傳導(dǎo)阻滯、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率顯著高于未發(fā)生DEACMP組（B組）（P＜0.05）；A組患者的血清Mb、cTnI、CK-MB的濃度明顯高于B組（P＜0.05）。說明檢測(cè)心肌損傷指標(biāo)在ACOP患者群體中對(duì)于預(yù)測(cè)是否發(fā)生DEACMP有一定的參考價(jià)值。

1.6 腦組織損傷病變程度

對(duì)腦組織的損傷程度的直接或間接檢測(cè)有助于預(yù)測(cè)DEACMP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）是構(gòu)成中樞神經(jīng)髓鞘的主要蛋白質(zhì)，參與中樞神經(jīng)髓鞘的構(gòu)成并維持其功能的穩(wěn)定發(fā)揮。發(fā)生DEACMP的ACOP患者腦脊液中的MBP水平明顯高于未發(fā)生的患者[10]。S100B蛋白在正常情況下由于血腦屏障的存在，在血液及尿液的含量微乎其微，但ACOP患者的血腦屏障受損越嚴(yán)重，S100B蛋白在患者血液及尿液中的含量顯著升高[11]。因此，檢測(cè)MBP和S100B的水平可反映腦組織受損的狀況，有助于預(yù)測(cè)DEACMP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

腦電圖的波譜可間接反映大腦皮質(zhì)及皮皮質(zhì)下功能區(qū)的異常狀況。ACOP患者急性期腦電圖表現(xiàn)中-重度異常者，后期發(fā)生DEACMP的可能性較表現(xiàn)正?；蜉p度異常者更高[12]。因?yàn)榘l(fā)生DEACMP患者在中毒后腦損傷一直存在，所以EEG表現(xiàn)持續(xù)異常的ACOP患者發(fā)生DEACM風(fēng)險(xiǎn)較高。

有研究表明[13]腦動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞可因嚴(yán)重缺血缺氧而導(dǎo)致閉塞性動(dòng)脈內(nèi)膜炎，隨之產(chǎn)生腦動(dòng)脈栓塞、腦出血及腦血管反應(yīng)性下降。利用TCD觀測(cè)屏氣實(shí)驗(yàn)及過度通氣實(shí)驗(yàn)中的動(dòng)脈平均流速（Vm）變化率、波動(dòng)指數(shù)（PI）變化率、屏氣系數(shù)（BHI）和過度換氣指數(shù)（HVI）等指標(biāo)，若上述指標(biāo)下降，提示發(fā)生DEACMP的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此早期識(shí)別ACOP患者腦血管反應(yīng)性下降也可對(duì)DEACMP的發(fā)生有早期預(yù)測(cè)的作用

影像學(xué)研究顯示，DEACMP患者磁共振彌散加權(quán)成像的腦白質(zhì)區(qū)平均擴(kuò)散系數(shù)（ADC）與部分各向異性（FA）數(shù)值下降更明顯[14]。ADC值與FA值可以用來間接反映腦組織的損害，通過不同時(shí)期的值可以了解腦組織缺血水腫和白質(zhì)纖維脫髓鞘的微觀變化，也可作為預(yù)測(cè)DEACMP的可靠依據(jù)。

在臨床診療中，需要根據(jù)患者的個(gè)人情況來選擇合適的檢查方式。對(duì)于體質(zhì)差或凝血功能較差的患者，MBP的檢測(cè)不僅增加顱內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也增加出血的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于配合度差（如昏迷、意識(shí)不清等）的患者，避免使用需要進(jìn)行屏氣實(shí)驗(yàn)的TCD檢查。隨著研究的不斷深入，近年來很多新的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)可能會(huì)為DEACMP的預(yù)測(cè)帶來更大的希望。

2 治療措施

2.1 高壓氧治療

目前高壓氧治療仍然是DEACMP的最常用治療方式[15]。高壓氧治療可有效提高患者血氧分壓，促使DEACMP患者損傷的腦血管及神經(jīng)恢復(fù)，阻止因血管內(nèi)皮損傷而造成血小板等的聚集和凝血因子的啟動(dòng)，減少微小血栓的形成；同時(shí)促進(jìn)腦血管側(cè)支循環(huán)的形成，減輕腦組織因缺氧而造成的損傷。此外，高壓氧治療還可以提高腦組織中谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶等的活性，增加腦組織的抗氧化能力[16]。因此在基礎(chǔ)臨床治療中輔以高壓氧治療是可以提升治療效果的。

2.2 對(duì)于腦保護(hù)方面的聯(lián)合用藥

2.2.1 修復(fù)受損腦組織神經(jīng)節(jié)苷酯可嵌入受損的細(xì)胞膜中增強(qiáng)受損神經(jīng)元的修復(fù)能力，并且可以切斷自由基與細(xì)胞膜過氧化脂質(zhì)的惡性循環(huán)，減少自由基的生成，穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)和功能，減輕細(xì)胞毒性水腫，神經(jīng)節(jié)苷酯長期作用于神經(jīng)元細(xì)胞膜可刺激產(chǎn)生內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)軸突與突觸的生長，修復(fù)受損的腦組織[17,18]。磷酸肌酸鈉是細(xì)胞能量補(bǔ)充劑，在缺血缺氧的環(huán)境下增強(qiáng)二磷酸腺苷（ADP）有效及時(shí)的生成三磷酸腺苷（ATP），增強(qiáng)腦細(xì)胞對(duì)無氧環(huán)境的耐受能力，促進(jìn)腦細(xì)胞功能的恢復(fù)[19]。磷酸肌酸鈉聯(lián)合高壓氧治療DEACMP的總有效率高達(dá)90.9%[20]。

2.2.2 改善腦循環(huán)丁苯酞對(duì)血小板的凝集具有較強(qiáng)的抑制作用，有利于減少腦部缺血灶的形成，改善腦部微循環(huán)的狀態(tài)，降低炎癥反應(yīng)對(duì)腦組織及腦血管的損傷，起到減輕腦水腫的作用[21]。丁苯酞聯(lián)合高壓氧治療對(duì)改善DEACMP患者的腦功能的總有效率高達(dá)90.0%[22]。

奧扎格雷鈉可降低血小板聚集，減少血栓形成。奧扎格雷鈉聯(lián)合高壓氧治療的DEACMP患者總有效率達(dá)90.5%[23]，明顯高于常規(guī)治療組；并且該藥作為一種具有選擇性的血栓素合成酶抑制劑可促進(jìn)前列環(huán)素I2的生成，抑制血栓烷A2的產(chǎn)生，發(fā)揮溶解血栓的作用，使堵塞的腦動(dòng)脈再疏通。

2.2.3 清除氧自由基依達(dá)拉奉容易通過血腦屏障到達(dá)腦組織發(fā)揮抗氧化、抑制脂質(zhì)過氧化的作用，及時(shí)有效清除腦組織內(nèi)過剩的氧自由基和具有細(xì)胞毒性的羥基基團(tuán)，減輕腦組織損傷和腦水腫程度，發(fā)揮抵抗神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的重要作用[24]。在針對(duì)DEACMP的抗凝、改善微循環(huán)、減輕腦水腫、高壓氧治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依達(dá)拉奉可明顯增加治療的顯效及有效率[25]。

2.3 對(duì)于認(rèn)知障礙患者的聯(lián)合用藥

對(duì)于以認(rèn)知障礙為主要表現(xiàn)的患者，乙酰膽堿酶抑制劑主要有以下兩方面的作用：一是減少乙酰膽堿的水解，增強(qiáng)海馬體的功能；二是保護(hù)神經(jīng)的作用，在大腦皮質(zhì)及海馬體中發(fā)揮抗凋亡的作用，促進(jìn)患者認(rèn)知能力的恢復(fù)[26]。

楊立陽等[27]發(fā)現(xiàn)奧拉西坦選擇作用于大腦皮質(zhì)區(qū)域及海馬區(qū)域，增加乙酰膽堿的含量，抑制腦磷脂的分解，激活腺苷酸激活酶，發(fā)揮擬膽堿作用。同時(shí)，Sun ML等[28]在高壓氧等基礎(chǔ)治療上聯(lián)合運(yùn)用奧拉西坦治療有認(rèn)知障礙的DEACMP患者，總有效率達(dá)到96.3%。尼莫地平作為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，脂溶性較高，易于透過血腦屏障作用于腦血管及神經(jīng)，增加腦血管流量，對(duì)腦缺血具有保護(hù)作用。楊會(huì)欣等[29]發(fā)現(xiàn)尼莫地平聯(lián)合高壓氧治療DEACMP患者認(rèn)知障礙有效率高達(dá)95.24%，顯著高于單用高壓氧治療組；并且Pantoni L等[30]的研究中，聯(lián)用尼莫地平治療組簡易智能精神量表評(píng)分降低超過3分的患者減少44%，這一結(jié)論再次驗(yàn)證了尼莫地平對(duì)改善患者認(rèn)知功能的有效性。

2.4 對(duì)于意識(shí)障礙患者的聯(lián)合用藥

在針對(duì)有意識(shí)障礙患者的治療過程中，唐學(xué)軍等[31]等認(rèn)為阿片類受體拮抗劑納洛酮作為DEACMP意識(shí)不清患者的輔助用藥可以降低腦內(nèi)產(chǎn)生過量的β-內(nèi)啡肽，促使患者盡快蘇醒，并且納洛酮還有心肌保護(hù)、維持血壓平穩(wěn)的作用，可切實(shí)提高DEACMP患者的治愈率。醒腦靜可透過血腦屏障作用于神經(jīng)中樞，并且可有效的修復(fù)被破壞的血腦屏障，有利于受損腦組織的修復(fù)，促進(jìn)昏迷患者的蘇醒[32]。有研究顯示醒腦靜與納洛酮聯(lián)合應(yīng)用的效果比單用其中一種藥物的臨床效果更明顯[33,34]。

2.5 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用

在高壓氧等基礎(chǔ)治療的水平上聯(lián)用糖皮質(zhì)激素可抵抗DEACMP患者發(fā)生的免疫炎癥反應(yīng)，減輕腦細(xì)胞水腫，防止腦細(xì)胞凋亡和變性壞死，并且短期內(nèi)應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素可減少神經(jīng)髓鞘的脫失[35,36]。

2.6 中醫(yī)藥治療

有報(bào)道用“補(bǔ)陽還五湯”治療DEACMP患者，總有效率達(dá)95.6%[37]；并且在給予高壓氧、防治腦水腫的基礎(chǔ)上聯(lián)用銀杏葉提取物治療DEACMP患者，總有效率達(dá)81.03%[38]。其臨床效果及藥理作用值得進(jìn)一步探索。

3 結(jié)論

DEACMP的發(fā)生及發(fā)展不能簡單運(yùn)用某一發(fā)病機(jī)制來解釋，缺血缺氧及再灌注損傷、自由基導(dǎo)致的細(xì)胞毒性損傷、免疫炎癥對(duì)腦組織的損傷、能量代謝失衡等在其發(fā)生過程中都起著不可忽視的作用。這也給早期預(yù)測(cè)及精準(zhǔn)治療方案的增加了難度。因此，在對(duì)DEACMP的早期預(yù)測(cè)方案中，應(yīng)該結(jié)合患者中毒治療期間的精神、生活、運(yùn)動(dòng)的評(píng)分量表聯(lián)合一種或兩種對(duì)腦組織損傷檢測(cè)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)察，盡早發(fā)覺DEACMP發(fā)生的改變。在治療中，可以結(jié)合患者自身特點(diǎn)，采取個(gè)體化治療，應(yīng)用多種聯(lián)合的方式減輕患者腦神經(jīng)的損傷，提高患者生存質(zhì)量。